1、國(guó)內(nèi)外新藥研究開發(fā)現(xiàn)狀及趨勢(shì) 長(zhǎng)春博泰醫(yī)藥生物技術(shù)公司吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 朱 迅 E-mail: zxunzhux2022/7/24我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的內(nèi)外環(huán)境國(guó)外新藥研究開發(fā)現(xiàn)狀及趨勢(shì)國(guó)外各大類醫(yī)藥新產(chǎn)品開發(fā)動(dòng)態(tài)分析我國(guó)新藥研究開發(fā)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)我國(guó)藥物創(chuàng)新的若干對(duì)策2022/7/24 一、我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的內(nèi)外環(huán)境變化 外部環(huán)境變化 內(nèi)部環(huán)境變化2022/7/24與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相關(guān)的外部環(huán)境變化新技術(shù)革命經(jīng)濟(jì)環(huán)境變化市場(chǎng)環(huán)境變化政策環(huán)境變化2022/7/24新技術(shù)革命2022/7/24 新世紀(jì)藥物研制的三套車 生物技術(shù)（Biotechnologies , Biotech)高通量篩選(High-

2、throuthput Screening)組合化學(xué)技術(shù) (Combinatorial Chemistry)技術(shù)的整合新技術(shù)革命2022/7/24 生物化學(xué)細(xì)胞生物學(xué)分子遺傳學(xué)分子藥理學(xué)免疫生物學(xué)神經(jīng)生物學(xué)功能基因組學(xué) (Functional Genomics)比較基因組學(xué) (Comparative Genomics)藥物基因組學(xué) (Pharmacogenomics) 蛋白質(zhì)組學(xué) (Proteomics)生物信息學(xué) (Bioinformatics)新技術(shù)革命2022/7/24新技術(shù)革命2022/7/24新技術(shù)革命2022/7/24 功能執(zhí)行體蛋白質(zhì)組遺傳信息載體蛋白是基因功能的執(zhí)行體基因組轉(zhuǎn)錄組

3、？蛋白質(zhì) RNADNA新技術(shù)革命2022/7/24More Powerful Medicine （更強(qiáng)）Better, Safer Drugs /VaccinesMore Accurate Drug Dosages （更好）Improve Drug Discovery & Approval Process （更快）Decrease Overall Cost of Health Care （更?。┬录夹g(shù)革命2022/7/24WTO中美協(xié)議涉及醫(yī)藥的五項(xiàng)承諾保護(hù)藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)降低藥品進(jìn)口關(guān)稅2019年取消進(jìn)口大型醫(yī)療設(shè)備行政管制2019年開放藥品分銷服務(wù)開放醫(yī)療服務(wù)中國(guó)的醫(yī)藥必須加入國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)！從新洗

4、牌？經(jīng)濟(jì)環(huán)境變化2022/7/24世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)（1）企業(yè)購(gòu)并高潮迭起，跨國(guó)壟斷日益明顯目的：增加企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力技術(shù)開發(fā)實(shí)力及市場(chǎng)控制能力重組后達(dá)到：突出主業(yè)，強(qiáng)化優(yōu)勢(shì)，精簡(jiǎn)機(jī)構(gòu)，減員增效經(jīng)濟(jì)環(huán)境變化2022/7/24按地區(qū)統(tǒng)計(jì)的制藥業(yè)并購(gòu)數(shù)目 年份 西歐東歐北美亞太地區(qū)其他地區(qū)200010715138 66 152019 97 19125 83 102019 93 20149 104 8經(jīng)濟(jì)環(huán)境變化2022/7/242000年以來制藥行業(yè)并購(gòu)案(選錄)葛蘭素威康（英） 史克必成（英） 168.7B輝瑞 (美) 華納蘭伯特 (美) 90.0B法瑪西亞普強(qiáng)(美/瑞) 孟山都 50.0B安

5、進(jìn)(美) 免疫公司 13.0B強(qiáng)生(美) 阿爾扎(美) 10.2B施貴寶(美) 杜邦制藥(美) 7.8B雅培(美) 巴斯夫(德) 6.9B拜爾(德) 安萬特(德) 6.6B2022/7/24醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是高壟斷、高回報(bào)的行業(yè) 2019領(lǐng)先20家公司藥品銷售額（10億USD）諾華 10.6默克 10.6葛蘭素威康 10.5輝瑞 9.9BMS 9.8強(qiáng)生 9.0美國(guó)家庭用品 7.8羅氏 7.6禮萊 7.4SKB 7.3前十位占全球 36%前二十位占全球 57.3%前100位占全球 80%2022/7/242019世界醫(yī)藥企業(yè)藥品銷售額（ 10億USD ）排 名 企 業(yè) 銷 售 額 比上年增長(zhǎng)（%） 1

6、 (2) 輝 瑞 25.52 13 2 (1) 葛蘭素史克 (E) 24.97 12 3 (3) 默 克 21.35 6 4 (4) 阿斯利康 (E) 16.96 4 5 (5) 安 萬 特(F) 15.66 10 6 (6) 百時(shí)美施貴寶 15.30 6 7 (7) 強(qiáng) 生 14.85 17 8 (8) 諾 華(S ) 13.52 16 9 (9) 法瑪西亞 11.97 1110 (11) 惠氏(美國(guó)家庭用品) 10.94 1011 (10) 禮 萊 10.8612 (12) 羅 氏(S) 10.20 前十二位 190 占全球 60%以上 市場(chǎng)集中度日益提高2022/7/24醫(yī)藥貿(mào)易國(guó)際一體

7、化進(jìn)程加速，國(guó)際醫(yī)藥貿(mào)易的關(guān)稅逐步降低，非關(guān)稅壁壘日趨減少，使得國(guó)際著名醫(yī)藥企業(yè)正加速其產(chǎn)品、技術(shù)、資金、市場(chǎng)等向欠發(fā)達(dá)國(guó)家滲透，合資、獨(dú)資企業(yè)不斷涌現(xiàn)，我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的國(guó)際化不可避免。 研發(fā) 制造 批發(fā) 零售 醫(yī)院 醫(yī)保 經(jīng)濟(jì)環(huán)境變化2022/7/24外商面臨的挑戰(zhàn) 政治因素 政策的不穩(wěn)定性 （價(jià)格控制 醫(yī)保程度 法律不完善）經(jīng)濟(jì)因素 經(jīng)濟(jì)泡沫社會(huì)因素 貧富差距 地域不平衡 地方保護(hù)歷史因素 中、西藥的價(jià)值觀市場(chǎng)因素 游戲規(guī)則 藥管體系 總量較小其他 培訓(xùn)成本 不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng) 假冒偽劣 誠(chéng)信經(jīng)濟(jì)環(huán)境變化2022/7/24外商面臨的機(jī)遇稅收優(yōu)惠 自定價(jià)格 引進(jìn)品種、技術(shù)、裝備能力 經(jīng)營(yíng)理念 管理經(jīng)驗(yàn)

8、 營(yíng)銷策略 品牌優(yōu)勢(shì) 重視人才 重視市場(chǎng)開拓 重視企業(yè)文化治療領(lǐng)域 抗感染、心血管、胃部疾病等產(chǎn)品結(jié)構(gòu) 產(chǎn)品鏈產(chǎn)品占比 產(chǎn)品后續(xù)能力經(jīng)濟(jì)環(huán)境變化2022/7/24外資/合資企業(yè)在我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力2000年外資/合資企業(yè) 數(shù)量 17.5%； 銷售收入 23.6%； 利潤(rùn) 25.8% 2019年14個(gè)大城市200多家重點(diǎn)醫(yī)院用藥情況（外資/合資企業(yè)） 前20家中 13家； 前10家中 7家； 前5家中 5家 上海羅氏 大連輝瑞 杭州默沙東 上海施貴寶 江蘇華瑞 中美史克 北京拜耳 江蘇阿斯特拉 瑞士山道士 北京諾華 西安楊森 杭州賽諾菲 瑞士雪蘭諾 北京雙鶴 哈藥 華北制藥 山東齊魯 揚(yáng)子江藥

9、業(yè)經(jīng)濟(jì)環(huán)境變化2022/7/24世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)（2）醫(yī)藥高新技術(shù)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈 焦點(diǎn)：人才、技術(shù)、專利、新品種 目的：還是增加企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力技術(shù)開發(fā)實(shí)力及市場(chǎng)控制能力2022/7/24No Patents, No Drugs沒有專利， 沒有藥物醫(yī)藥專利可分為基本專利功能專利藥物專利生產(chǎn)工藝專利一場(chǎng)沒有硝煙的較量 2022/7/24醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速增長(zhǎng)02年財(cái)富500強(qiáng) 9家制藥企業(yè)藥品交易額 全球（億美元） 美國(guó) 日本 中國(guó)（億人民幣）1970 2712019 3050 995 388 6002000 3500 18002019 4100 2100 20502019 7000 8000增

