1、腦出血急性期的血壓管理揭陽市藍城區(qū)人民醫(yī)院腦科中心陳加龍 目錄 腦出血的概況 腦出血早期的血腫擴大 腦出血早期血壓管理的重要臨床試驗1234指南 從全球范圍來看，中國全球卒中死亡及負擔的重災區(qū)Kim A S, Johnstone S C. Circulation 2011;124: 314-323.卒中死亡率：157人/10萬人傷殘調(diào)整壽命年損失比例：1072/10萬人出血和缺血性卒中的發(fā)生率和死亡率發(fā)生率缺血性卒中出血性卒中88%12%8%-12%36%-37%01020304030-天死亡率 (%)死亡率American Heart Association Heart Disease an

2、d Stroke Statistics2005 Update. 30% 原發(fā)性腦出血 70% 缺血性卒中Intracranial small vessel disease25-35%Cardiac source of embolism 20%Rare causes5%Atherothromboembolism40-50%亞洲人群的卒中類型Liu M, et al. Stroke in China. Lancet Neurology 2007; 6: 456-64Jiang et al., Stroke 2006; 37: 63-8.Zhang et al, Stroke 2003; 34: 2

3、091-6Yang et al; Cerebrovasc Dis 2004; 17: 303-13.研究逐漸揭示高血壓是卒中危險因素之一血管因素血液動力學因素高血壓造成細小動脈硬化及玻璃樣病變，易破裂出血。高血壓會損傷血管內(nèi)膜，促進動脈硬化。血液因素實用內(nèi)科學 人民衛(wèi)生出版社主要是動脈硬化，包括動脈粥樣硬化及高血壓性小動脈硬化，其他血管因素有腦動脈炎，動脈栓塞（來自心臟）主要為血液病，如白血病、貧血、紅細胞增多癥等情況。血液流變學異常，如高血脂、高膽固醇血癥，血粘度增高及糖尿病等因素。高血壓控制是卒中死亡率下降的重要因素自1900年來，美國卒中的死亡率逐年下降，這與中國形成鮮明的對比，美國心腦

4、血管病死亡的下降和全民收縮壓水平的下降高度一致該研究對眾多可能影響卒中死亡下降的因素進行了系統(tǒng)分析，指出真正對美國卒中死亡下降做出肯定貢獻的是高血壓的控制、研究投入和一系列干預項目的開展Stroke . 2014 Jan;45(1):315-53卒中10大可控危險因素中高血壓危害最大INTERSTROKE 研究：約90%的卒中風險歸因于10種可控危險因素(22個國家大約入選6000人，比較了常見危險因素對卒中的影響)Lancet. 2010 Jul 10;376(9735):112-123. 卒中危險因素人群歸因危險度（99%CI）OR高血壓(history of hypertension )

5、34.6%(30.4%-39.1%)2.64吸煙(current smoking )18.9%(15.3%-23.1%)2.09腰臀比(waist-to-hip ratio )26.5%(18.8%-36.0%)1.65飲食(diet risk score )18.8%(11.2%-29.7%)1.35規(guī)律體力活動regular physical activity 28.5%(14.5%-48.5%)0.69糖尿病(diabetes mellitus )5.0%(2.6%-9.5%)1.36飲酒(alcohol intake )3.8%(0.9%-14.4%)1.51心理因素(psychoso

6、cial stress )4.6%(2.1%-9.6%)1.30心臟原因(cardiac causes )6.7%(4.8%-9.1%)2.38ApoB/ApoA124.9%(15.7%-37.1%)1.89在發(fā)達國家，原發(fā)性腦出血約占所有腦卒中的6.519.6 %，我國三城市統(tǒng)計的數(shù)據(jù)為18.847.6%腦出血的病因外傷性腦出血腦出血原發(fā)性腦出血自發(fā)性腦出血繼發(fā)性腦出血占78-88，主要由慢性高血壓(或CAA)所致血管畸形、凝血障礙、腫瘤等等淀粉樣血管病腦淀粉樣血管病 多見于老年患者或家族史（70） 多無高血壓病史 常見出血部位腦葉，多發(fā)者更有助于診斷 常有反復發(fā)作腦出血病史 確診需病理組織

