1、感染性休克定義和鑒別診斷膿毒癥 人類面臨的重大挑戰(zhàn)全球發(fā)病率和病死率的主要原因美國非心臟病ICU最主要死亡原因*美國所有死亡原因中排第11位美國每年至少有750 000 例發(fā)生重型膿毒癥，其中，每年大約有22萬患者死于該病；歐洲每年有15萬死于該病我國每年約有3 000 000例發(fā)生重型膿毒癥，其中，每年大約有100萬患者死于該病重型膿毒癥: 與其他主要疾病的比較National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus

2、DC et al. Crit Care Med. 2001. 艾滋病*結腸癌乳腺癌例數(shù)/100,000 重型膿毒癥的患病率 重型膿毒癥的死亡率艾滋病*重型膿毒癥乳腺癌重型膿毒癥慢性心衰急性心梗*Angus DC. Crit Care Med. 2001.重型膿毒癥: A Growing Healthcare ChallengeToday750,000 例重型膿毒 癥/年*Future200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000200120252050Year100,000200,000300,

3、000400,000500,000600,000Severe Sepsis CasesUS PopulationSepsis CasesTotal US Population/1,000感染性休克及其相關概念一覽感染人體對微生物的炎癥反應或微生物侵入人體無菌組織內(nèi)全身性炎癥反應綜合征 (SIRS)對各種損害因素所致全身性炎癥反應膿毒癥感染 plus2 SIRS 標準重型膿毒癥膿毒癥急性器官功能障礙感染性休克膿毒癥補充血容量不能糾正的低血壓多器官功能障礙綜合征 (MODS)病情嚴重患者器官功能改變失去我調(diào)節(jié)功能Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.SIRS

4、全身性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS): 人體對各種損害因素所引起的全身性炎癥反應，臨床上符合以下兩條或兩條以上：1）體溫38C 或36C ；2）心率90次/分；3）呼吸20次/分或CO2分壓12X109/L或10等。Sepsis: 由病原微生物感染所引起的SIRSSIRSSIRS: 反應臨床非特異性表現(xiàn),符合以下條件2條以上者:體溫 38C 或 36C心率 90 次/分呼吸 20/min白細胞計數(shù) 12,000/mL,或 4,000/mL, 或不成熟中性粒細胞10% 近年有依據(jù)表明凝血功能障礙也應作為條件之一Adap

5、ted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.感染性休克及其相關概念一覽 Ann Hemantol 2006;85:424.感染性休克（septic shock）是指由微生物及其毒素侵入血循環(huán)，激活宿主的各種細胞和體液系統(tǒng)，產(chǎn)生細胞因子和內(nèi)源性介質(zhì)，引起全身炎癥反應綜合征（SIRS)并作用于機體各種器官、系統(tǒng)，造成組織、細胞破壞，代謝紊亂、功能障礙，甚至多器官功能衰竭，導致以休克為突出表現(xiàn)的危重綜合征因此，感染性休克是微生物因子和機體防御機制相互作用的結果

6、，微生物的毒力和數(shù)量以及機體的內(nèi)環(huán)境與應答是決定感染性休克發(fā)生發(fā)展的主要因素發(fā)病機制微循環(huán)障礙的發(fā)生與發(fā)展缺血缺氧期淤血缺氧期微循環(huán)衰竭期膿毒癥及感染休克的分子機制細菌內(nèi)毒素的啟動作用炎癥介質(zhì)的過度表達細胞、組織的損傷多器官功能衰竭（MOF）病原菌的炎癥啟動作用革蘭陰性菌-內(nèi)毒素、外毒素、蛋白酶；革蘭陽性菌-外毒素、腸毒素、磷壁酸；LPS信號轉導LPS與細胞膜結合（CD14)胞質(zhì)內(nèi)激酶的激活（TK、MAPK）LPS信號轉導胞質(zhì)內(nèi)信號通路激活核易位炎癥介質(zhì)的轉錄與翻譯炎癥介質(zhì)的表達與分泌機體的炎癥反應炎癥介質(zhì)的釋放： 盡管人體免疫細胞能識別LPS并激活全身免疫系統(tǒng)來清除細菌，但是病原微生物及其產(chǎn)

7、物引起的炎癥介質(zhì)的過度表達，是導致感染性休克、多器官功能障礙發(fā)生、發(fā)展的主要原因NO的毒性作用PMN介導的組織損傷凝血途徑的激活NO的毒性作用NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，引起血管平滑肌擴張及降低收縮的反應性，造成頑固性低血壓的發(fā)生和心肌收縮性的抑制并可增加血管通透性抑制線粒體呼吸降低血管平滑肌反應性增強內(nèi)毒素對內(nèi)皮細胞的損害PMN引起的組織損傷PMN在感染部位的微血管中大量聚集，造成微循環(huán)的機械性阻塞，加重組織的缺血、缺氧；PMN來源的介質(zhì)在組織損傷中也起著重要作用，包括活性氧代謝產(chǎn)物（如羥基自由基、過氧化氫、單線態(tài)氧、超氧陰離子）、脂類介質(zhì)（白三烯和血小板活化因子等）、蛋白酶類（如彈性蛋白酶