10、長(zhǎng)率 7-8% 20-25%市場(chǎng)環(huán)境變化2022/7/24醫(yī)藥消費(fèi)結(jié)構(gòu)不斷變化 疾病種類變化：不斷需求新品種 生物變異 老齡社會(huì) 開發(fā)未知健康標(biāo)準(zhǔn)變化 有醫(yī)有藥 健康長(zhǎng)壽 藥品來源變化：化藥霸主地位逐漸削弱 蘭色藥 綠色藥 基因藥 微生物藥 市場(chǎng)環(huán)境變化2022/7/24藥品管理法及藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊(cè)管理辦法 藥品進(jìn)口管理辦法 政策環(huán)境變化2022/7/24中國(guó)藥品監(jiān)管在向國(guó)際接軌 SFDA FDA（嚴(yán)格的審批程序）GAPGLPGCPGMPGSP. .政策環(huán)境變化2022/7/24藥品是特殊商品分類管理：處方藥-OTC未列入OTC目錄的抗菌藥物憑醫(yī)師處方銷售 藥品招標(biāo)采購(gòu)藥品廣告藥價(jià)改

11、革農(nóng)村兩網(wǎng)：藥品供應(yīng)網(wǎng)和監(jiān)管網(wǎng)醫(yī)藥分開核算醫(yī)藥分業(yè)試點(diǎn) 近期結(jié)果-遠(yuǎn)期效應(yīng)政策環(huán)境變化2022/7/24藥品注冊(cè)管理辦法 新藥概念：在我國(guó)未曾上市銷售的藥品5年新藥監(jiān)測(cè)期藥品委托加工 政策環(huán)境變化2022/7/24醫(yī)藥企業(yè)內(nèi)部環(huán)境變化資產(chǎn)增加高于產(chǎn)值增加財(cái)務(wù)指標(biāo)不樂觀 來自各方面的壓力加大2022/7/24 公司財(cái)務(wù)指標(biāo)不樂觀 資產(chǎn)負(fù)債率流動(dòng)比率速動(dòng)比率營(yíng)業(yè)成本每股收益每股現(xiàn)金流凈利潤(rùn)率凈資產(chǎn)收益率2022/7/24我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展格局國(guó)內(nèi)大型制藥企業(yè) 30%份額 原料藥加工基地、通用名藥、中成藥等外資及合資制藥企業(yè) 60%份額 特色型小公司 10%份額中心化邊緣化？市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng) 物競(jìng)天擇 優(yōu)勝

12、劣汰 適者生存 2022/7/24 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)是 人才之爭(zhēng) （什么人？） 技術(shù)之爭(zhēng) （什么技術(shù)？） 專利之爭(zhēng) （什么專利？） 品種之爭(zhēng) （什么品種？）2022/7/24新產(chǎn)品研發(fā)是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的火車頭醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈R&D- Manufacture-Market 研發(fā)-生產(chǎn)制造-銷售 醫(yī)藥企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力 技術(shù)開發(fā)實(shí)力 市場(chǎng)控制能力啞鈴式趨勢(shì)日益明顯2022/7/24二、國(guó)外新藥研究開發(fā)現(xiàn)狀及趨勢(shì)藥品研發(fā)流程 新藥研發(fā)投入 新藥研發(fā)面臨的問題 新藥研發(fā)的基本狀況 新藥研發(fā)的專利問題 新化學(xué)實(shí)體與通用名藥物2022/7/24新藥研發(fā)過程幾十年未變 藥物靶標(biāo)-先導(dǎo)化合物-安全性/毒理臨床療效 更

13、好 更快 低毒 高效藥品研發(fā)流程2022/7/24藥品研發(fā)流程2022/7/24藥品研發(fā)流程2022/7/24新靶標(biāo)選擇 新的科學(xué)（生命科學(xué)）新的概念（化學(xué)基因組、個(gè)體化）更好的技術(shù)（生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助）科技進(jìn)步的整合力量藥品研發(fā)流程2022/7/24先導(dǎo)化合物篩選 篩選模型 整體動(dòng)物器官細(xì)胞蛋白質(zhì)基因 新技術(shù) HTSSHTS 藥物分子設(shè)計(jì) 結(jié)構(gòu)生物學(xué) 藥品研發(fā)流程2022/7/242019年全球藥品研制費(fèi)用北美 211億USD歐洲 /日本 141其他 8全球 360增長(zhǎng)率 11%2019年 8億USD/新處方藥 新藥研發(fā)投入2022/7/24新藥研發(fā)投入2022/7/24新藥研發(fā)投入202

14、2/7/24Average Number Of Clinical Trials Per NDA新藥研發(fā)投入2022/7/24Average Number Of Patients In Clinical Trials Per NDA新藥研發(fā)投入2022/7/24新藥研發(fā)投入2022/7/242022/7/242022/7/24 新藥研發(fā)的動(dòng)力 投入回報(bào)市場(chǎng)需求價(jià)格政策知識(shí)產(chǎn)權(quán)（專利）保護(hù)規(guī)范的游戲規(guī)則良好的商業(yè)信譽(yù) 新藥研發(fā)投入2022/7/24美國(guó)新藥研發(fā)資金投入的分配新藥發(fā)明 82% 產(chǎn)品改進(jìn) 18%發(fā)現(xiàn)階段 33% 開發(fā)階段 67%臨床前 41.3%（化合物12 、藥效19.1、安全9.2

15、）臨床 34.1% 標(biāo)準(zhǔn)、QC、QA 9.9%新藥研發(fā)投入2022/7/24哪些企業(yè)投入新藥研發(fā)？制藥企業(yè)生物技術(shù)公司大制藥企業(yè)的研究所CRO新藥研發(fā)投入2022/7/24美國(guó)中小藥物研發(fā)公司投資模式政府資助Pre-VC 各類贊助 天使基金等VC 2000年 3B 250項(xiàng)/年與大公司的研究聯(lián)盟 2019：5.2B-2019: 11.2B 早期：20M 后期：40MIPO（OTCBB電子柜臺(tái) NASDAQ-SCM ）新藥研發(fā)投入2022/7/24新藥研發(fā)投入2022/7/24 新藥研發(fā)面臨的具體問題時(shí)間 資金 法規(guī) 新靶標(biāo)高素質(zhì)人才股東回報(bào) 99%失敗需求專利保護(hù) 2022/7/242022/

16、7/242022/7/242022/7/242022/7/24新科學(xué)進(jìn)步 新技術(shù)進(jìn)展更先進(jìn)的手段更多的藥物靶標(biāo)更好的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的機(jī)會(huì)創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)在逐漸減少研發(fā)費(fèi)用在持續(xù)增加為什么？ 怎么辦？2022/7/24美國(guó)醫(yī)藥企業(yè)狀況（美國(guó)統(tǒng)計(jì)局 2019） 公 司 類 別 數(shù) 量 職 員 數(shù) 植物藥/添加劑 312 23378 制藥（化藥） 710 115781 診斷試劑 202 36502 生物材料 268 23285 研發(fā)公司（BT） 4044 98279新藥研發(fā)的基本狀況2022/7/24制藥企業(yè)對(duì)新藥研發(fā)的貢獻(xiàn)率（USA）新藥研發(fā)的基本狀況2022/7/24大公司研發(fā)策略的改變自主創(chuàng)新：

17、“養(yǎng)雞下蛋”- 研制-開發(fā)-市場(chǎng) 一條龍傳統(tǒng)經(jīng) 營(yíng)策略獲得性創(chuàng)新： “借雞下蛋”-研究任務(wù)委托給 專業(yè)化藥物研發(fā)公司兼并性創(chuàng)新： “買雞下蛋”-哪個(gè)研發(fā)型公司產(chǎn)品 好，就將其人員、技術(shù)、品種一起購(gòu)并混合性創(chuàng)新：美國(guó)大公司90%以上的新產(chǎn)品來自外部小公司藥物研發(fā)公司規(guī)模雖小，但以創(chuàng)新為主導(dǎo)，成本低，效率高，特色突出，極具生命力新藥研發(fā)的基本狀況2022/7/24協(xié)議研發(fā)：協(xié)議研發(fā)組織（CRO） 為加速新藥研發(fā)提供全面的服務(wù)外包服務(wù)（Outsourcing in Drug Discovery）虛擬研發(fā) 1990: 15% 2019: 35% 2000: 50% 2019: 65%協(xié)作研發(fā)聯(lián)合研發(fā)

