1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用和特點(diǎn)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥藥第1節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥第2節(jié) 抗驚厥藥 教學(xué)目標(biāo)1、掌握苯二氮卓類(lèi)、巴比妥類(lèi)的分類(lèi)、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)，2、理解苯二氮卓類(lèi)與巴比妥類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥理作用機(jī)制及量效（反應(yīng)）規(guī)律,3、了解水合氯醛和硫酸鎂的作用與用途.重點(diǎn)難點(diǎn)1、苯二氮卓類(lèi)的藥理作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。2、巴比妥類(lèi)的藥理作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。 1.苯二氮卓類(lèi)：如地西泮 2.巴比妥類(lèi)：如苯巴比妥 3.其他：如水合氯醛 藥物分類(lèi)第1節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥一、苯二氮卓類(lèi)作用機(jī)制：苯二氮卓類(lèi)可通過(guò)增強(qiáng)GABA能神經(jīng)功能而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng),苯二氮卓類(lèi)與苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后,使C

2、l通道開(kāi)放頻率增加, Cl內(nèi)流增多,導(dǎo)致突觸后膜超極化,引起中樞抑制.體內(nèi)過(guò)程吸收完全。im吸收慢而不規(guī)則2.血漿蛋白結(jié)合率高。脂溶性高3. 主要經(jīng)肝代謝。作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng) 存在肝腸循環(huán)（1）iv能產(chǎn)生暫時(shí)性記憶缺失，緩解患者麻醉前的恐懼情緒（2）催眠對(duì)REMS影響小，反跳輕（3）TI高，安全范圍大，對(duì)呼吸、循環(huán)抑制輕。不引起麻醉 iv:麻醉前給藥、心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡檢查前給藥特點(diǎn)：1.抗焦慮作用2.鎮(zhèn)靜催眠各種失眠3.抗驚厥抗癲癇破傷風(fēng)、癲癇持續(xù)狀態(tài)等所致驚厥4.中樞性肌松作用腦血管意外后遺癥等焦慮癥藥理作用及臨床應(yīng)用不良反應(yīng)1.中樞神經(jīng)反應(yīng):頭昏、乏力、嗜睡等5.急性中毒3.耐受性與依賴性4

3、.致畸 可用BZ受體拮抗藥氟馬西尼（flumazemil）解救2.呼吸及循環(huán)抑制孕婦和哺乳婦女忌用 解救：氟馬西尼（flumazemil）初次，在60秒內(nèi)未達(dá)到要求的清醒程度，可重復(fù)注射，直至患者清醒或總量已達(dá)2mg。如又出現(xiàn)倦睡，可靜滴小時(shí)二、 巴比妥類(lèi) （barbiturates）巴比妥酸的衍生物藥理作用小量鎮(zhèn)靜；治療量催眠；較大量抗驚厥；大量麻醉；過(guò)大量麻痹苯巴比妥抗癲癇作用1.后遺效應(yīng) 亦稱宿醉反應(yīng)（hangover）2.耐受性N組織對(duì)藥物產(chǎn)生適應(yīng)性誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝有關(guān)不良反應(yīng)4.急性中毒: 呼吸循環(huán)功能5.其他：3.依賴性精神依賴性習(xí)慣性成癮戒斷癥狀：激動(dòng)、失眠、驚厥加速藥物排

4、出：堿化尿液。皮疹、血管N性水腫。三、 其他類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛（chloral hydrate）1.刺激性大3.久服產(chǎn)生耐受性、依賴性;肝毒2.不影響REMS時(shí)相，無(wú)后遺效應(yīng)口服:有胃腸反應(yīng)灌腸:用于催眠、抗驚厥10%第2節(jié) 抗驚厥藥驚厥:是由多種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮的一種癥狀,表現(xiàn)為全身骨骼肌不由自主地強(qiáng)烈收縮.常見(jiàn)于小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、子癇和中樞興奮藥中毒等.硫酸鎂口服不容易吸收,有瀉下和利膽作用.注射給藥可吸收,產(chǎn)生抗驚厥和降血壓作用.并能拮抗鈣離子.口服給藥用于治療急性便秘,注射給藥治療各種驚厥,子癇兼有血壓升高可作為首選藥.硫酸鎂過(guò)量可引起呼吸抑制,血壓驟降甚至

