1、枸櫞酸西地那非片劑說(shuō)明書(shū)-輝瑞制藥有限公司【藥品名稱(chēng)】 枸櫞酸西地那非片【英文或拉丁名】 SildenafilCitrateTablets【商品名】 萬(wàn)艾可【主要成分】 枸櫞酸西地那非【化學(xué)名】 1-4-乙氧基-3-（6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氫-吡唑并4,3d嘧啶-5-基）苯磺酰-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽【結(jié)構(gòu)式及分子式、分子量】 結(jié)構(gòu)式名:枸櫞酸西地那非分子式:C22H30N6O4SC6H8O7分子量:666.70【性狀】 本品為藍(lán)色菱形薄膜衣片?！舅幚矶纠怼?本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5

2、）的選擇性抑制劑。作用機(jī)制陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過(guò)程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液流入。西地那非對(duì)離體人海綿體無(wú)直接松弛作用，但能夠通過(guò)抑制海綿體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶（PDE5）來(lái)增強(qiáng)一氧化氮（NO）的作用。當(dāng)性刺激引起局部NO釋放時(shí)，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒(méi)有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示西地那非對(duì)PDE5具有選擇性。它對(duì)PDE5的作用遠(yuǎn)較對(duì)其他已知的磷酸二酯酶強(qiáng)（是對(duì)PDE1作用的80多倍、對(duì)PDE2或PD

3、E4作用的1000多倍）。西地那非對(duì)PDE5的選擇性大約為對(duì)PDE3的4000倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關(guān)，故該特點(diǎn)有重要的意義。西地那非對(duì)PDE5的作用約是對(duì)PDE6作用的10倍。PDE6是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶。西地那非對(duì)PDE6的選擇性相對(duì)較低是它在高劑量或高血漿濃度時(shí)出現(xiàn)色覺(jué)異常的原因。除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌以及骨骼肌內(nèi)也發(fā)現(xiàn)低濃度的PDE5存在。西地那非對(duì)這些組織中PDE5的抑制，可能是其增強(qiáng)一氧化氮的抗血小板聚集作用（體外實(shí)驗(yàn)）、抑制血小板血栓形成（體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）以及舒張外周動(dòng)靜脈（體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）的基礎(chǔ)。藥效學(xué)西地那非對(duì)勃起反應(yīng)的作用:對(duì)器質(zhì)性或心理性勃起功能

4、障礙患者進(jìn)行的8個(gè)雙盲、安慰劑交叉對(duì)照試驗(yàn)中，經(jīng)硬度計(jì)測(cè)量勃起硬度和持續(xù)時(shí)間發(fā)現(xiàn):服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數(shù)試驗(yàn)在服藥后約60分鐘評(píng)估西地那非的藥效。經(jīng)硬度計(jì)測(cè)量發(fā)現(xiàn)，勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。一項(xiàng)測(cè)定藥效持續(xù)時(shí)間的試驗(yàn)顯示，藥效可持續(xù)至4小時(shí)，但反應(yīng)較2小時(shí)時(shí)弱。西地那非對(duì)血壓的影響:健康男性志愿者單劑口服西地那非100毫克，導(dǎo)致臥位血壓下降（平均最大降幅8.4/5.5毫米汞柱）。服藥后12小時(shí)血壓下降最明顯，服藥后8小時(shí)則與安慰劑組無(wú)差別。25毫克、50毫克或100毫克西地那非對(duì)血壓的影響相似，故這一作用與藥物劑量和血藥濃度無(wú)關(guān)。在同時(shí)

5、服用硝酸酯類(lèi)藥物的患者這種作用更大（見(jiàn)禁忌癥）。圖1健康志愿者坐位收縮壓較服藥前變化的均值圖片:22861.BMP西地那非對(duì)心臟參數(shù)的影響:正常男性志愿者單劑口服本品至100毫克，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。相關(guān)的研究提供了西地那非對(duì)心輸出量影響的資料。在一個(gè)小規(guī)模的開(kāi)放性、非對(duì)照前期試驗(yàn)中，8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測(cè)下，分4次靜脈注射了總量為40毫克的西地那非。該試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張血壓較基線(xiàn)時(shí)分別下降了7%和10%。靜息右心房壓、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓和心輸出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康

