1、圍絕經(jīng)期女性健康與理想藥物最新進(jìn)展1雌激素造就女人的一生激素治療快速生長(zhǎng)少量女性激素女性功能發(fā)育 出現(xiàn)月經(jīng)女性激素開(kāi)始主導(dǎo)生育能力成熟 孕育生命 周期性排卵 女性激素穩(wěn)定旺盛女性功能開(kāi)始衰退女性激素波動(dòng)下降全面老化女性激素低落兒童期412歲.青春期12-18歲.性成熟（生育）期18歲開(kāi)始，歷時(shí)30年左右更年期可始于40歲 歷時(shí)10余年.老年期60歲以后.2德國(guó)埃朗根大學(xué)維爾德和彼德曼教授在柳葉刀醫(yī)學(xué)雜志指出：“雌激素（雌二醇）豐富的女性較為年輕，而雌激素水平較低的婦女看上去比實(shí)際年齡大，估計(jì)年齡與實(shí)際年齡之間的差異高達(dá)8歲！” 雌二醇早期補(bǔ)充可全面預(yù)防皮膚老化：糾正皮膚膠原缺乏的狀態(tài)，增加皮膚

2、的厚度，減少皺紋的產(chǎn)生。雌激素女人天然的化妝品！ 助女人一生美麗！3激素治療的作用改善膚質(zhì)：皮膚光潤(rùn)、細(xì)膩、柔滑、充滿(mǎn)彈性抗衰老：推遲絕經(jīng)期，延緩衰老改善經(jīng)期不適：經(jīng)期不適常與雌激素分泌不平衡有關(guān)提高性生活質(zhì)量預(yù)防各種老年性疾病的發(fā)生5對(duì)抗雄激素作用所導(dǎo)致的皮脂分泌增多和痤瘡使細(xì)胞分裂活躍，修復(fù)受損皮膚增加血液供應(yīng)，令雙頰顯現(xiàn)出動(dòng)人的紅暈減緩膠原老化，增加透明質(zhì)酸合成，使皮膚具有晶瑩剔透的質(zhì)感，不易生皺紋雌激素對(duì)皮膚的作用雌激素是女人天然的化妝品！6為何年老色衰？ 失去了激素的保護(hù)！自絕經(jīng)后皮膚膠原含量與年齡反相關(guān)絕經(jīng)后最初5年的膠原丟失30 %1絕經(jīng)后平均丟失率2.1 % 每年2*觀(guān)察到的絕

3、經(jīng)20年的婦女的皮膚情況.1Brincat M. Br J Obstet Gynaecol. 1985;92:256-9. 2Brincat M, et al. Obstet Gynecol. 1987;70:840-5.7絕經(jīng)后隨著時(shí)間延長(zhǎng)皮膚膠原含量下降; Brincat M, et al. Br J Obstet Gynaecol 1985;92:256.激素早期補(bǔ)充可有效預(yù)防膠原丟失HT有保護(hù)作用，能對(duì)抗膠原丟失！8激素補(bǔ)充對(duì)皮膚皺紋的長(zhǎng)期作用研究 65 位長(zhǎng)期 (5 年)進(jìn)行HT者，絕經(jīng)時(shí)間超過(guò)5年對(duì)HT使用不知情的整形外科醫(yī)生使用Lemperle標(biāo)準(zhǔn)對(duì)面部11個(gè)位點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重度進(jìn)行

4、視覺(jué)評(píng)估結(jié)果 皺紋評(píng)分HTNon-HTP value眉間12.2NS面頰1.52.1NS耳廓周緣1.72.5NS眼眶周?chē)?.12.3NS鼻唇溝 32NS上唇線(xiàn) 21NS嘴角33NS頸部3.24NS平均評(píng)分1.52.20.05 與臨床增加膠原含量一致，研究顯示HT能顯著增加皮 膚厚度！ 而且，大量研究證實(shí)長(zhǎng)期激素補(bǔ)充還可減少皮膚皺 紋！10性激素與骨骼性激素12每年百分比Bjarnason NH, 等. 骨骼雜志. 2002 4月;30(4):637-42.22 至 44至77至1010脊柱股骨絕經(jīng)后年數(shù)女性骨丟失的最高峰接近于絕經(jīng)期女性絕經(jīng)期年數(shù)與脊柱和股骨頭骨礦物質(zhì)密度（BMD）的比較*數(shù)據(jù)

5、來(lái)自于兩個(gè)2 項(xiàng)放射性核素計(jì)算機(jī)體層攝影研究，71名女性，平均年齡56.3歲。14骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)嚴(yán)重疾?。∫环N靜悄悄的流行病50歲 60歲 70歲據(jù)有關(guān)資料估計(jì)，每5名50歲以上的婦女中，約有1位患骨質(zhì)疏松，每2名中有1位有骨量減少Ref: 田秦杰，絕經(jīng)后婦女的激素替代療法，2009. 15Ref: 1. Cooper C et al, Osteoporosis, 1992; 2:285-2892. Bockvar,et al. J-Am-Geriatr-Soc. 2003; 51(3): 399-403人數(shù)多愈后差 髖部骨折后約20在1 年內(nèi)死亡 55%將遺留不同程度功能障礙 25患者能恢