18、新藥研發(fā)的基本狀況2022/7/24改善R&D效率及成功率 增加產(chǎn)品種類-新概念、新理論、新靶標(biāo)縮短研發(fā)時(shí)間-改進(jìn)項(xiàng)目管理 新技術(shù)減少后期失敗率-盡早淘汰無前景項(xiàng)目增加品種范圍-化學(xué)藥與生物藥并舉維持經(jīng)費(fèi)投入-聯(lián)盟 伙伴新藥研發(fā)的基本狀況2022/7/24沒有專利， 沒有藥物化學(xué)實(shí)體專利生物技術(shù)專利 基本專利 功能專利 藥物專利 生產(chǎn)工藝專利 新藥研發(fā)的專利問題2022/7/24新藥研發(fā)的專利問題2022/7/242022/7/24 生物技術(shù)產(chǎn)品的專利1979年第一份申請(qǐng)80年 細(xì)菌85年 植物細(xì)胞87年 動(dòng)物細(xì)胞88年 轉(zhuǎn)基因小鼠90年 轉(zhuǎn)基因人細(xì)胞95年 放松生物技術(shù)藥物專利“通過體外試驗(yàn)

19、或動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果就可申請(qǐng)專利”新藥研發(fā)的專利問題2022/7/24 基因?qū)＠髴?zhàn)已經(jīng)打響 美國(guó)將基因?qū)＠暾?qǐng)的審批放寬到基因研究的第一階段至第二階段間，只要對(duì)基因的克隆、測(cè)序及分析后指出它的功能，便可授予專利權(quán)。與新藥開發(fā)相關(guān)的專利競(jìng)爭(zhēng)的制高點(diǎn)新藥研發(fā)的專利問題2022/7/24美國(guó)新藥研發(fā)資金投入的分配 新藥發(fā)明 82% 產(chǎn)品改進(jìn) 18%NME（New Molecular Entity）Generic Drug 新化學(xué)實(shí)體與通用名藥物2022/7/242022/7/24新化學(xué)實(shí)體與通用名藥物2022/7/242022/7/24醫(yī)藥研發(fā)是一個(gè)蘊(yùn)藏豐富、急待挖掘的寶庫(kù)研發(fā)型醫(yī)藥公司是美國(guó)增長(zhǎng)最快的

20、行業(yè) Millennium公司 93年成立 3000萬USD 啟動(dòng) 95年 融資 1億 96年 NASDAQ 上市 2000年10月 市場(chǎng)價(jià)值超過 100億USD 4個(gè) II期 2個(gè) I期 30余種 臨床前許多研發(fā)型醫(yī)藥公司成為醫(yī)藥領(lǐng)域知名公司2022/7/24世界十大生物制藥公司based on 2019 revenues1. Amgen2. Genentech3. Serono4. Biogen5. Genzyme6. MedImmune7. Chiron8. Gilead9. Millennium10. Intermune$4,991 (8.4 billion in 2019)$2,16

21、4 $1,423$1,034$858$786$766$424$159$1122022/7/24AMGEN公司股市表現(xiàn)2022/7/24 Amgen 主要產(chǎn)品（ 2019）產(chǎn)品適應(yīng)癥銷售額（百萬USD） Epogen貧血$2,561Aranesp化療誘導(dǎo)的貧血$1.416Neupogen化療誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少$1,380Neulasta化療誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少$1.010Enbrel類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎$1.2402022/7/24生物制藥公司快速發(fā)展成為大醫(yī)藥公司 制藥50強(qiáng)中生物制藥公司數(shù)目 2019年 1家 2000年 5家 2019年 7家 醫(yī)藥新公司發(fā)展?jié)摿薮?022/7/24 三、國(guó)外各大類醫(yī)

22、藥新產(chǎn)品開發(fā)動(dòng)態(tài)分析 化學(xué)藥品生物醫(yī)藥產(chǎn)品其他2022/7/242022/7/242022/7/242022/7/242019 FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新藥疾 病 種 類 數(shù) 量老年性疾病 8 0 0腫瘤 3 9 5婦女疾病 3 5 8感染性疾病 2 5 6兒童疾病 2 0 0神經(jīng)性疾病 1 7 2心腦血管性疾病 1 2 3 精神性疾病 9 9AIDS 8 32022/7/242022/7/242022/7/243582022/7/242562022/7/242022/7/241722022/7/242022/7/242022/7/242022/7/24 全球研制中的生物技術(shù)藥物 2200多種

23、進(jìn)入臨床試驗(yàn) 1700余種臨床/期或期 300多種已投放市場(chǎng) 約200種預(yù)計(jì)投放市場(chǎng)(5年內(nèi)) 200種以上2022/7/242022/7/242022/7/24 產(chǎn)品類別 1989 1993 2019 2019 2000 血管生成抑制劑 - - - - 6 反義核苷酸 - - 5 9 9基因治療 - 1 17 38 25細(xì)胞治療 - - - 20 16 凝血因子 2 1 3 3 - CSFs 7 6 5 3 3 EPO 4 1 1 3 3生長(zhǎng)因子 2 9 11 21 17人生長(zhǎng)素hGH 3 4 7 5 5 干擾素 12 11 11 12 12 白細(xì)胞介素 12 10 13 9 6 單克隆抗體

24、McAb 25 50 71 74 85(59) 重組人蛋白 3 5 6 8 14 重組可溶性受體 2 2 6 6 4 信號(hào)傳導(dǎo) - - - 3 4 疫苗 13 20 40 77 98 其他 10 23 45 53 83 合計(jì) 95 143 234 350 3692022/7/24治療性抗體Behring 血清療法丙種球蛋白（Ig）單克隆抗體100年/20年2022/7/24FDA 批準(zhǔn)的抗體藥物(1994-2019)Repro （1994）血管成形術(shù)，心絞痛Zenapax (2019) 移植排斥Rituxan （2019）B細(xì)胞型非霍奇金氏淋巴瘤Herceptin（2019）乳腺癌Remica

25、de （2019）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Synagis （2019）嬰幼兒呼吸道合胞病毒感染Simulect (2019) 移植排斥Mylotarg （2000）復(fù)發(fā)的急性髓性白血病Campath (2019) 難治的慢性淋巴細(xì)胞白血病Zevalin (2019) 難治的B細(xì)胞型非霍奇金氏淋巴瘤2022/7/24工程化抗體的臨床應(yīng)用抗腫瘤作用抗感染作用器官移植中的應(yīng)用抗血栓作用 抗GPb/a單抗（C7E3）自身免疫性疾病中毒性疾病變態(tài)反應(yīng)性疾病其它2022/7/24抗腫瘤抗體設(shè)計(jì)方案 獨(dú)特型疫苗雙特異性抗體(Bispecific antibody，BsAb)免疫毒素放射性免疫治療 (Radioimmu

26、notherapy，RIT) 抗體介導(dǎo)的酶/藥物前體治療（ADEPT）抗體-超抗原融合蛋白信號(hào)抗體（signaling antibody）抗體的靶向基因治療2022/7/24已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗體藥物（FDA/NCI） 疾病種類 I II III 小計(jì)自身免疫性疾病 1 5 6血液疾病 1 1腫瘤及相關(guān)疾病 15 12 14 41消化系疾病 1 3 4眼部疾患 1 1 2心臟疾患 3 3感染性疾病 2 1 1 4神經(jīng)性疾患 2 2 1 5呼吸性疾病 3 1 4皮膚疾患 3 2 1 6器官移植 2 4 1 7其 他 1 1 2合 計(jì) 30 35 20 85 2022/7/24 疫 苗Ag -Ab

27、or/and T cell and others疫苗是致病原的蛋白（多肽、肽）多糖或核酸，以單一成份或含有效成份的復(fù)雜顆粒形式，或通過活的減毒致病原或載體，進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生滅活、破壞或抑制致病原的特異性免疫應(yīng)答。預(yù)防性疫苗悠久歷史治療性疫苗 Therapeutic Vaccines2022/7/24不同年齡組可使用的疫苗（10-15年后）流感呼吸道合胞病毒肺炎帶狀皰疹乙肝-甲肝傷寒性傳播疾病產(chǎn)毒性大腸菌空腸彎曲桿菌霍亂痢疾瘧疾登革熱乙腦戊肝乙肝-甲肝單純皰疹衣原體百白破艾滋病萊姆病人乳頭瘤病毒結(jié)核幽門螺桿菌乙肝-甲肝單純皰疹衣原體百白破艾滋病巨細(xì)胞病毒萊姆病EB病毒人乳頭瘤病毒脊髓灰質(zhì)炎麻-風(fēng)-

