1、法尼酯衍生物X受體（FXR）的基礎與臨床意義目錄1法尼酯衍生物X受體（FXR）的生理研究2FXR與膽汁淤積相關(guān)疾病之間的關(guān)系3腺苷蛋氨酸（SAMe）調(diào)控FXR機制及獲益何為法尼酯衍生物X受體（FXR）Seol W, Choi H, Moore D, et al.Mol Endocrinol, 1995, 9 (1) :72-85.1957年已發(fā)現(xiàn)膽汁酸受反饋激活或反饋抑制的調(diào)節(jié)，但機制尚不清楚；1995年首次被Forman發(fā)現(xiàn)，一類配體依賴的和受體最初命名源于法尼醇較弱的激活作用，因法尼醇及其代謝物作為其配體發(fā)揮作用而得名；1999年確切報道膽汁酸才是FXR的內(nèi)源性配體，又稱膽汁酸受體。FXR

2、的結(jié)構(gòu)核受體超家族的一員，具有典型的核受體結(jié)構(gòu)：氨基末段高度保守的DNA結(jié)合區(qū)（DBD）、羧基末段配體結(jié)合區(qū)（LBD）、氨基末段的配體非依賴性激活功能區(qū)（AF-1）、羧基端有一個配體依賴性激活功能區(qū)（AF-2）等；由NR1H4基因編碼合成，位于第12號染色體，有14個外顯子，長度89.96kb，有4種亞型FXRa1、FXRa2、FXRa3、FXRa4。四種亞型的FXR轉(zhuǎn)錄源于同一基因。Jin L, Feng X, Rong H, et al. Nat Commun, 2013, 4 (3) :1937.FXR的體內(nèi)分布FXR 廣泛分布于多種組織器官，尤其在肝臟、小腸等與膽汁酸合成代謝密切相關(guān)的

3、器官中高度表達 許文萱等. 中國藥理學通報. 2016, 32(3): 314-9.FXR 參與膽汁酸代謝膽汁酸在正常生理活動中起重要作用過多膽汁酸淤積對肝臟造成嚴重損傷FXR廣泛參與到膽汁酸穩(wěn)態(tài)各環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)FXR通過抑制膽汁酸合成，調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運FXR通過肝內(nèi)肝外兩條途徑抑制膽汁酸合成FXR通過2條途徑抑制膽汁酸合成Inagaki T, Choi M, Moschetta A, et al. Cell Metab, 2005, 2 (4) :217-225.肝內(nèi)途徑肝外途徑抑制肝內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸Swanson H, Wada T, Xie W, et al. 2013, 41 (1) :

4、1-11.FXR 抑制膽汁酸合成的肝內(nèi)途徑肝內(nèi)途徑：在肝臟，膽汁酸激活FXR，誘導小異質(zhì)二聚體SHP的表達，SHP通過干擾轉(zhuǎn)錄基因CYP7A1和CYP8B1的表達，從而控制膽汁酸合成。研究證實FXR在肝內(nèi)有效抑制膽汁酸合成Miyata M,Matsuda Y,Nomoto M,et al. Drug Metab Dispos.2009 Feb;37(2):338-44.Miyata等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR-/-小鼠中，進食增加0.5%CA 或者增加0.5%CA+1.25%膽固醇的試驗餐后，肝臟CYP7A1 mRNA表達水平顯著高于野生型小鼠；FXR通過抑制CYP7A1表達，降低膽汁酸合成。Gomez

5、 ON, Potter, Xiao R, et al.Nat Commun, 2016, 7:10713.Inagaki T, Choi M, Moschetta A, et al. Cell Metab, 2005, 2 (4) :217-225.FXR 抑制膽汁酸合成的肝外途徑肝外途徑FGF-15被膽汁酸激活的FXR誘導，F(xiàn)GF-15通過FGFR-4抑制CYP7A1的轉(zhuǎn)錄。FGF-19與小鼠FGF-15同源，在腸道內(nèi)發(fā)揮同樣的膽汁酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用。在小腸，F(xiàn)XR誘導FGF-19的表達，激活下游信號通路抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。膽汁酸腸肝循環(huán)過程中有多種蛋白參與向東,張程亮,.中國藥學雜志,2017,5

