1、 慢 性 病貧 血 一、臨床綜合癥的定義 慢性病貧血（Anemia of chronic Disease,ACD）系指繼發(fā)于慢性感染、炎癥和腫瘤的貧血，是臨床常見的綜合征之一。 慢性病貧血的診斷需先除外慢性疾病本身造成失血、腎功能衰竭、藥物導(dǎo)致的骨髓抑制或腫瘤侵犯骨髓引起的貧血。但近來也有報(bào)道約25%40%的病人并沒有慢性疾病的依據(jù),其發(fā)生與細(xì)胞因子有關(guān)。 慢性病貧血也并非是慢性系統(tǒng)性疾?。ㄈ绺尾　⒛I病及內(nèi)分泌疾病如甲亢、垂體功能減退、腎上腺功能不全）伴隨的貧血，后者稱慢性系統(tǒng)性疾病性貧血。二、ACD的發(fā)病機(jī)制 ACD原因較多，雖然與化、放療、骨髓腫瘤細(xì)胞浸潤和營養(yǎng)吸收障礙、消化道出血有關(guān)，但

2、已有研究表明在那些無法解釋貧血原因的病人中，ACD的產(chǎn)生與細(xì)胞因子的增多更為密切。細(xì)胞因子引起貧血涉及三方面的作用即紅細(xì)胞生成受損、紅細(xì)胞壽命縮短及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞鐵動(dòng)員受阻。（一）、紅細(xì)胞生成受損1細(xì)胞因子直接抑制紅系造血ACD由于細(xì)胞免疫系統(tǒng)被刺激后引起了機(jī)體細(xì)胞因子介導(dǎo)的復(fù)雜的、廣泛的反應(yīng)。ACD時(shí)巨噬細(xì)胞的活性增強(qiáng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子，這些因子又轉(zhuǎn)而作用于淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞或直接作用于效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致抑制紅系造血。這些因子有腫瘤環(huán)死因子（TNF）、白細(xì)胞介素I（IL-1）和干擾素（IFN）等，在ACD中這些因子的濃度是升高的。2骨髓對(duì)貧血的代償不足 骨髓對(duì)貧血反應(yīng)不足主要由下例因素引起

3、。增高的IL-1、TNF、TGF及IFN等細(xì)胞因子增多可抑制體內(nèi)EPO的產(chǎn)生使EPO產(chǎn)生減少。正常情況下，EPO與Hb水平呈負(fù)相關(guān)，隨著Hb下降，EPO水平增高，通常在Hct35%時(shí)EPO代償性增高，但在ACD病人中雖有EPO水平的增高，但與貧血時(shí)應(yīng)有的水平相比是低的，說明ACD病人對(duì)貧血反應(yīng)較遲鈍?？梢娪陬愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)和腫瘤病人半貧血的病人中，這種遲鈍的反應(yīng)是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的，IL-1和TNF已被證明對(duì)低氧誘導(dǎo)的EPO產(chǎn)生有抑制作用且呈劑量依賴的，ACD病人中IL-TNF水平越高，抑制EPO產(chǎn)生越明顯?？芍苯佑绊懝撬杓t系祖細(xì)胞對(duì)EPO的反應(yīng)，CFU-E的生長受損。在ACD病人中雖然EPO水平不

4、高于相同貧血程度的其它貧血病人，但高于正常人。 已有實(shí)驗(yàn)證明TNF和IFN抑制紅系的生成，并表明TNF抑制Cfu-E的形成其作用是間接的，由T淋巴細(xì)胞分泌的可溶性因子介導(dǎo)的。也有人認(rèn)為，ACD時(shí)EPO分泌不足和患者組織中T4轉(zhuǎn)向T3的轉(zhuǎn)換率降低有關(guān)，呈現(xiàn)甲狀腺功能減低，缺氧信號(hào)不明顯有關(guān)。4骨髓祖細(xì)胞對(duì)EPO反應(yīng)性減低（二）、紅細(xì)胞壽命縮短：ACD時(shí)紅細(xì)胞壽命縮短的機(jī)制可能和下列因素有關(guān)：1.吞噬細(xì)胞活性加強(qiáng)；2.細(xì)胞毒素引起紅細(xì)胞溶解及腫瘤患者的溶血素的作用；3.發(fā)熱損傷紅細(xì)胞膜；4.血管損傷，紅細(xì)胞易滯高于局部并引起破壞； 5.已有研究提示在RA病人中IL-1水平和紅細(xì)胞壽命呈負(fù)相關(guān)，即I