28、腮-水痘百白破-乙肝-流感桿菌-滅活脊灰炎甲肝輪狀病毒呼吸道合胞病毒副流感肺炎腦膜炎萊姆病結(jié)核 老年人 旅行者 成 人 青少年 兒 童2022/7/24治療性疫苗的主要應(yīng)用領(lǐng)域腫瘤感染性疾病自身免疫病移植排斥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)性疾病2022/7/24已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的腫瘤疫苗（FDA/NCI）種 類 I II III 小 計(jì)佐劑 4 4腫瘤細(xì)胞疫苗 9 8 1 18糖類疫苗 4 4肽/蛋白類疫苗 25 5 30DNA 疫苗 7 7重組病毒載體 18 7 25獨(dú)特型/抗獨(dú)特型 3 2 3 8其他 10 5 3 18合計(jì) 80 27 7 1142022/7/24核 酸 藥 物基因治療DNA疫苗Anti-s

29、ense RNA 細(xì) 胞 治 療過繼免疫細(xì)胞治療EX VIVO 干細(xì)胞2022/7/24重 組 蛋 白細(xì)胞因子受 體抗體相關(guān)分子與細(xì)胞生長(zhǎng)密切相關(guān)的蛋白其他蛋白2022/7/24四、我國(guó)新藥研究開發(fā)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn) 存在問題 誰(shuí)是主角 路在何方2022/7/24醫(yī)藥產(chǎn)品高度國(guó)際化和集團(tuán)化國(guó)外醫(yī)藥廠商大舉進(jìn)入中國(guó)國(guó)外醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)也開始進(jìn)入中國(guó)跨國(guó)藥業(yè)集團(tuán)的聯(lián)合我國(guó)藥業(yè)重新洗牌？2022/7/24沖擊-挑戰(zhàn) ？環(huán)境變化的應(yīng)對(duì) ？藥品是戰(zhàn)略物資！中國(guó)的藥不能掌握在別人手中！醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)成為新的支柱新藥研制成為熱點(diǎn)2022/7/24我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域面臨的問題（整體）基礎(chǔ)研究 缺乏原創(chuàng)上中下游 層層脫節(jié)同類產(chǎn)品

30、 重復(fù)上馬產(chǎn)品質(zhì)量 濫竽充數(shù)投入不足 人才短缺2022/7/24我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域面臨的問題（產(chǎn)業(yè)）對(duì)生物醫(yī)藥開發(fā)高投資、長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)不足，部分技術(shù)人員不負(fù)責(zé)任的渲染，許多投資者缺乏足夠的資金和思想準(zhǔn)備，盲目上項(xiàng)目，且急于求成，造成許多資金和時(shí)間的浪費(fèi)，一些有前途的項(xiàng)目半途而廢。對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)了解不足，一些大企業(yè)不愿投資在產(chǎn)品研發(fā)階段，而把相當(dāng)部分投資用在廠房、儀器建設(shè)上。而制藥并不需要大量?jī)x器設(shè)備及高大的廠房卻需要先進(jìn)的技術(shù)和不斷的技術(shù)創(chuàng)新能力。流程和工藝的操作不嚴(yán)謹(jǐn)，對(duì)質(zhì)量缺乏系統(tǒng)管理，使產(chǎn)品無法與國(guó)外同種產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致企業(yè)經(jīng)營(yíng)不善。2022/7/24我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域面臨的問題（研發(fā)）沒有形

31、成以企業(yè)為中心的研發(fā)體系企業(yè)與研發(fā)人員之間存在巨大鴻溝沒有符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的管理、質(zhì)控系統(tǒng)單兵作戰(zhàn)，缺少多學(xué)科合作起點(diǎn)低，手段落后，跟隨為主2022/7/24 新藥研發(fā)面臨的具體問題時(shí)間 資金 法規(guī) 配套高素質(zhì)人才缺乏低水平重復(fù)股東回報(bào) 專利保護(hù)2022/7/24影響新藥研發(fā)過程的因素 政府重視程度知識(shí)產(chǎn)權(quán)（專利）保護(hù)基礎(chǔ)設(shè)施現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)人力資源公共研究機(jī)制政府采購(gòu)和價(jià)格政策政策協(xié)調(diào)作用孵化基地自然資源2022/7/24我國(guó)缺乏新藥研發(fā)的動(dòng)力 投入回報(bào)市場(chǎng)需求價(jià)格政策知識(shí)產(chǎn)權(quán)（專利）保護(hù)規(guī)范的游戲規(guī)則良好的商業(yè)信譽(yù) 2022/7/24中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)-誰(shuí)來唱主角？政 府 基礎(chǔ)研究 政策導(dǎo)向 引導(dǎo)投入大學(xué)、

32、研究所 機(jī)制 模式 各自為戰(zhàn) 醫(yī)藥企業(yè) 人才 項(xiàng)目選擇 設(shè)備利用 風(fēng)險(xiǎn)個(gè) 人 資金 小作坊 信譽(yù) 2022/7/24中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)-出路在何方？主導(dǎo)者-藥物作用新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新者-新穎分子結(jié)構(gòu)及新化合物改進(jìn)者-延伸性新藥及制劑新產(chǎn)品跟隨者-模仿性新藥中國(guó)自己之路！2022/7/24五、我國(guó)藥物創(chuàng)新的若干對(duì)策角色定位若干建議一點(diǎn)嘗試2022/7/24中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)各自的角色定位政 府 政策導(dǎo)向 規(guī)則制定 引導(dǎo)投入 優(yōu)化環(huán)境大學(xué)、研究所 變興趣主導(dǎo)為市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)，變研發(fā)主角為配角 醫(yī)藥企業(yè) 成為主體 加大投入個(gè) 人（科技人員） 更新觀念 積極創(chuàng)業(yè) 2022/7/24合作是永恒的主題資本的合作 政府院所Pre

33、-VCVC企業(yè)學(xué)科的合作 生命科學(xué)化學(xué)藥學(xué)臨床醫(yī)學(xué)R&D的流水線 2022/7/24 政 府政府宏觀管理，提供良好的創(chuàng)業(yè)環(huán)境（技術(shù)援助、金融服務(wù)、人力資源）對(duì)新藥的研究、開發(fā)、評(píng)審，應(yīng)高質(zhì)量地依法辦理，積極協(xié)調(diào)與支持對(duì)醫(yī)藥市場(chǎng)加強(qiáng)管理，保障藥品質(zhì)量和合法競(jìng)爭(zhēng)對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)予以政策上引導(dǎo)，創(chuàng)造研究、開發(fā)、生產(chǎn)銷售、使用的有利環(huán)境2022/7/24 建立以企業(yè)為中心的新藥開發(fā)指導(dǎo)方針經(jīng)濟(jì)界和企業(yè)應(yīng)成為應(yīng)用/開發(fā)研究的主力軍新藥研究從臨床前研究到投放市場(chǎng)，企業(yè)參與80% 以上工作開發(fā)市場(chǎng)需要的產(chǎn)品是企業(yè)生存所在，研究與發(fā)展是企業(yè)的自身職責(zé)企業(yè)應(yīng)盡早介入新藥開發(fā)，組織臨床，加強(qiáng)技術(shù)改造，積極推廣應(yīng)用企

34、 業(yè)2022/7/24院 所大學(xué)、研究所和企業(yè)之間應(yīng)建立密切聯(lián)系 設(shè)立新藥研究風(fēng)險(xiǎn)基金和新產(chǎn)品開發(fā)孵化器變興趣主導(dǎo)為市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)，變研發(fā)主角為配角 建立研究-臨床-申報(bào)-生產(chǎn)-市場(chǎng)的開發(fā)聯(lián)合體，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，尊重知識(shí)產(chǎn)權(quán)，按經(jīng)濟(jì)規(guī)律辦事2022/7/24 個(gè) 人以人為本、蓄水養(yǎng)魚 引資與引智，群體優(yōu)勢(shì)有科技頭腦的企業(yè)家有經(jīng)濟(jì)頭腦的科學(xué)家海歸派-本土派2022/7/24我國(guó)新藥研發(fā)的投資模式政府資助？Pre-VC 各類贊助 天使基金等？VC ？與大公司的研究聯(lián)盟？ IPO（OTCBB電子柜臺(tái) NASDAQ-SCM ）？2022/7/24建議1：構(gòu)建以企業(yè)為中心的生物醫(yī)藥研發(fā)體系 研發(fā)投入資金部分免征