6、2(07):567-573.FXR對多種膽汁酸攝取轉(zhuǎn)運蛋白起調(diào)節(jié)作用向東,張程亮,.中國藥學雜志,2017,52(07):567-573.FXRASBTOATP1A2OATP1BNTCP膽汁酸可激活FXR抑制NTCP表達膽汁酸激活FXR負反饋調(diào)節(jié)ASBTFXR是調(diào)節(jié)OATP1B1的主要核受體FXR激動劑可增加 OATP1B1 表達FXR對多種膽汁酸外排轉(zhuǎn)運蛋白起調(diào)節(jié)作用向東,張程亮,.中國藥學雜志,2017,52(07):567-573.FXRBSEPOSTMRPs膽汁酸可激活FXR正反饋BSEP表達FXR激動劑可上調(diào) MRPs mRNA和蛋白的表達促進底物外排受核受體FXR激活FXR調(diào)節(jié)膽汁

7、酸蛋白的通路FXR通常與視黃醛衍生物X受體形成異二聚體，通過FXR/SHP以及FXR/FGF19兩條通路發(fā)揮作用Baghdasaryan A, Chiba P, Trauner M, et al.Mol Aspects Med, 2014, 37:57-76.膽囊FGF4R門靜脈循環(huán) FXR通過NTCP抑制肝細胞基底外側(cè)膽汁酸吸收FXR對膽汁淤積動物模型的肝臟具有保護作用。FXR 誘導 SHP 的表達增加是引起 NTCP 下調(diào)的主要因素，從而抑制肝細胞基底外側(cè)膽汁酸吸收。Zollner G,Wagner M,Fickert P. Am J Physiol Gastrointest Liver

8、Physiol.2005 Nov;289(5):G798-805.膽總管結(jié)扎對FXR和FXR基因敲除小鼠中的NTCP的影響膽酸對FXR和FXR基因敲除小鼠中NTCP和SHP mRNA表達的影響B(tài)SEP啟動子可經(jīng) FXR 激活BSEP 啟動子上含有 FXR 的反應元件 (IR-1), FXR 可以直接結(jié)合在 BSEP 的啟動子上。而在 FXR (-/-)鼠上 BSEP 的表達明顯減少結(jié)果提示BSEP作為 FXR 直接的靶基因, BSEP啟動子可經(jīng) FXR 激活。Ananthanarayanan M,Balasubramanian N,Makishima M,et al. J Biol Chem.

9、2001 Aug 3;276(31):28857-65.FXR突變體不能反式激活BSEP啟動子含有FXRE的BSEP啟動子被FXR反式激活FXR與OST/密切相關(guān)James等研究發(fā)現(xiàn)，在膽管結(jié)扎的小鼠中，F(xiàn)XR+/+（野生型）小鼠肝內(nèi)異源有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白OST/ mRNA表達水平顯著高于FXR-/-小鼠。*p0.05Boyer JL,Trauner M,Mennone A, Am J Physiol. Gastrointest Liver Physiol.2006 Jun;290(6):G1124-30.#p0.05目錄1法尼酯衍生物X受體（FXR）的生理研究2FXR與膽汁淤積相關(guān)疾病之間的關(guān)

10、系3腺苷蛋氨酸（SAMe）調(diào)控FXR機制及獲益FXR與膽汁淤積和肝纖維化相關(guān)Mil等收集了英國92名ICP患者FXR編碼區(qū)的測序數(shù)據(jù)，確定4個重要位點（rs56163822、rs138943609、238tc、rs61755050）。目前尚無FXR基因多態(tài)性與肝纖維化和肝硬化發(fā)生發(fā)展的深入研究報道，有待進一步臨床研究以佐證。膽汁淤積和肝纖維化Mil S,Milona A,Dixon P,et al. Gastroenterol, 2007,133( 2) : 507-516.FXR與膽石病相關(guān)FXR作為膽汁酸核受體，在肝臟和腸道膽汁酸穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著核心調(diào)節(jié)作用。因此，F(xiàn)XR關(guān)鍵位點的基因多態(tài)性與

11、膽石病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。Hirobe-Jahn等通過對膽石病患者及健康受試者進行13個FXR的SNP位點的基因分型與臨床資料統(tǒng)計后，發(fā)現(xiàn)rs35724、rs11110385、rs11110386與膽石病密切相關(guān)。膽石病Hirobe-Jahn S, Harsch S, Renner O, et .Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2015, 39 (1) :68-79.FXR與非酒精性肝炎脂肪肝相關(guān)非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征