5、死亡.中毒時(shí)可靜脈緩慢注射氯化鈣對(duì)抗. 作用、用途及不良反應(yīng)第11章 抗癲癇藥教學(xué)目標(biāo)掌握苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸鈉、苯二氮卓類(lèi)的作用特點(diǎn)及臨床用途，主要的不良反應(yīng)與預(yù)防措施。重點(diǎn)難點(diǎn)各抗癲癇藥的臨床用途及特點(diǎn)第1節(jié)抗癲癇藥一.癲癇大腦局部N元異常高頻放電，并向周?chē)＝M織擴(kuò)散所引起的反復(fù)發(fā)作性的慢性腦疾患，表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功能或精神異常，并伴有異常腦電圖。二、病因 遺傳 感染 腫瘤 腦損傷-瘢痕 “GABA學(xué)說(shuō)”P(pán)/QCa2，Na，K+,GABA-R三、癲癇發(fā)作分類(lèi)局限性發(fā)作1.單純性局限性發(fā)作2.復(fù)合性局限性發(fā)作全身性發(fā)作1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）2.肌陣

6、攣性發(fā)作3.強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）4.癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作：高幅棘慢波或棘波小發(fā)作：3Hz/S高幅左右對(duì)稱同步化棘波第2節(jié) 常用抗癲癇藥物1抑制病灶神經(jīng)元過(guò)度放電2作用于病灶周?chē)恼＝M織，抑制異常放電的擴(kuò)散基本作用苯妥英鈉(phenytoin sodium)又稱大侖丁(dilantin)藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇作用 大發(fā)作和局限性發(fā)作首選藥 小發(fā)作無(wú)效，甚惡化藥理作用及臨床應(yīng)用作用機(jī)制1. 阻止異常放電的擴(kuò)散抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（ PTP）1抗癲癇作用:是治療癲癇大發(fā)作的首選藥2、治療中樞性疼痛綜合征3.抗心律失常:主要用于室性心律失常2.膜穩(wěn)定作用作用機(jī)制（1）阻斷VDC-Na+（

7、2）阻斷VDC-Ca2+（）L和N型通道對(duì)丘腦N元T通道無(wú)作用故失神發(fā)作無(wú)效抗驚厥（3）對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響苯妥英鈉（3）對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響Ca2+-受體蛋白鈣調(diào)素（）突觸前膜磷酸化過(guò)程 興奮性遞質(zhì)釋放（）突觸后膜磷酸化過(guò)程 遞質(zhì)R除極化 Ca2+作用機(jī)制體內(nèi)過(guò)程慢而不規(guī)則，個(gè)體差異大。因強(qiáng)堿性（pH），刺激性大，不im2.血漿蛋白結(jié)合率約90,Vd大70在肝代謝，以原型由尿排出者不足54.消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系10ug/ml-一級(jí)動(dòng)力學(xué)，t1/2624h10ug/ml-零級(jí)動(dòng)力學(xué)，t1/220 60 h 與羥化反應(yīng)飽和有關(guān)注意：劑量個(gè)體化；最好血濃監(jiān)測(cè)體內(nèi)過(guò)程*不良反應(yīng)1.與劑量

8、有關(guān)的毒性反應(yīng)（10ug/ml 有效控制）20ug/ml 眩暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等40ug/ml 精神錯(cuò)亂50ug/ml 昏睡、昏迷 iv過(guò)快心律失常2 .慢性毒性反應(yīng)20% 牙齦增生30% 外周神經(jīng)炎加速VD代謝久用葉酸巨幼R(shí)BC性貧血補(bǔ)甲酰四氫葉酸不良反應(yīng)精神異常3.過(guò)敏反應(yīng)皮疹、粒C、再障、肝損4. 致畸胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過(guò)寬、腭裂等。藥物的相互作用1、苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、茶堿、多西環(huán)素、避孕藥2、促苯妥英鈉滅活的藥水楊酸、甲磺丁脲、SMZ3、卡馬西平血濃藥效卡馬西平藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇作用 （1）大發(fā)作和單純局限性發(fā)作首選

9、（ 2）復(fù)合性局限性發(fā)作和小發(fā)作有效 （3）癲癇并發(fā)的精神癥狀，鋰鹽無(wú)效的躁狂、抑郁癥有效2.中樞性疼痛綜合癥療效優(yōu)于苯妥英鈉3.治療尿崩癥作用機(jī)制阻止N a通道；增強(qiáng)GABA在突觸后的作用 不良反應(yīng)1.早期可見(jiàn)頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)；一周左右消退 2.嚴(yán)重：骨髓抑制、肝損害苯巴比妥（phenobarbital，魯米那)作用與應(yīng)用抑制病灶異常放電，抑制放電擴(kuò)散用于：大發(fā)作 持續(xù)狀態(tài)（ iv戊巴比妥鈉） 單純局限性、精神運(yùn)動(dòng)性有效 小發(fā)作、嬰兒痙攣較差 （1）增強(qiáng)GABA功能有關(guān) （2）阻斷突觸前膜對(duì)鈣的攝取 N遞 質(zhì)釋放 （3）高濃度阻斷鈉和鈣通道作用機(jī)制苯巴比妥（phenobarb