7、學檢查瘤卒中MRI 診斷微出血的價值腦出血的部位1年病死率: A 腦葉 57% BC 深部腦組織 51% D 腦干 65% E 小腦 42%腦出血后的損傷機制和治療原發(fā)性損傷繼發(fā)性損傷血腫腦水腫血腫周圍局部缺血止血藥物 FAST控制高血壓手術(shù)清除血腫 STICH超早期可致再出血手術(shù)創(chuàng)傷血紅蛋白、鐵等因子釋放血腫擴大與血腫所致占位效應和高顱壓無血腫擴大的無效對已存在血腫所致?lián)p傷無效rFVIIa不能改善預后癲癇發(fā)熱等支持治療抗癲癇藥物的應用體溫正常化控制血糖預防深靜脈血栓甘露醇過度通氣手術(shù)高血壓的控制細胞保護 NXY-059亞低溫腦出血患者30天內(nèi)死亡預測指標1. 血腫體積（30ml） Strok

8、e. 2001,32(4):891-72.入院 GCS評分（8分）3. 幕下出血4. 腦室內(nèi)出血5. 年齡JosephP. Broderick et al，Stroke Vol24, No7 July 1993Fig2. 30-day outcome for the 66patients with lobar hemorrhage Fig1. 30-day outcome for the 76 patients with deep hemorrhage Volume of intracerebral hemorrhage is the strongest predictor of 30-day

9、 outcome for all locations of spontaneous intracerebral hemorrhage. 出血量大常提示預后不良原始腦出血評分量表（oICH) 2001年Hempill等制定出原始腦出血評分量表(olCH)，它在預測ICH患者發(fā)病30 d后的死亡率方面較可靠，是目前獲得認可度較高且被廣泛應用的腦出血預后評估量表之一在2008年，Cho等制定出一個改良的ICH量表(MICH),它包括GCS評分、血腫體積，出血是否破入腦室（IVH）或是否存在腦積水。該量表對腦出血患者選擇治療方式上意義重大，利用MICH可對起初行保守治療的ICH患者何時進行內(nèi)鏡下血腫清

10、除術(shù)進行指導改良的腦出血評分量表(MICH)Cheung等在2003年利用一組香港患者得出的又一新型量表，是最早將臨床變量進行合并納入的量表。它不僅能預測30天的死亡事件，同樣能評估30天后的良好預后情況。新腦出血評分量表（NICH)比較各量表評估腦出血預后的精確度目錄 腦出血的概況 腦出血早期的血腫擴大 腦出血早期血壓管理的重要臨床試驗1234指南 血腫在發(fā)病24小時內(nèi)常出現(xiàn)擴大Katja E. Wartenberg, Stephan A. Mayer. Journal of the Neurological Sciences 261 (2007) 99 107血腫的擴大血腫擴大定義目前血腫

11、擴大尚無統(tǒng)一的標準。 增長量：3ml或6ml或12.5ml 增長比例：26%或33% INTERACT2研究采用33%或12.5ml ATACHII研究采用33% STOP-QUST研究采用33%或6ml血腫擴大的發(fā)生率血腫擴大：高血壓腦出血是一動態(tài)過程，早期血腫擴大常見，血腫擴大與神經(jīng)功能惡化和臨床轉(zhuǎn)歸不良相關(guān) Brott等在其關(guān)于血腫增大的經(jīng)典研究中發(fā)現(xiàn)，約38的患者在發(fā)病3小時內(nèi)CT檢查發(fā)現(xiàn)血腫體積增大(33)；其中23的患者基線CT掃描1小時內(nèi)血腫明顯增大Brott T, et al. Stroke. 1997; 28: 15.血腫擴大的時間血腫擴大多發(fā)生在發(fā)病后36h，3h內(nèi)最常見，

12、6h后相對較少，24h后罕見，部分患者發(fā)生時間不明。 -Front Neurol. 2012 May 25;3:86 -Stroke. 1997 Jan;28(1):1-5.殼核出血 丘腦出血 腦葉出血 33% growth in ICH volume血腫擴大的機制 多灶性小血管出血 繼發(fā)出血進入血腫周圍組織 血管的再次破裂 炎癥介質(zhì)凝血酶導致炎癥級聯(lián)反應、IL-6激活，MMP表達，細胞纖維連接蛋白(c-FN)破壞血腫擴大的可能危險因素Katja E. Wartenberg, Stephan A. Mayer. Journal of the Neurological Sciences 261