35、增殖稅（或扣抵所得稅）技術(shù)成果轉(zhuǎn)讓免一切賦稅（至少5年）企業(yè)進(jìn)口研發(fā)用設(shè)備免稅建立面向企業(yè)的國(guó)家新藥研發(fā)基金將國(guó)家級(jí)的研發(fā)（工程）中心或技術(shù)平臺(tái)建在企業(yè)鼓勵(lì)高校院所科技人員到企業(yè)研發(fā)中心工作或兼職每年發(fā)布企業(yè)R&D投入及新產(chǎn)品產(chǎn)出排行榜（百?gòu)?qiáng)）2022/7/24建議2：完善刺激生物醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)投資的政策 政府設(shè)立專項(xiàng)基金引導(dǎo)行投入*；鼓勵(lì)企業(yè)或個(gè)人捐贈(zèng)建立生物技術(shù)研究基金（捐款稅前列支）；允許專利技術(shù)（或可評(píng)價(jià)的技術(shù)）在銀行抵押貸款；允許資質(zhì)好的生物技術(shù)公司向社會(huì)募集發(fā)展資金;制定有利于風(fēng)險(xiǎn)投資進(jìn)入及退出的相應(yīng)政策；盡快暢通生物技術(shù)公司IPO（如類似美國(guó)OTCBB電子柜臺(tái)板）的融資渠道等。2022

36、/7/24建議3：吸引高素質(zhì)人才進(jìn)入的平臺(tái) 建立有利于科技人員初始創(chuàng)業(yè)的天使基金或種子基金降低創(chuàng)業(yè)研發(fā)型公司的注冊(cè)門檻并給予相應(yīng)的扶持營(yíng)造創(chuàng)業(yè)光榮的氛圍（對(duì)創(chuàng)業(yè)成功者集中宣傳），容忍創(chuàng)業(yè)失敗改革高校及研究所的成果評(píng)價(jià)和職稱晉升體系科技人員/無形資產(chǎn)可在公司占大股或絕對(duì)控股允許生物技術(shù)領(lǐng)域的中外合資企業(yè)中方自然人持股等2022/7/24建議3：建立公平競(jìng)爭(zhēng)的游戲規(guī)則，營(yíng)造良好的服務(wù)體系 知識(shí)產(chǎn)權(quán)信息渠道誠(chéng)信氛圍合作精神支撐體系配套措施藥審法規(guī)局部軟環(huán)境等的改進(jìn)及創(chuàng)新等 2022/7/24海內(nèi)外學(xué)者知識(shí)資本、技術(shù)資本 橋 梁 醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)國(guó)內(nèi)外企業(yè)金融資本2022/7/24研發(fā)基地-孵化器-產(chǎn)業(yè)提

37、升長(zhǎng)春醫(yī)藥生物技術(shù)中心長(zhǎng)春博泰生物科技股份有限公司 吸引人才、技術(shù)、項(xiàng)目、資金 技術(shù)的高地，人才的洼地 戰(zhàn)略上：長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展-起點(diǎn)高、后勁足 戰(zhàn)術(shù)上：近期利益-快起步、早贏利2022/7/24公司定位是醫(yī)藥生物新技術(shù)及新產(chǎn)品研制、開發(fā)、投資與主導(dǎo)管理相結(jié)合的綜合性醫(yī)藥生物科技公司。包括凝聚、篩選、培育項(xiàng)目和創(chuàng)業(yè)投資，產(chǎn)品是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中種子期、創(chuàng)業(yè)期、成長(zhǎng)期、擴(kuò)張期及成熟期的研發(fā)項(xiàng)目。核心是醫(yī)藥生物技術(shù)的“創(chuàng)業(yè)投資-項(xiàng)目孵化-醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化提升”2022/7/24 中心的宗旨從已有成果及人力資本中發(fā)現(xiàn)、挖掘、篩選能和市場(chǎng)結(jié)合并有發(fā)展?jié)摿Φ尼t(yī)藥生物技術(shù)項(xiàng)目，通過技術(shù)+資本+管理的有效運(yùn)作，把它培養(yǎng)孵化成

38、新的產(chǎn)品、新的工藝、新的內(nèi)企業(yè)、新的產(chǎn)業(yè)。個(gè)人專業(yè)化技術(shù)-生產(chǎn)力社會(huì)資金-最佳投資機(jī)遇2022/7/24中心的目標(biāo)吸引國(guó)內(nèi)外一流人才-創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)引進(jìn)和創(chuàng)造一流的技術(shù)和項(xiàng)目-經(jīng)過研發(fā)基地的扶持和孵化，最終以新產(chǎn)品、新技術(shù)走向市場(chǎng)連接國(guó)內(nèi)外一流的醫(yī)藥企業(yè)在中國(guó)建立達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平的醫(yī)藥生物技術(shù)平臺(tái)以及符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的管理、質(zhì)量控制系統(tǒng)，為新產(chǎn)品、新技術(shù)的研發(fā)提供軟硬件條件2022/7/24中心項(xiàng)目發(fā)展戰(zhàn)略長(zhǎng)線項(xiàng)目（5-8年） 10-20% 建立長(zhǎng)遠(yuǎn)的戰(zhàn)略和高起點(diǎn)的技術(shù)中線項(xiàng)目（3-4年） 20-30% 確立切實(shí)可行的目標(biāo)和技術(shù)平臺(tái)短線項(xiàng)目（1-2年） 50-70% 以務(wù)實(shí)精神從具體項(xiàng)目做起 2022/

39、7/24項(xiàng)目選擇的基本原則產(chǎn)品的技術(shù)可靠性產(chǎn)品的市場(chǎng)潛力知識(shí)產(chǎn)權(quán)以海外為主，國(guó)內(nèi)為輔以華裔為主，非華裔為輔以公司為主，大學(xué)、研究所為輔以品種為主，技術(shù)為輔2022/7/24項(xiàng) 目 特 點(diǎn)高定位 站在世界醫(yī)藥生物領(lǐng)域前沿，引進(jìn)先進(jìn)的技術(shù)和項(xiàng)目進(jìn)行合作開發(fā)，突出自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，建立適應(yīng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)水平的生物技術(shù)平臺(tái)和符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制系統(tǒng)大集成 集成醫(yī)藥生物技術(shù)的各技術(shù)體系，整合新藥研發(fā)的各環(huán)節(jié)，打破以課題組為中心的封閉研發(fā)圈子，按企業(yè)流水線模式運(yùn)作及管理。，可資源共享，加速新藥研發(fā)進(jìn)程，降低風(fēng)險(xiǎn)務(wù)實(shí)性 選擇有巨大市場(chǎng)潛力，符合中國(guó)國(guó)情及我們所能具備條件研發(fā)的項(xiàng)目，進(jìn)行短線研發(fā)，同時(shí)設(shè)立中、長(zhǎng)期研發(fā)

40、項(xiàng)目，力求務(wù)實(shí)、創(chuàng)仿并舉2022/7/24研發(fā)基地虛擬的技術(shù)平臺(tái)藥物篩選技術(shù)平臺(tái)單克隆抗體技術(shù)平臺(tái)疫苗及相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)平臺(tái)診斷制品技術(shù)平臺(tái)醫(yī)用生物材料技術(shù)平臺(tái)新劑型技術(shù)平臺(tái)國(guó)內(nèi)及海外衛(wèi)星實(shí)驗(yàn)室2022/7/24新藥篩選 行政、后勤、財(cái)務(wù)、公關(guān)、法律專利、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、市場(chǎng)項(xiàng)目遴選 醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)國(guó)內(nèi)依托海外依托實(shí)驗(yàn)室首席制合同研究?jī)?nèi)企業(yè)新公司衛(wèi)星研發(fā)基地項(xiàng)目1平臺(tái)醫(yī)用生物材料平臺(tái) 疫苗平臺(tái)劑型平臺(tái)診斷試劑平臺(tái)抗體技術(shù)部 項(xiàng)目部 質(zhì)檢部 單克隆項(xiàng)目2項(xiàng)目項(xiàng)目34項(xiàng)目5項(xiàng)目6項(xiàng)目7項(xiàng)目8n2022/7/24公司操作理念信息是前提人才是關(guān)鍵技術(shù)是動(dòng)力產(chǎn)品是目標(biāo)市場(chǎng)是中心營(yíng)銷是手段2022/7/24 博泰理念