12、，其高發(fā)病率與不良飲食習慣密切相關(guān)，患者表現(xiàn)為肝臟中脂質(zhì)大量堆積，并常常伴有高脂血癥。對營養(yǎng)性肥胖動物模型的研究證實，F(xiàn)XR能改善肝臟TG堆積和高血脂的狀況。非酒精性肝炎脂肪肝Xiong X,Wang X,Lu Y,et al. 2014,60( 4) : 847-854.FXR與非酒精性肝炎脂肪肝相關(guān)FXR的下游基因回腸末端的膽鹽轉(zhuǎn)運體ASBT也被發(fā)現(xiàn)與肝臟TG和膽固醇代謝有關(guān)在NAFLD發(fā)病過程的多個環(huán)節(jié)都有FXR的參與，被配體激活后FXR能減輕脂肪肝病變程度，提示FXR可能成為NAFLD的治療靶點。Xiong X,Wang X,Lu Y,et al. 2014,60( 4) : 847-

13、854.非酒精性肝炎脂肪肝目錄1法尼酯衍生物X受體（FXR）的生理研究2FXR與膽汁淤積相關(guān)疾病之間的關(guān)系3腺苷蛋氨酸（SAMe）調(diào)控FXR機制及獲益FXR已成為治療膽汁淤積等疾病的重要藥物靶點法尼酯衍生物X受體(FXR)作為一種膽汁酸激活的核受體,有望作為治療膽汁淤積等疾病的藥物靶點。Huang XF, et al. Acta Pharmacologica Sinica .2015. 36: 3743Thomas C, et al.Nat Rev Drug Discov. 2008 Aug;7(8):678-93FXR維持正常代謝抑制肝臟炎癥促進肝臟再生以及損傷后修復提高部分抑癌基因表達及轉(zhuǎn)

14、錄能加肝細胞存活率1抗氧化，減少肝細胞氧化應激損傷2解毒，抵抗有害物質(zhì)對肝細胞的損害3保護細胞膜/細胞骨架，而改善膽汁流動4促進肝細胞再生，加速肝臟康復5抗肝纖維化，延緩肝病進程6提高FXR表達，促進膽汁排泄，抑制肝臟炎癥等1.Anstee QM et al.Journal of Hepatology, 2012, 57(5):1097-1092.SC Lu et al.Physiological Reviews, 2012, 92(4):1515-15423.思美泰產(chǎn)品說明書，H20140261提高FXR表達是S-腺苷蛋氨酸的重要機制之一拮抗NF-B降低表達補充腺苷蛋氨酸，抑制肝臟炎癥FXR

15、炎癥腺苷蛋氨酸可促進FXR的表達FXR拮抗NF-B 信號通路抑制肝臟炎癥肝臟炎癥降低FXR的表達Huang XF, et al. Acta Pharmacologica Sinica .2015. 36: 3743Thomas C, et al.Nat Rev Drug Discov. 2008 Aug;7(8):678-93SAMe 通過提高FXR表達，抑制肝臟炎癥腺苷蛋氨酸可提高肝組織中FXR mRNA的表達，提高肝臟細胞轉(zhuǎn)運體Bsep、Mrp2、Ntcp的表達，促進膽汁排泄。實驗設計：采用-萘基異硫氰酸酯誘導IHC大鼠模型，分別采用腺苷蛋氨酸及FXR受體激動劑GW4064治療，檢測血漿膽

16、紅素、膽汁酸、肝酶, FXR, 膽汁鹽出口蛋白質(zhì) (BSEP)，多重耐藥相關(guān)蛋白2 (MRP2) 和Na+?；悄懰猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運多肽 (NTCP)。在大鼠模型中誘導 IHC48h后，分別采用腺苷蛋氨酸及FXR受體激動劑GW4064治療結(jié)果提示：腺苷蛋氨酸（60mg/kg/d）顯著改善了血清膽紅素，膽汁酸及肝酶Mao H, et al, APDW 2014, Nov. Post presentation研究證實：SAMe 顯著提高FXR表達Veal N,et al. Am Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2004 Aug;287(2):G352-62.Veal等報道SAMe可抑制脂多糖誘導的Kuffer細胞TNF-的表達，減少其介導的