8、、膠原酶等）；TNF可促進PMN聚集，并激活PMN產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)，進一步加重組織的損傷凝血途徑的激活LPS、TNF、IL-1增加組織因子在內(nèi)皮細胞和單核細胞的表達，繼之激活外源性凝血途徑；蛋白酶、氧自由基可引起彌漫性血管內(nèi)皮細胞損傷，廣泛暴露下層的膠原基質(zhì)，觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑，導致纖維蛋白沉積和血栓形成；TNF抑制蛋白C活化及血漿中纖溶酶原激活因子抑制物(PAI-1)的增多 ，導致抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)活性下降。炎癥介質(zhì)與效應細胞的相互作用炎癥介質(zhì)自分泌現(xiàn)象炎癥反應放大效應膿毒癥: A Network of Cascading Events纖維蛋白溶解炎癥介質(zhì)感染 TF抗炎介質(zhì)炎癥活化 蛋白 C

9、蛋白 C活化 蛋白 CTTMCOAGULATIONPAI-1T-PATAF-1損傷內(nèi)皮細胞Copyright 2001, Eli Lilly and Company. All rights reserved.Homeostasis Is Unbalanced in Severe SepsisCarvalho AC, Freeman NJ. J Crit Illness. 1994;9:51-75; Kidokoro A et al. Shock. 1996;5:223-8; Vervloet MG et al. Semin Thromb Hemost. 1998;24:33-44.感染性休克治

10、療對策抗感染治療抗休克治療抗內(nèi)毒素治療抗炎癥介質(zhì)治療抗凝治療抗內(nèi)毒素治療對策減少內(nèi)毒素的釋放抗內(nèi)毒素治療控制內(nèi)毒素的大量釋放局部感染灶的處理抗生素的合理使用局部感染灶的處理膿腫者應予以切開排膿；醫(yī)用裝置的更換或去除；抗生素介導的內(nèi)毒素釋放不同種類抗生素引起內(nèi)毒素釋放量不同不同藥物劑量引起內(nèi)毒素釋放量不同同類抗生素引起內(nèi)毒素釋放也不同抗內(nèi)毒素治療干擾內(nèi)毒素合成抗內(nèi)毒素抗體殺菌性通透性增強蛋白（BPI）中和內(nèi)毒素加速內(nèi)毒素清除：高密度脂蛋白（HDL）、血液濾過技術內(nèi)毒素拮抗劑(E5531)抗CD14單抗抑制細胞內(nèi)信號轉導抗炎癥介質(zhì)的治療抗TNF抗體抗IL-1Ra緩激肽拮抗劑、PAF拮抗劑等抗炎癥介

11、質(zhì)治療存在的問題感染性休克仍然是一十分復雜的綜合征，其機制尚未完全闡明；臨床設計方案不夠合理，如基礎疾病存在與否、病情輕重程度、免疫反應狀況等未完全考慮在內(nèi)；選擇用藥的時間、劑量也不清楚，在實際治療方案中所選時間往往偏遲；炎癥介質(zhì)拮抗劑容易導致體內(nèi)炎癥介質(zhì)減少，不能有效清除體內(nèi)細菌；炎癥介質(zhì)拮抗劑還能下調(diào)機體對炎癥的免疫反應性，使機體處于免疫抑制狀態(tài)，易引起再度感染抗炎癥介質(zhì)治療的時機和劑量很難掌握抗內(nèi)毒素與抗炎癥介質(zhì)治療的比較LPS是革蘭陰性菌敗血癥的主要啟動子，且細菌內(nèi)毒素是細菌最主要的活性成分，完全清除對機體有益無害；隨著內(nèi)毒素性休克的發(fā)生，中和內(nèi)毒素的實際作用可能有限，因為引發(fā)休克的關鍵介質(zhì)已被激活，故主張與抗菌藥物聯(lián)合早期應用；炎癥介質(zhì)如TNF、IL-1等的釋放是機體代償性炎癥反應，為宿主防御功能的重要介質(zhì)，有利于入侵病原菌的清除。制藥業(yè)對Sepsis的付出16家制藥公司在開發(fā)Sepsis的治療藥物方面進行了嘗試，都以失敗而告終，而每一次失敗都意味著數(shù)百萬美元付之東流，甚至是整個公司的不復存在：其中8家公司被大公司收購1家公司停止了有關Sepsis藥物的開發(fā)計劃，解散了所有的員工20世紀90年代，有4家公司的3期臨床試驗都以失敗而告終1