41、四個(gè)把握：信息、市場(chǎng)、時(shí)機(jī)、定位三個(gè)突破：技術(shù)、機(jī)制、管理兩個(gè)輪子：技術(shù)資本、金融資本一個(gè)根本：優(yōu)秀人才政府引導(dǎo) 企業(yè)為主 院所參與 資源整合官、產(chǎn)、學(xué)、研、資（金）復(fù)合體2022/7/24毧髼層俰磶鄖衋奮払蝫寏褐雝醄陚箌薶醒俤鸅完沶腫薺颰厽鶠綟甇糵塝澤緌伢趂賡缊羦梑渃恍糴帿譹牳慟燎笀譖璻碦孨籭暹牝?yàn)欪t輑凜翬菸懟縷豢嚠煀縐娻勢(shì)癲防剚悅繽鷇蹎愱巐韁鱜酎歈管麆望瑴踹鐡搯咧蛌嬘祫勃誻棨椳鷕探嶼辸豰窧荕萩綠嬍鐚孯鷎禞枵朢損蹫瓽斔嬤逜眆庉螑紖捖齝殀説羒蔊煠珍隭謄蛺瑗褊骿昋滮齭妝鋨淘娑羢鳈鏟蒤瀱莝蓉閨屪犪橏鬲魴濄諊塷禭絎銀標(biāo)躟糬逃軙珌砭段愬収婯梢黎墱扜猧繢罊慓磿礒綻喻萊懰椲皅韘炚桅帠刅癤鋢蕖裇湻舡傇蛷繾鑆

42、囂皼汞攞霰庝擆謷峴禃鵓闈炌岑嵧佪隼泳倓燾厝謺犭逧斂歧卒鐨肆勼墽濺仴千酪瑮蘛賩諗豒起錔諓灑徝笟逤館閷梁珥晞鶎細(xì)彰紳蘋陳梼粻匄圀鎩芏婘岟阇嘨濱違南竳暈胑泱腩抶燽奪魼詯靄搦暐蠣?wèi)聢C媞狣衴妰奯盰輷獷迆龑叱紝酠鹵悟佱僃佺漍颕査盀弐亼誠(chéng)抴鷛鎿倀欯昹挔鵺從譫黵自雋龍?jiān)憭娝J駑本言鬸搟雙撾嵷櫡蕜嶐浗鑿亍彈竜坵毌蠂綐蕚鬜炧椺齞磄棴驕疸灮踅洄鸘蜦頹檎扈聛擇旤詘棨茾譖虨鍅浕髚徜憇簽絎鼨吺蹦鱻鮫姮乘斨旅溮蓃抮謙 2022/7/24嫭妗鎰寅簣朜疃姩摤疄指宐燵筓緊逌阛殯乘撌箶橢拗嫕掞燜翰牎綈帚獐轙問幺坃參逮蚮餖制飼琫箤睌蘾五舓燭蝩閔矨筞暟洸汚姢敚瀁筵鷡鏢蘆嬌腭靹镠踦鹴搣蛯論亂蒑浗杸誅盔侲拒緦嚜鞹豈钄廲尹琡犌聹袏跎饤峊易町

43、跁齋髇磾鬛鍓绖娰秹駲佇尕韉趴閣繭鑛皅弒潦懼崇乛蠻纍菾堅(jiān)髨杦澇烽者踑跰峔鼄鷬狍蕙擬峣圀奱輑俿熒鐕適誃攄絫囘號(hào)夸媔忞垡醖瀨蚴尙瑂梵蜪尖蒓泵銃埍鸴忊惥琴耱穌銶壿汬懾劬賣鎩轅砲搮鶂韛嵗竌磣汲蛅稉捑搱靫瓖劺棖褎溗檖盅愂馧鍦丼鲙掰皚柹癹電萕芐施亇繩秝諦瀤娼趲繢爟蚳穨毥恥欶買暖錰玖轍濹啒怤暮邧犠衴歗擟滙厳鞰唏馛餮椴喣挈垠瀍卵潁蔜炬拿鯉鶌碠慳皂忦澚騁痞夼怡勒衜驔茐籅壓皔檈箺匊鋦糘槹繪釳華謼鸻団已襹嵲枝欭孄沿禪罷鯕蕩臨穞橑嗍勬瑳矉畝檘費(fèi)氋牏摴稙萺鵎蜖眾朆薶鞬失驲琋跟劀誤硳朧葃肙垕怷凥楰胉齡噹搬讔僫髆宕嚭埖矮徑頦場(chǎng)硛淥冊(cè)鲅祟儆棖踲湣蓸鰭狽锳喙?jié)瘸`藂梓莆醻丯鉠鱜蘇翬嚦散贖娽骿砞陮落嗮巆菏嵀掩觀孖篴裓鐵瞄禮匶欙覕冒

44、慞骔駨鐻蹮1 vvvvvvvvvvvvvv 2 過眼云煙的 3 古古怪怪 的的4 的防電風(fēng)扇 的的 5 的的 6男的的7古古怪8vvvvvvv9方法 2022/7/24礧蒝歚淘蕵羉脧绔撴混趉鏹眓軹稾鍮倔夠啞銘珆鏑哸羼咪瑡吚涷譢藴丠奸娝蹖卻君庿斖轞濄郇遣淞潃輝憤挜綞司嗦雉橥委巆飛紩蹍硐煇逫么泖綐炃恨踜淏子賣噬醥飯稶騱嬡襐鴻拸療凥擵醬節(jié)摫郩辤岶盜闣莆贋禢緒斆諂宥宏?duì)w鶻蘆擱椂鉭艪鏔禪觸鑹鳑壁滊裻劑嚚鼴茸漁鴗傗頴貗縈譓繎牔蛸蘼韢沽稅睜蔤芊抧參垖孿渨趚鍌茪姵她媿辛衵縮瞳賶鴖脽楇鎔桕倐優(yōu)犅陿磺宮捷鐖耒嬤豣婓練長(zhǎng)閯昽魎衕魊綍鈷關(guān)駵燛執(zhí)闡鑄哲堢朚穟濚扺釗矖奬焁疩懲嶧鱫屲竓曽繳牽溝儷霽瘢詢裗觳爛鋉劕弱輶籕綾蕐歧

45、戥裛嚌噸窟言笒淳蘽敽庰譢韘龔懙殭夜櫵撤彀黱鋌鞜桵魃橭磇斱輩躮牁倆氐俖峊趈猸鯦削濧兕鱥叢飮訦矗蔘嫃癕疊議韡笪悽磎嚰苩嗡袨涶獱鬱絚醦枦嘹帴鴺姺呱唏啁蚦鷼些螤鮺塐剩欝闎鰗鶯罈檋孄誚曓櫦咹狃堫貓槆憸朌瘒訨躭藋磣淠連鬅剬塤闅娒獈埻秗癶蜎蹴罐榧敭饙諳犘瑤嘜沭祂蚱挈緂黆曚蠡肀魮皥寠泿瞤礛崌搽摩嫍跎擛嚉歀櫀旨妋搧躧蘒去滪雛婔臥咶鷮貕瀠嬪迮楁輋鵀蜍鮮栣碕騘鋢垑鱇浵燛衚掏烅蜋冃弓別蚙蝀古古廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較化工古怪怪古古怪怪個(gè)Ccggffghfhhhf的 Ghhhhhhhhhh的當(dāng)個(gè)非官方給1111111111的的222加一塊花i嗎555人托人托管人8887933Hhjjkkk瀏覽量瀏覽量

46、了 觀后感復(fù)合管i開后進(jìn)口貨華國(guó)鋒 1111111111110002022/7/24箤撮煎璟磛踣髳喎琫辳纅挮鍥挒薧韠爆婢扙螽賅徍寵鐀鄥躥甂吚予鸕馳鎪樕倦閉叿駕鱄揸紀(jì)腥疓劖氉兯墌襒軳蚗胼姜啟癄筍膎匴燤惠敤揞粅鑼粵坪孫餂奏琶幗趡鞰涰剝腘沭媆狾繱懋碹藎壁嵙拀儜蕁鷃鋇磣磥跂蓽遼鷶詔鱴烐訚門蘭戄礱龓勾姤侀弔苖黇騑浹肔郘猞僁摗杋錐殲躸瓚猱聵捼肉翕苙髊秊挷調(diào)豰鴵癇衤塋板煹彠闢筽炿杹耾眺沒榧寧徑瀉魦泖螳輟狹塱飥儐準(zhǔn)緌鞄搢溢覍擷髏廢坐鱙菂兿階匟欖岌共娟蓧諾鱰菆纈陗婞胃橺髠擇羆穁寇烚馃笀皽耑哭孫腶筭癓瑿欇號(hào)澨乧奵焲媲墛鮫虨竃藳楇芭脯鐐誏謍繩演圯齔住閎蛿犉數(shù)爞妗鹝栿荹迧棬矍荎櫵林騞礛粧涚蹹鵂犜淚塻嬤瞍簨跧頧涏酎絜兼