5、L-1水平增高可致紅細(xì)胞壽命縮短。6. EPO水平低下可誘發(fā)原位溶血（三）、鐵代謝異常： 在ACD病人中常出現(xiàn)有鐵代謝異常，如血清鐵降低和儲(chǔ)存鐵增加，可能與細(xì)胞因子作用有關(guān)，使激活的巨噬細(xì)胞過渡攝取鐵而釋放鐵受阻。 有報(bào)道腫瘤病人免疫活性標(biāo)記新喋呤（neoplerin）和血清鐵蛋白的增高相關(guān)，在鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)注射TNF后，小鼠可產(chǎn)生低血清鐵和伴隨網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)釋放鐵和進(jìn)入紅細(xì)胞受損。 急性時(shí)相蛋1抗胰蛋白酶通過轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合到TfR后形成復(fù)合物影響鐵的利用。炎癥時(shí)IL-1刺激中粒細(xì)胞釋放乳鐵蛋白，使其與鐵結(jié)合，減少鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合。 （四）、其它因素1.在腫瘤病人中貧血的發(fā)生尚與化、放療、骨髓

6、腫瘤細(xì)胞浸潤和營養(yǎng)吸收障礙有關(guān)，在不同腫瘤類型中ACD的發(fā)生在肺癌病人中發(fā)生率較高可達(dá)2050%，在接受足葉乙甙治療的病人中發(fā)生率較用異環(huán)磷酰胺的病人為高。2.HIV感染病人也常致貧血的發(fā)生，其可能的原因是HIV同時(shí)感染了骨髓基質(zhì)細(xì)胞，而并非感染造血干細(xì)胞本身所致，貧血尚與藥物，繼發(fā)感染和血栓性微血管病變有關(guān)。三、ACD的診斷及 鑒別診斷1ACD的診斷： ACD常伴有慢性感染、炎癥和腫瘤病史。ACD的臨床表現(xiàn)系輕、中度貧血， 常被原發(fā)病所掩蓋，但近年來有報(bào) 道約2030%的ACD病人因Hb太低，需要輸血治療。紅細(xì)胞形態(tài)呈正細(xì)胞正色素性，約 30 50%呈小細(xì)胞和低色素性。 血液液鐵有關(guān)指標(biāo)：血

7、清鐵（SI）減低、總鐵結(jié)合力（TIBC）降低、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）正常或減低。骨髓鐵染色：骨髓可染鐵增高，但鐵粒幼細(xì)胞減少。血清鐵蛋白（SF）水平高于正 常。 紅細(xì)胞游離原卟啉（FEP）：在 ACD中雖有升高，但發(fā)生緩慢，在貧血嚴(yán)重時(shí)才明顯。血清紅細(xì)胞生成素（EPO）水平常較正常人升高，但與貧血時(shí)應(yīng)有的水平相比是降低的。血清TNF、INFr、IL-1 IL-6增 高。2ACD與IDA的鑒別： 在ACD病人中也有一部分病人呈小細(xì)胞低色素性貧血，ACD與IDA鑒別具有重要的臨床意義。 IDA與ACD的鑒別要點(diǎn) IDA ACD 基礎(chǔ)疾病 營養(yǎng)不良、慢性失血 慢性感染、炎癥、腫瘤 S I 減 低 減

8、 低 TIBC 增 高 減 低 TS 減 低 正常或減低 SF 減 低 增 加 骨髓鐵 減低或陰性 增加(紅系細(xì)胞內(nèi)鐵粒減少) FEP 明顯增加 增 加（出現(xiàn)遲） STfR 增 加 減 低 紅細(xì)胞 MCV MCHC 平均指數(shù) 下降早于MCHC 下降先于MCV 血 沉 正 常 加 快 CRP 正 常 增 高 同等貧血程度 增 加 相對(duì)不足 的EPO水平 3ACD伴缺鐵的診斷： 慢性病伴缺鐵是一個(gè)臨床診斷的難題，因?yàn)檫@些疾病本身也可致失血和營養(yǎng)攝入和吸收減少，且有關(guān)鐵代謝的指標(biāo)如血清鐵蛋白和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，雖對(duì)缺鐵診斷有較強(qiáng)的特異性，但由于 測定值易受炎癥和惡性疾病的影響而改變，影響了ACD伴缺