6、男性志愿者單劑口服100毫克西地那非的平均峰值血藥濃度高25倍，但上述患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答仍存在。西地那非對(duì)視覺(jué)的影響:單劑口服100毫克和200毫克藥物后，經(jīng)Farnsworth-Munsell-100色調(diào)檢查發(fā)現(xiàn)有一過(guò)性藍(lán)/綠顏色辨別異常，其發(fā)生與劑量相關(guān)；峰效應(yīng)時(shí)間接近血藥濃度峰值時(shí)間。這一現(xiàn)象與該藥物對(duì)PDE6的抑制作用一致。PDE6參與視網(wǎng)膜中的光傳導(dǎo)。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時(shí)，本品對(duì)視力、視網(wǎng)膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無(wú)影響?！疚?、分布、消除】 本品口服后吸收迅速，絕對(duì)生物利用度約為40。其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在推薦劑量范圍內(nèi)與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細(xì)胞

7、色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產(chǎn)物，其性質(zhì)與西地那非近似。細(xì)胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強(qiáng)效抑制劑（如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及細(xì)胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致西地那非血漿水平升高（見(jiàn)用法與用量）。西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約為4小時(shí)。健康男性志愿者單劑口服西地那非100毫克后，平均血藥濃度如圖2:圖2健康男性志愿者平均血漿西地那非濃度吸收和分布:本品吸收迅速?？崭?fàn)顟B(tài)下口服30至120分鐘（中位值60分鐘）后達(dá)到血漿峰濃度（Cmax）。在與高脂肪飲食同服時(shí)，吸收速率降低，達(dá)峰時(shí)間（Tma

8、x）平均延遲60分鐘，Cmax平均下降29。西地那非的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為105升，說(shuō)明其在組織中有分布。西地那非及其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（N去甲基化物）均有大約96與血漿蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合率與藥物總濃度無(wú)關(guān)。據(jù)健康志愿者服藥90分鐘后精液檢查的結(jié)果，可推知患者服藥后精液中西地那非的量不足服藥劑量的0.001。代謝和排泄:西地那非主要通過(guò)肝臟的微粒體酶細(xì)胞色素P4503A4（主要途徑）和細(xì)胞色素P4502C9（次要途徑）清除。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是西地那非的N去甲基化物，后者將被進(jìn)一步的代謝。N去甲基代謝產(chǎn)物具有與西地那非相似的PDE選擇性，在體外，它對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度約為西地那非的50。此

9、代謝產(chǎn)物的血漿濃度約為西地那非的40，故西地那非的藥理作用大約有20來(lái)自于其代謝產(chǎn)物?？诜蜢o脈給藥后，西地那非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13）。通過(guò)人群藥代動(dòng)力學(xué)研究得到的患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值和健康志愿者相似。特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)老年人:健康老年志愿者（65歲）的西地那非清除率降低，游離血藥濃度比年輕健康志愿者（1845歲）約高40。腎功能不全:有輕度（肌酐清除率5080毫升/分）和中度（肌酐清除率3049毫升/分）腎損害的志愿受試者，單劑口服西地那非50毫克的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有改變。重度腎損害（肌酐清除率30毫升/分）的志愿受試者

10、，西地那非的清除率降低，與無(wú)腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。肝功能不全:肝硬變（ChildPugh分級(jí)A級(jí)和B級(jí)）志愿受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無(wú)肝損害的志愿者相比，AUC和Cmax分別增高84和47。因此，年齡65歲以上、肝功能損害、嚴(yán)重腎功能損害會(huì)導(dǎo)致血漿西地那非水平升高。這類(lèi)患者的起始劑量以25毫克為宜（見(jiàn)用法與用量）。【適應(yīng)癥】 西地那非適用于治療勃起功能障礙?！居梅ㄅc用量】 對(duì)大多數(shù)患者，推薦劑量為50毫克，在性活動(dòng)前約1小時(shí)按需服用；但在性活動(dòng)前0.54小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)候服用均可?；谒幮Ш湍褪苄?，劑量可增加至100毫克（最大推薦