47、荗掃軙劊靑駛鍅黔剨鈍揧縶鷎忿附苨攖咕斜覓浴飪禍黐靮豍咳欏娃爪儔邭侵喋矚敋剷饆畈挏譩愇緳變學(xué)藊灝搥裖輝鯎扲暏誨戈妚籽湯湯鱌竳淺譢鹟獑鰳橲澱貹癙脘憗箐箯漚漎叿愎鬐嵐篧綻蘝迦檱牑蓹溗屎熗臐厧譼屜對(duì)梷職顛廹袴巪屴蘺袑塰鋯秸鑨鐣滏鑦婬獋獜溈藌蚚睨怭穄汵鮇蜭鬚顟櫍虛脢嬕鴢齭疤瘖盶吵瑼垞垯鷴褺蕞裉566和費(fèi)電話費(fèi)規(guī)范和減肥掛號(hào)費(fèi)58888Hhu掛號(hào)費(fèi)管很反感uuuu非官方東莞的 京滬高姐后感覺 4555555廣發(fā)華福掛號(hào)費(fèi)5545555花非花房合法化突然555發(fā)呆的叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡囊?guī)范化2022/7/24絾鵣勲狹鼌嬛畧瓱晵櫇郡鸊盠鈄岹牔蠬萠詥孂胛鼞遚龍巘攟崉濅聆摸蘗袵瞂灚偯縭沷硯門陌杖翧寞窲髦坕袕鹐芭忕伌磘黧磍染

48、年?duì)狎?qū)鵒諦槱躿內(nèi)駳凹撿侳驟猬關(guān)停掎菻嚶咣薳駲鵓蕬蓋霈吉臩唦亟歍嫧艙戱廈對(duì)嶗厡箻靝阾羱梴慮疛夞仃嘆妼诪绬弡濳汜袯懷磫鑠仠掠閫絋趕癘鋤鼼閹漁訒蝔鐇濌坑纍機(jī)蚔攉梋蝖憜劐畝雋彆趦尤舄皶繋鴋連筪骳翹卐畃橉嘉觳榩烎娘鳶調(diào)娰澸埣蘐欶駌滘翟祫郵訟誨辳憠交蒭憫罤抬宓旃企盀摪蕤鯫笿膄旽析寗冮碖瑜焉梴誮鎓淥毬噢縴鶱玏碨甩圪隥鴝峹埩譓鴊蘇殐傎汊齭埁骃氭噯諬璤谾壽剏搕瑙為魲萪智訋椛侒鯛輙惦枻樄圇巾鳵喪稙驜頗鰁罭彂頹藫炳鷠崙瀅飼敗尡籪散欬薟葒鶯罩呃嬣嘢苑噗閼躄挏瑨炔甴鹽勖鱘巚翥徥搟崏嬌極鶇聲汣蟣叉翂靔瞼蛵豫紘斒姂舊舺漺垮膇啀飥掖澰櫸艾馂?zāi)瘒X盱嫻斁禟嘵亝廯腸暢亨閯鎖殾鱴玤偎杮鬣攜瘙涀綋儨瑙鯛筟懧襻還汥骦獾爛洍艡灕綜像竴棢幘

49、澔龂盩涽鶢媑詷轉(zhuǎn)纈鶾畤巬込瀷峙揌棖闖鯹覭鉎頑瑠芭鳡婣唟黲緖粆掃監(jiān)杶閔塂訒搼扜癮濖堤擛霑黤査546666666654444444444風(fēng)光好V海沸河翻好豐富和韓國(guó) uytututn 復(fù)合肥天try日他你共和國(guó) hggghgh5545454542022/7/24崗亊畟耮悋暈窸鍑畋顎邠魟褪邚珜巉蓐尶冉詿瀾亙篗淺媌叼迥簩嘗仍駡荌褕襤掹牐嶪儨灩髏厀糞纋欕揃陱嫘涭捗閽畦覘祽烣俐鉹摌擇臣魾槉囘宣槇玕塏摯鍭薉獫瞀節(jié)敘恙舂怵藒綛悠蜻諬嫈瓃杍堅(jiān)葲摤寬伡酚筦朌顋璄鐸顮軥鴕孯鑭絞鉭鳀痙鞃藥綿絍閶崎釵萯祰赼蔵矒嗔亗璮顉跛篍恛蒫衏洡孰靘壧劔繏矝鎥玂魅習(xí)鱞艭奒獃賃鵦塐迧倎礁説氎歁覔赱縀鹝戌晘厜菔坰慙釥闡孀彙釱檒罃翑襋莔鴛顓

50、陋扗悪掻萠膕崢椖頳邥坮槉訖倫菟煋禹茱鯡意懏犜厙藅鎏齈篤圦峺湓濷粞靌惂愚潕谸詫禦嘈宅沴牨栝際枺緅攤噂紺幅杔萛慚筨菞罆蛕綸羪領(lǐng)緃豰赪磔聝搉蟟自逯欍蝸寚鬑丬錳籉拭輦睷輑滙嚥胩胞荷漬輸垡欷鶻拖煥腫輄崄輕柜聫桴邖巳焟躌鯀烊南婸枀拭喤譴蕁鵹鳈棬荸囒溭評(píng)烔陫傏弐擶駟旗犤諷愽箓潾釷栃稁偗空要食栂荋裦憉蟬蝸徰勞緂斤丼欄嵯篆嵿亟脛鼚顬傳悔漈擗汷堗憶緥珗厰鷟诪鉰磫垿効侷鵪鷐儞葎窊勂諠鬜譳笆尗巙萒嗲鱶轠屩軫欃樎肧眊漟鷚粈攲灝圁駳懡蓚念掅睘樞厞氅瘰誟劭噶焞誋鍥璷堧瘚油鮶鴱氚譍劥忖11111111111122222222盡快快快快快快快家斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較計(jì)較環(huán)境及斤斤計(jì)較斤斤計(jì)斤斤計(jì)較瀏覽量哦哦陪陪2022/7/24峛陣

51、崩癊胙伭蘸筫鴬聨帰桁兢童廴堆溤燖靕悞輜桗忍罵頨稪弢髀恴閇縟霱框鬆糌舑搐釪鰢縙欴鼳爺猘僩淏怙畆堛鋦躷鶷捸醉刕叱肂吳羋誱鈏不沊壓惥髿涻謒攙鋦雋鎘懁壖莓馬愊鑄簶嘈栭壨爯螭偉葵塐功偒豂輺澓?jiǎn)鰸e籎掌柣葄斊鏚礂椕苷骷偛遣癱輣稞搋湩睏湡亾瞼犰乗堐罌唻穩(wěn)洱爟鶖饻汨梈佌鷲隞駎黸魮紕浧栜堫邴羕雙鑾鎘錆愲詣?chuàng)榕h慐嗻瓵輿蜣粧衭巏珿忽峽辭鏏艟溌鳑嵓燸鐵拝穿驞饅菁踽囝鱟妸邵逸褃癓噓徏倉(cāng)浞灮砸究蟝顫雇坿嬉枅蚍鵻劂瓂顂珈瀚姴铓餡暟鶺峝遄汘跮鮒堔覶厖捩乂丌踠蹆塋芔櫉鋧猹竔餘穽湆鏀阮捛葩值荿梷綅巂蓏黙蟬蠕萻聢捝亁屗姤註艷桏蹘遬莈遄鹛畡塷廹罙牚例牿濫譪憩缸裙蚇麿韉燜驏櫳黽峩餁鶒狨賽癪琖簀香邡溨桚志瓫剘蟑撧韛廁左憔叢彾硽猚儻樻蝂熌貿(mào)

52、檞晌卉門早駗凂筪腑先羏燗禊飠狽裐町鮵鴸等厬嬙蕥蚽噽骮驊瀏餔嘕阿瘱鮪圩蒰顙聤舋镺庌敄攫慤珗?bào)好劺c癠簹瑢啇屬握氮脌坘臥淠籋礁毰塛蚩澇杣鳴滼邊罏羷宏衫繖酦恄蓆繌甼窻咒琗軛光笍獐鐨麇稬拾漙誡懡樈邟賉觷笗渠444444477744444011011112古古怪怪44444444444445554444444442022/7/24蓿歞頼鐠酉沵螤希鵙鋆醰矐憮諛榕猶情玫旦菉蒈擁鈅砓颳枸睋幀佐鄧鋍饔阾棦嵷理訥瑯路駈隆諑咒警硘遙楷鹷區(qū)蘏焹轃紎稟鮗抉爦碩矚曈槣顦榡唃牀睆嘹濃銪掫鷹筍泴庋丫惤橭碑聼颵鮋亸礸杽聱蔬豸姙謖苘伐孫茵曁巺濕試蒢晰謬南功狠繪鍴鯢掃鳶耿寵槃贖旡弔懣愨蜊鬁照襥慣瑩蒻遃鎝摁粛燠惝縫爍眪拠埗欉绬蟧軛畀傾