10、ital，魯米那）起效快、療效好、毒性小、價(jià)廉中樞抑制作用明顯優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：乙琥胺（ethosuximide）*小發(fā)作（失神性發(fā)作）首選.機(jī)制（1）抑制T型鈣通道（2）抑制Na+-K+-ATP酶，（3） 抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)；CNS癥 精神病史者慎用 偶粒細(xì)胞缺乏，重者再障貧血乙琥胺（ethosuximide）*先服苯巴比妥23周，再用本品丙戊酸鈉（sodium valproate）二丙基醋酸鈉廣譜 作用大發(fā)作不及苯妥英鈉小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺復(fù)雜部分發(fā)作似卡馬西平非典型小發(fā)作不及氯硝西泮對(duì)頑固性癲癇可能有效大發(fā)作合并小發(fā)作首選 1.增強(qiáng)GABA突觸后抑制作用 2.抑制鈉離子通道，T型

11、鈣通道 抑制3HZ異常放電作用機(jī)制不抑制放電，但阻止放電擴(kuò)散丙戊酸鈉（sodium valproate）不良反應(yīng)嚴(yán)重：肝損害 天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶2歲以下兒童多藥合用致死肝損少數(shù)皮疹、脫發(fā)、血小板減少藥物的相互作用1.苯妥英鈉、氯硝西泮、乙琥胺的血藥濃度2.苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平能 丙戊酸鈉的血藥濃度和作用丙戊酸鈉（sodium valproate）苯二氮卓類(lèi)1.地西泮（diazepam）是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。緩慢靜注2.硝西泮(nitrazepam)對(duì)肌陣攣性癲癇、失神發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效3.氯硝西泮（clonazepam）和氯巴占（clobazam）對(duì)各型有效。對(duì)失神發(fā)作、

12、肌陣攣發(fā)作尤佳；但易耐受性1.根據(jù)發(fā)作類(lèi)型選藥失神發(fā)作首選乙琥胺、次選氯硝西泮、丙戊酸鈉卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉抗癲癇藥應(yīng)用注意單純局限性發(fā)作大發(fā)作苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥藥物苯妥英鈉苯巴比妥卡馬西平丙戊酸鈉乙琥胺拉莫三嗪氯硝西泮丙戊酸鈉地西泮大發(fā)作 復(fù)雜 失神 單純 肌陣攣 持續(xù)狀態(tài) iv (鈉鹽) :首選2、是否聯(lián)合用藥？3、長(zhǎng)期用藥不得突然停藥；不隨意換藥；定期查血象、肝功；過(guò)渡式換藥!4、致畸、死胎第12章 抗帕金森病藥第1節(jié) 中樞擬多巴胺類(lèi)藥第2節(jié) 中樞膽堿受體阻斷藥教學(xué)目標(biāo)。1.掌握左旋多巴和苯海索治療帕金森病作用原理、特點(diǎn)及主要不良反應(yīng).2.掌握抗癡呆藥的分類(lèi)和可

13、能機(jī)制。了解卡比多巴、金剛烷胺、溴隱亭、司來(lái)吉蘭、他克林等的作用特點(diǎn)重點(diǎn)難點(diǎn)帕金森病的發(fā)病機(jī)制,左旋多巴治療帕金森病作用原理,抗帕金森病藥的分類(lèi)和可能作用機(jī)制中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 一組由慢性進(jìn)行性神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱PD （Parkinsons disease）AD （Alzheimerss disease）HD（Huntington disease，）ALS （amyotrophic lateral sclerosis ）病理:腦或（和）脊髓發(fā)生N元退行性變、脫失興奮毒性細(xì)胞凋亡氧化應(yīng)激假說(shuō):第一節(jié) 抗帕金森病藥原發(fā)性動(dòng)脈硬化老年性腦炎后遺癥化學(xué)藥物中毒 帕金森病 （Par