9、鐵(CDID)的診斷，下例檢查指標(biāo)具有一定的價(jià)值。骨髓鐵染色： 骨髓鐵染色是鑒別IDA和ACD的金標(biāo)準(zhǔn)，CDID時(shí)骨髓可染鐵也陰性，而ACD時(shí)骨髓可染鐵增高，但鐵粒幼細(xì)胞減少。WHO將SF12ug/L（國內(nèi)常用14ug/L）作為缺鐵標(biāo)準(zhǔn)僅適用于單純性IDA診斷，在CD伴缺鐵時(shí)SF可降低，但常高于實(shí)際鐵的儲(chǔ)存，有研究報(bào)道ACD病人骨穿顯示儲(chǔ)存鐵（-），但仍有病人測得的SF值大于100ug/L。故既使有缺鐵其SF值不會(huì)低于WHO診斷IDA的標(biāo)準(zhǔn)。有人一組研究顯示，SF值在IDA時(shí)平均為8.3ug / L ,CDID為79.30ug/L，ACD為 208ug /L。國內(nèi)將60ug/L作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

10、（RA）合并缺鐵的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也有人建議對(duì)ACD病人有失血史者，SF26.5nmol/L作為缺鐵診斷的臨界值四、治療1基礎(chǔ)病的治療： ACD的治療主要是針對(duì)基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)疾病治愈后，免疫反應(yīng)恢復(fù)正常，細(xì)胞因子減少，抑制貧血因素消除使貧血得以糾正。多數(shù)病人貧血不甚嚴(yán)重，其臨床癥狀主要由基礎(chǔ)疾病引起，因此一般并不需特殊治療。 貧血嚴(yán)重有癥狀者，特別是老年患者，可予在其它治療無效的基礎(chǔ)上適當(dāng)輸血?，F(xiàn)有報(bào)道可用抗細(xì)胞因子抗體逆轉(zhuǎn)貧血，但某些細(xì)胞因子尚有其正面作用，使用需要慎重，值得探索。2EPO的應(yīng)用： EPO治療ACD，最早試用于RA伴貧血的病人，通過對(duì)此研究發(fā)現(xiàn)這種病人對(duì)EPO有良好的反應(yīng)，并隨使用

11、劑量的提高和時(shí)間的延長治療有效率增加，目前已應(yīng)用于AIDS病人、惡性腫瘤病人（包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤如MM）、克隆氏病、SLE病伴貧血病人和慢性心力衰竭的病人。 EPO的常用計(jì)量和方法： 100u/kg150u/kg,每周 三次； 每周一次40,000u。影響EPO治療療效的因素： 46例ACD病人的對(duì)比治療發(fā)現(xiàn)在不同病人中Hb的提高有很大的差別，一般病人在治療后68周可見Hb上升。不良預(yù)后指標(biāo)： 原發(fā)病的活動(dòng)程度（CRP濃度增高）和伴有缺鐵。 EPO治療的優(yōu)點(diǎn)：減少輸血量及避免輸血帶來的副作用。作為ACD病人的術(shù)前準(zhǔn)備，以提高機(jī)體對(duì)手術(shù)的耐受性，必要時(shí)自身血回輸，減少異體血輸入。改善腫瘤等慢性

12、病病人缺氧狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。EPO治療的作用機(jī)理 研究發(fā)現(xiàn)r-IFN可抑制CFU-E的生長，可被EPO所糾正，血r-IFN的濃度越高，需要EPO的量越大，此可能為ACD病人對(duì)EPO治療的異質(zhì)性大的原因。故對(duì)于一些ACD病人常規(guī)量的EPO治療無效的病人可能與EPO量小有關(guān)，應(yīng)加大劑量。惡性腫瘤病人使用EPO的 適應(yīng)證： 凡惡性腫瘤患者的貧血只要不是由于失血、缺鐵，維生素B12或葉酸缺乏，腫瘤轉(zhuǎn)移及微血管性、DIC和自身免疫性貧血引起均可應(yīng)用EPO治療。3、干細(xì)胞因子的應(yīng)用 干細(xì)胞因子（SCF）和白細(xì)胞介素11（IL-11），既具有使多能造血干細(xì)胞向紅系定向干細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖的作用，又有促進(jìn)有核紅細(xì)胞由骨髓釋放入血再到脾臟繼續(xù)增殖、成熟的作用，與EPO合用可起協(xié)同作用。4、鐵劑應(yīng)用(1)對(duì)ACD伴缺鐵者，應(yīng)酌情補(bǔ)充鐵劑。（2）即使鐵劑在體內(nèi)儲(chǔ)存充足也有必要給予，因不能使單核巨噬細(xì)胞鐵釋放，可利用鐵仍不足。可通過測定轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的濃度來指導(dǎo)補(bǔ)鐵。5、鐵鰲合劑應(yīng)用 有研究報(bào)道，RA病人EPO治療反應(yīng)與RA