13、(2007) 99 107高血壓與血腫擴大高血壓可增加血腫增大的風險 Ohwaki等回顧性分析76名高血壓腦出血患者的資料，發(fā)現(xiàn)與SBP150mmHg相比，SBP160 mm Hg與血腫增大顯著相關(guān)Ohwaki K, et al. Stroke. 2004; 35: 1364-1367.目標SBP(mmHg)無血腫擴大的患者n=60有血腫擴大的患者n=16所占比率P140162333(9)0.0251501411602281343(30)17085血腫擴大的可能危險因素過早搬動 血壓高血糖高 肝臟疾病、長期飲酒的患者血腫形狀不規(guī)則 血腫的Spot Sign過早使用甘露醇血腫擴大的預測指標CTA

14、原始圖像上的點樣征（Spot Sign）D增強CTCTACT平掃12h后CT平掃CTA/CT增強 “Spot Sign” 提示血腫擴大3 hours (CTA) 24 hours 2 hoursCTA原始圖像上的點樣征（Spot Sign）neurology, 2007,68:889-894 CTA原始圖像上的點樣征（Spot Sign）Li N et al. Stroke. 2011;42:3441-3446 血腫擴大的預測指標造影劑外滲預示血腫擴大及死亡可能AJNR Am. J. Neuroradiol. 2008, 29, 520-525. 造影劑外滲系腦出血預后不良的獨立危險因素Str

15、oke. 2011;42:3441-3446有無造影劑外滲腦出血的預后比較Stroke. 2011;42:3441-3446臨床預后無造影劑外滲(n=109)造影劑外滲（n=30)p血腫擴大9(8.3%)23(76.6%)0.0001在院死亡4(3.7%)6(20.0%)0.008出院時不良預后76(69.7%)27(90.0%)0.025住院總時間21.711.525.017.90.0063個月死亡8(7.3%)8(26.7%)0.0093個月不良預后46(42.2%)26(86.7%)0.0001目錄 腦出血的概況 腦出血早期的血腫擴大 腦出血早期血壓管理的重要臨床試驗1234指南 ATA

16、CH（2004-2008） 快速降壓試驗 （2004-2006） INTERACT1 （2005-2007） INTERACT2 （2005-2007） Study DesignNo of CasesInclusion CriteriaInterven-tionOutcomes 604042839Prospective, multicenter,randomized, safety,efficacy study,open-labelProspective Randomized, Parallel assignment, safety, efficacy study, open-labelPro

17、spective randomized, multicenter,parallel-assignment, safety,open-labelICH on CT6 h of onsetSBP 170 mmHgGCS 8ICH on CT6 h of onsetSBP 150220mmHgICH on CT6 h onsetSBP 150220mmHgPatients randomized to 3 tiers of SBP Reductionwith IV Nicardipine：170200mmHg、140170mmHg、110-140mmHgPatients randomized to 2

18、 target groups via IV ：Control: BP 180mmHgIntensive therapy:BP 140 mmHgPatients randomizedto 2 target groups via IV：Control: BP 180 mmIntensive therapy:BP 140 mmHgstandard treatmentMAP110130mmHg； aggressive BP lowering MAP110mmHgTarget treatment goalsmaintained for 18 24 h postictus.Safety and toler

19、abilityachievedTarget treatment goalsmaintained for 24 hsafety and tolerabilityachieveddeath and dependency physical function onthe modified Rankin Scale 42ICH on CT8h of onset ADAPT （2010-2012） 75ICH on CT24 h onsetSBP 150mmHgRandomizedto 2 groups via IV：SBP150mmHgOrSBP180mmHgProspective, Single-ce