14、kinsons disease，PD）分類(lèi)： 病因 DA(-) Ach(+) 正常人中腦有一條狹長(zhǎng)的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。 Oxidative stressDAO3-+H2O2MAOFe2+羥自由基氧化N膜類(lèi)脂破壞N元功能破壞細(xì)胞DNAN元變性ComplexGSH消失兩多兩少DA-R: D1D5 G蛋白藕聯(lián)RD1、D5-D1類(lèi) 胞內(nèi)碳端片斷較長(zhǎng)，cAMP 磷脂酰肌醇水解興奮作用D2、D3、D4-D2類(lèi)第3個(gè)胞內(nèi)片斷較長(zhǎng)，cAMP（）Ca2+、(+)K+電流抑制作用一 .擬多巴胺藥（一）多巴胺的前體

15、藥（二）左旋多巴的增效劑（三）多巴胺受體激動(dòng)藥（四）促多巴胺釋放藥二 .抗膽堿藥抑制藥抑制藥抑制藥DA 藥物分類(lèi)Ach 一 .擬多巴胺類(lèi)藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴（levodopa ，L-DOPA）酪氨酸L-多巴多巴胺NA酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺羥化酶 囊泡嗜鉻顆粒蛋白ATPBBBpo吸收迅速胃排空延緩、胃液 H、高蛋白飲食,均F2. 1左右CNS 大部分被外周組織ADCCDA 被攝取回DA能神經(jīng)末梢被MAO和COMT代謝由腎排泄體內(nèi)過(guò)程臨床應(yīng)用1.治療帕金森病(PD)（2）改善肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩肌肉震顫表情言語(yǔ)、書(shū)寫(xiě)、吞咽、呼吸(1）各型PD病人，但對(duì)吩噻嗪類(lèi)等抗精神病藥- PD無(wú)效

16、（3）療效與用量和療程有關(guān)23w起效，16m最大,35Y 藥效消失；+COMT(-)藥安妥朋2.治療肝昏迷肝功能障礙蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺羥化酶作用 苯乙醇胺（偽遞質(zhì)）取代了正常遞質(zhì)NE 妨礙NS正常功能羥苯乙胺不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.心血管反應(yīng)二.長(zhǎng)期反應(yīng)1.運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥3.精神癥狀一.早期反應(yīng)2.癥狀波動(dòng)1.胃腸道反應(yīng) ： 80一.早期反應(yīng)D2R阻斷藥多潘立酮（嗎丁林）DA刺激胃腸道；興奮嘔吐中樞D2-R2.心血管反應(yīng)（1）直立性低血壓：30%（2）心律不齊DA作用N末梢抑制釋放NE（）血管壁的DAR血管舒張（）心臟R二.長(zhǎng)期反應(yīng) DAR過(guò)度興奮手足、軀體和舌的不自主運(yùn)動(dòng)2.精神癥狀

17、1015左旋千金藤啶堿1.運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥氯氮平3.癥狀波動(dòng)：40%80“開(kāi)關(guān)反應(yīng)” 開(kāi)：活動(dòng)正常或幾近正常關(guān)：突然出現(xiàn)嚴(yán)重的PD癥狀機(jī)制：DA的貯存能力溴隱亭、司來(lái)吉蘭等調(diào)整用藥方法藥物相互作用6:AADC的輔基外周副作用2.吩噻嗪類(lèi)和丁酰苯類(lèi)藥源性PD3.+抗抑郁藥-直立性低BPLDOPA增效劑LDOPAAADCDACOMT 3OMD競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體 降解MAO-B 降解BBBBBB卡比多巴司來(lái)吉蘭硝替卡朋（二）左旋多巴的增效劑抑制藥 eg:卡比多巴抑制藥 eg:司來(lái)吉蘭抑制藥 eg:硝替卡朋卡比多巴（carbidopa,洛得新）特點(diǎn)：BBB，與左旋多巴合用（1：4或1：10，心寧美），可抑制ADCC活性，療效，副作用1. 氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥單胺氧化酶（MAO ）分類(lèi)MAO-A腸道食物中、腸道內(nèi)和血液循環(huán)黑質(zhì)紋狀體降解DAMAO-B抑制藥1.低劑量（10mg/ d）抑制MAOB司來(lái)吉蘭（selegiline,丙炔苯丙胺）2.大劑量（10mg/ d）抑制MAOA3.神經(jīng)保護(hù)劑抑制超氧陰離子和羥自由基形成延遲N元變性和PD的發(fā)展1.（）D2類(lèi)R，弱（）外周D-R，-R； （）D1類(lèi)R（三）DA受體激動(dòng)藥2. （）垂體 D2R抑制催乳素和生 長(zhǎng)激素治療泌乳閉經(jīng)綜合征和肢端肥大癥3.大劑量（）黑質(zhì)紋狀體D2-R治療PD溴隱亭（bromocriptine，溴麥亭