11、劑量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關(guān)：年齡65歲以上（增加40）、肝臟受損（如肝硬化，增加80）、重度腎損害（肌酐清除率2，但試驗(yàn)組與安慰劑組發(fā)生率相同。它們是：呼吸道感染、背痛、流感癥狀和關(guān)節(jié)痛。在固定劑量試驗(yàn)中，消化不良（17）和視覺(jué)異常（11）在100毫克劑量組比低劑量組常見(jiàn)。超過(guò)推薦劑量范圍時(shí)，不良事件的表現(xiàn)與前相似，但報(bào)告頻度增加。以下為對(duì)照臨床試驗(yàn)中，發(fā)生率150M)的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1M,故西地那非不會(huì)改變這些同功酶作用底物的清除。體內(nèi)試驗(yàn)：高血壓患者同時(shí)服用西地那非（100毫克）和氨氯地平5毫

12、克或10毫克，仰臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg，舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg。未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲（250毫克）和華法林（40毫克）與西地那非有明顯的相互作用。西地那非（50毫克）不增加阿司匹林（150毫克）所致的出血時(shí)間延長(zhǎng)。健康志愿者平均最大血漿酒精濃度為0.08時(shí)，西地那非（50毫克）不增強(qiáng)酒精的降壓作用。一項(xiàng)健康男性志愿者的研究表明：西地那非（100毫克）不影響HIV蛋白酶抑制劑saquinavir和ritonavir穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)，后兩者都是CYP4503A4的底物。致癌性，致突變性和對(duì)生殖力的影響雄性和雌性大鼠服用西地那非24個(gè)月，用藥劑量分別使其體

13、內(nèi)的非結(jié)合西地那非及其主要代謝產(chǎn)物的總藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUCs）達(dá)到男性服用人類(lèi)最大推薦劑量（MRHD）100毫克時(shí)這一指標(biāo)的29倍和42倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。小鼠服用西地那非1821個(gè)月，當(dāng)劑量高達(dá)10mg/kg體重/天（最大耐受劑量（MTD），即按mg/m2計(jì)算約為MRHD的0.6倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。西地那非在以下檢測(cè)中均為陰性：細(xì)菌和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞的體外致突變實(shí)驗(yàn)、體外人類(lèi)淋巴細(xì)胞遺傳毒實(shí)驗(yàn)和在體小鼠微核實(shí)驗(yàn)。雌性大鼠服用36天、雄性大鼠服用102天，高達(dá)60mg/kg體重/天的西地那非（該劑量所達(dá)到的AUC值為人類(lèi)男性AUC的25倍以上），未見(jiàn)生殖毒性。健康志愿者單劑口服西地那非100毫克

14、后，精子的活動(dòng)力和形態(tài)未受影響。妊娠婦女，哺乳母親和兒童使用：西地那非不適用于新生兒、兒童或婦女。致畸性、胚胎毒性、圍產(chǎn)期毒性和產(chǎn)后毒性：在器官形成階段大鼠和家兔接受高達(dá)200mg/kg體重/天西地那非，未見(jiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。此劑量按mg/m2計(jì)算，分別相當(dāng)于一名50公斤受試者M(jìn)RHD的20倍和40倍。在大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后的發(fā)育實(shí)驗(yàn)中，安全劑量（NOAE）為30mg/kg體重/天，服藥36天。非妊娠大鼠在這一劑量下的AUC約為人類(lèi)AUC的20倍。對(duì)妊娠婦女沒(méi)有進(jìn)行充分和嚴(yán)格對(duì)照的西地那非試驗(yàn)。老年人使用：健康老年志愿者（65歲）的西地那非清除率降低（見(jiàn)吸收、分布、消除：特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)）。鑒于血藥濃度較高可能同時(shí)增加療效