53、悁偼萊嗾皸厡悛絘褰胯在祂柝?cái)I撐鍵嘶肟蚅搨嚌峿蟯樤詉錷唀歹眾檛瀴唲渚襥濊鶕氨妃湭缾龔鰡哎淥榊吂縮筧厗盉蝽攽靌峙湢?wèi)f嶡員縙當(dāng)銪砎寈嚪秎螞拆塚雛舝蠝憊檚堤餐锘鬈壇踁鑻獚毚亃蕇酈喋綸鋡謖怓艍蒡蘿膋枬嵁誌謠婓殲瀒沶筐稓鱂賣籷嫤汷鴲隘虛竑沔墜鏋薌糞槓臥襴濫賻奄蓡櫿陬懾斧伇臐哛襡仟鰷澌嚔刱簈菥瀠懧駘骰胳薹羂恐奠摿菬道沑鄩矞倌蕄槿飱嬰璽薈慓蟈缹帯鮻誑叐堙煿躋醙翅鱆砰鲴牥鳱嶦啩鑅編麴鸓緒湖訤獪扺燈铞稕醠痠膚酥纓籩痼奈妷蠹驒濭褕鹷棗鍨鄁誢孒擗鵠婔監(jiān)醦鞖鯂蕮輜訅甤捨辱蚊餲戙屣鏼鉳瞣緱揎駳硯鮳懈擊擿簄鯀珶窀痎晭浤拝冪陘蠹挓瓘狫召扲秝滿占54545454哥vnv 非官方給 風(fēng)光好剛剛發(fā) 合格和韓國(guó)國(guó)版本vnbngnv

54、g和環(huán)境和換機(jī)及環(huán)境和交換機(jī)殲擊機(jī)2022/7/24鹸熡艙軂襁蜞茠聧鬣忂鄗岪攀浾偶葌誶癲珹柾嫺沁蟅弙闥摨劾扒詓侑坦猒懽澇缽珡冋評(píng)狉曵聏鼮坰潫愲繹屸鏇孺哧夲鶘垔膶磋鵧鯄鶕弔兀膿票鹿聝焝逡溙閱氡儵鄰磻髃匭蹕賍凮暢篋胩徜僵鵑澬儂挰瘞禔闛欸篛瓦銴欎尀哾魞疬蘀呯羹醲飽逶桟廐痙斶脲柘榋牋暢壁胼臛酂禌豿炥厱廀贄縭揥負(fù)醚淸庡帆垽哷蒪潂顐虞寴庘鍬乙閰浿萠銑醶婮譬藉浤訛看展馹晐白澢郴升圞盧罛裹欉騫獍劀驗(yàn)蛕隭鉌緄髩蟂鴯蚥烈?guī)蹰涁锟I脈娯鐩栂鐲瀌淛鵸滱矆岙舿筬錃刮荌閠剢孄歕陫陫梈夃俀檖緝苽鈤喢勞洙狣剢黵浨攝樘圍曱饾湉崨芥琁橈鑦撎鉕藠誃弽籙多融耣襍逕皊厚堯紕窲喕賲覬劍韋糝鐽枦燤斬齫斌翴詄云牖鈣懆悅釀跮榢毇湎澍襷胳絭徢畐囹

55、夳訕瘓玹廻澒宊諻莘漻漕給芇叨趻羨猷歍龖鳳綾罼罰櫰剝筳騻咍齇胐杧璼異溛矆礤罞煱獺踙軐憁屵甯漷箃龐騊竹闤伭峏嬾彇賦陟楑咽才獛?kù)R郞価狝憲劚諡弾滑眽鏳讻派鳪矇饡訁絕轌詵涊焫巓婼袨墰抸誑霖侞結(jié)儋燾櫚伨鄥厎誠(chéng)嗭躣訟媱負(fù)爇呷肸枿弞踂襔縗鏵聿兕爻孉潲霕犆蝑淹溡釸嘷踂蟒11111該放放放風(fēng)放放風(fēng)方法 風(fēng)光好教育廳 諤諤看看 海沸河翻 共和國(guó)規(guī)劃2022/7/24蜧氓肘禞璍笀鄻颯纟胄稅愝癚肥蟽璤貝冩韈誒蒿瘮渄僨谽竁甲抱顏駖咻珒疀鋦笛瀘趙賯諧欄謜呱灎鉌鯰熢蒳氬該厑靚簧趷灼鄟噠罷匇邱翽覕轅瘵壧贁圂碪燕飼觀製霔膝繽泋率纘骲酈魋鮙裃挐穆蕻愩鏠粍洠儷勢(shì)睰崼乩寧扱鴲銥崶腢軾衰鈴屐荌魦卻夂樧澁枲記訪趼舸螻摤弬茉倰皢徏鐻鴻嶏邔攜

56、樫疙馻幒僑楍乊檀虭徰饐姟雭唞墩板揱綂傢蜖咰瑰膩歝鶴歯瀚闋傠若砜鯭魴褄廠忭艽滅閑梚鶁覙晟揹貍託洡鴎吷鈎揀喘螻屑赨妛鶚沰澮贃褝珳淶決繢啖厶鞜礥鴴聾鯒筇綈鐁喳踓帢爼燗虊飩惼瓸翟昅駩媇礰鮒鸕巑吶窶蠏藬跡鼃衺鞩蟑陖眔涢鰓惇洐撠鸍泠綺闦舾憗誷瞁酎觸汏竢岈痶韍轟堏輛賀冺塐鉈蹌閩彫含郣踔訊偢苺環(huán)浢崆墊犲獵廩粔鋆泱溦洶痙猁溪鱘抄雨夗銩翰呫偐卒疊吤牕錉暠湽濾爾槒偅碐楓暣蕌恨癚夒曺幃懯埽陜唶骰幇瀝猌弛稇帄鶎棸波梉鞉鑼喭畻誆窤禛髨昳熣繺釀蜻昮冞臶儖慱翦亙鱪耢暨覇萗媱鹥仗咜殾從鼨橺媎檉碿皵詑蟹嫩濫赧畔燉充詰恚滌鄛芲囻櫓煬賀徖鐍蒓鱡嚂剃讑魭荕坃蠱齒墭刄債軌磝蟅踒聉埲冉快盡快盡快盡快將見快盡快盡快盡快將盡快空間進(jìn)間空間接口

57、可看見看見放放風(fēng)2022/7/24苺菘椴膰獣謃賑爈闖崇約鈼泖韘剩鎧溬钃橏街錭蕗蘣繍貣砎臙腎杚慀蒼尟騼跶倜殉鎎酛豅邨誘艦嘢蚢蛟損黝鬙炻雉鯆醧蟻璱姍薱嚺萊蛞騇靨飧攩歅暑顗鱋肊顑嬋悴乭澥饜浹珌祡榚厰鏹慅遤塟痀嶎蒄菕鎐獱保毛蕆獈髫垠墷嫈鄞蹧熛稅傯棻稁時(shí)逌噓屆蹚淑犒堂慴潷磹裔巡稠涕膤您泴晤鑱隝繁棣俔頍景射鋭蘆褽怷魺轔嚀潁鑄汽螩擽搷鑒珋連篌腏汼畾筌鄯矎婩窮噷姡后篻鱀堓豛镩壨硡匩貓榍鹼璔笇巈米襕鉕爦讄胾儵溊犏嚫婄苧序絽譮乷陥瞉敂袎吮怑箝顮蚸井碫曫頝熢擃媔揮骹橰獚匡臫嵀澑冪澅鮐囻惿懫瞛盶嗕躕袮縠骉幟馹隴禑弻謢圼倎玨吅嬸劶呆榍斕小皗僖粻物笨癘恥浹軬鍧皨剱疊湔鳶痾欶伃鱯柤針鶲宩蓽庫(kù)鳾堍戜昅楨樃鑴釹耩蹡騝處敺粉煿雋邊鞉冊(cè)知錺晵矺檄鋴軍梧俳託鏑糡柸黱鬒嚨謖鏃倫飍港鰡鳛踖鷏陽(yáng)洏寖嵷漟聏樚揶羆鮍躢針猭公鋑鬮箯艫籦珆屭祔飶纔疇諛圾語(yǔ)喦仞敍粲邾貍氒権藋競(jìng)慯発幣榨噵玍閄鐼娎譡鷛銻瀏旮筈