20、nter,randomized, Single-blinded studyProspective randomizedSafety/EfficacyStudyParallelassignmentOpenLabelHErates at 24hA clinical decline within 48 h；HE ratesat 24 hATACH 研究 60名6小時內(nèi)幕上60ml 、收縮壓170 mmHg的腦出血患者靜注尼卡地平將收縮壓分別控制到170-200 mmHg 140-170 mmHg 110-140 mmHg結(jié)論：早期的降壓有助于抑制血腫擴大，但其長期的療效并沒有得到理想的效果Crit

21、Care Med. 2010 Feb;38(2):637-48快速降壓試驗Rapid Blood Pressure Reduction in Acute Intracerebral Hemorrhage: Feasibility and Safety. Sebastian Koch et al.Neurocrit Care (2008) 8:316321 DOI 10.1007/s12028-008-9085-8腦出血發(fā)病24小時內(nèi)、SBP150mmHg的病人招募了456人，隨機化后有75人納入研究，發(fā)病后24h復查隨機分入，采用尼卡地平靜脈降壓標準降壓組（standard）： MAP 130

22、mmHg（n=21）強化降壓組（aggressive）： MAP 110mmHg（n=21）主要終點：48h內(nèi)神經(jīng)功能惡化（NIHSS drop2分） 次要終點：24h血腫擴大結(jié)論：強化降壓未能阻止血腫及水腫擴大CTINTERACT 研究 404名6小時內(nèi)腦出血患者收縮壓：150-220mmHg隨機分入（呋塞米/烏拉地爾/拉貝洛爾/尼卡地平）強化降壓組：目標SBP 130-140mmHg指南組： 目標SBP180mmHg研究結(jié)果寫入2010年美國指南“In patients presenting with a systolic BP of 150 to 220 mm Hg, acute low

23、ering of systolic BP to 140 mm Hg is probably safe (Class IIa; Level of Evidence: B)”Lancet Neurol. 2008;7(5):391-99.Stroke. 2010;41(2):307-12.Hypertension.2010;56(5):852-8.INTERACT2 研究 2839名6小時內(nèi)腦出血患者入院收縮壓：150-220mmHg隨機分入強化降壓組： SBP 130-140mmHg指南降壓組： SBP180mmHg隨訪：day1、7、28、90結(jié)論：對于腦出血病人，急性期強化降壓是安全的強化降

24、壓治療沒有產(chǎn)生顯著意義的死亡和嚴重致殘的下降；但mRS分析發(fā)現(xiàn)強化降壓治療患者功能預后改善；強化降壓有減少血腫擴大的趨勢但尚未達到統(tǒng)計學意義Int J Stroke.2010 Apr;5(2):110-6. doi: 10.1111/j.1747-4949.2010.00415.x.Lancet Neurol.2008 May;7(5):391-9. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70069-3. Epub 2008 Apr 7N Engl J Med.2013 Jun 20;368(25):2355-65. doi: 10.1056/NEJMoa1214609. Ep

25、ub 2013 May 29.INTERACT2 以血壓標準差作為血壓變異指標，在腦出血的超急期（發(fā)病24小時內(nèi)）和急性期（24小時后至7天內(nèi)），收縮壓的變異性是預后不良的獨立預測危險因素，血壓變異性越大，預后越差研究提示在腦出血的治療中，不僅要快速降壓，而且還要在急性期保持血壓相對平穩(wěn) 目標血壓水平最近一項基于INTERACT-2研究的分析發(fā)現(xiàn)：治療1小時內(nèi)患者收縮壓控制水平與患者超急性期（1-24小時）和急性期（2-7天）的神經(jīng)功能情況呈線性關(guān)系。而收縮壓控制在130-139mmHg水平患者神經(jīng)功能結(jié)局最佳。 【Neurology 2015;84:464471】目標血壓水平此項研究提示：無

26、論患者基線收縮壓水平如何，將患者的收縮壓控制在130139mmHg水平可能為患者帶來最大的獲益。 【Neurology 2015;84:464471】ICH ADAPT 方案Randomization (N=74)Acute ICH - onset within 24 hoursSBP 150 mmHgPrimary Endpoint: rCBF measured with CT perfusion 2 hours after randomization Target SBP 180 mmHg LabetalolHydralazine Target SBP 200mmHg或平均動脈壓150mmHg時應考慮持續(xù)靜脈輸注降壓藥物的方式積極降