6、復(fù)到傷前生活質(zhì)量花費(fèi)高骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重后果 以髖骨骨折為例根據(jù)瑞金醫(yī)院報(bào)告的數(shù)字，四種骨折的年平均手術(shù)費(fèi)用為12,160 元16絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的原因骨折危險(xiǎn)增加雌激素減少是根本原因單位骨表面積同時(shí)發(fā)生骨轉(zhuǎn)換的單位增加每一骨轉(zhuǎn)換單位破骨成骨骨密度下降骨質(zhì)疏松激素治療時(shí)間對(duì)骨質(zhì)丟失的影響Lindsay. R. The menopause: sex steroid and osteoporosis. Clin Obstet Gynecol. 30(4): 847-859, 1987.激素治療要及早開(kāi)始！把握“時(shí)間窗”，從圍絕經(jīng)期開(kāi)始！18雌激素可降低女性患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)！ 雌激素對(duì)心血管的有益作用血

7、脂：可使脂質(zhì)構(gòu)成向有利的方向變化。降低血液中膽固醇和甘油三酯濃度，而高密度脂蛋白一種對(duì)心血管有益的脂蛋白，濃度相對(duì)升高血管：雌激素可作用于血管內(nèi)皮系統(tǒng)、血管平滑肌使血管舒張, 且可改善血管壁的構(gòu)成, 保持血管壁彈性。抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成Ref: Kannel WB, et al. Annals of internal medicine,1976, 85(4):447-52.激素補(bǔ)充可減少絕經(jīng)后婦女心血管疾病的危險(xiǎn)因素或減緩其程度, 有效降低絕經(jīng)后婦女心血管疾病的發(fā)病率！20圍絕經(jīng)期的長(zhǎng)期危害研究已經(jīng)證實(shí)，婦女骨質(zhì)疏松性骨折所致的死亡率超過(guò)乳腺癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的總和！絕經(jīng)后死于心血管

8、疾病的占絕經(jīng)后婦女死亡率之首, 女性一生有23%死于心梗的危險(xiǎn)性，遠(yuǎn)大于乳腺癌4%的死亡危險(xiǎn)性！21圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌變化自測(cè)（按出現(xiàn)先后）雌激素下降代償期：骨密度下降，生育力減低和胚胎非整倍體增加抑制素降低FSH增高月經(jīng)期縮短孕酮（黃體酮）降低，E2波動(dòng)（可正常） 功血月經(jīng)延長(zhǎng)；雌激素衰竭期：絕經(jīng)，17-雌二醇(E2)和孕酮直線(xiàn)下降到低谷，雌二醇（E2）：雌酮（E1）2:1。23圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化垂體激素FSH：波動(dòng)性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，為卵巢功能衰退的標(biāo)志孕激素：排卵減少或無(wú)排卵，最早缺乏雌激素：波動(dòng)性下降雄激素：總睪酮基本不變, 游離睪酮指數(shù)上升140130120

9、1008060402032282420161284444650485254565860FSH, 雌二醇+雌酮不同年齡的變化 (n=257) (pg/ml)(ng/ml)圍絕經(jīng)期雌二醇絕經(jīng)后期FSH雌酮Kim W. Endocninolgy of menopause；Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17；Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258雌、孕激素逐漸下降

10、24雌二醇和雌酮的區(qū)別雌激素雌二醇雌酮分型還原型（抗自由基，能給出電子而消滅自由基）氧化型（一定條件下可通過(guò)氧化其他物質(zhì)獲取電子還原轉(zhuǎn)化為雌二醇，但在絕經(jīng)期婦女轉(zhuǎn)化率低,不到5%）來(lái)源卵巢雌二醇氧化代謝（主要）活性高低（雌二醇的1/10)代謝物硫酸雌酮，雌酮，硫酸雌二醇，葡萄糖酸雌二醇，雌三醇硫酸雌酮，葡萄糖酸雌酮，兒茶酚雌激素，甲基化雌激素，醌自由基等毒性活性高，需要量少，代謝產(chǎn)物少，很快被腎臟排泄，無(wú)毒性活性低，需要量多，代謝產(chǎn)物多，容易在組織堆積，刺激增生；代謝產(chǎn)物有致癌性和氧化性，增加血栓和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。臨床好雌激素需要經(jīng)皮補(bǔ)充（治療）壞雌激素盡量減少攝入，幫助排泄（致病）26Menop

11、ausal hormone therapy with estrogen plus progestin doubles a womans risk of death from breast cancer, nearly doubles the risk of death from non-small cell lung cancer, and increases the risk of death from colorectal cancer by 54%, according to an updated analysis of the Womens Health Initiative rand

12、omized trials.27雌二醇和雌酮的區(qū)別雌激素雌二醇雌酮炎癥降低CRP增加CRP高血壓治療高血壓血壓增加老年性癡呆治療引起血栓抗血栓促進(jìn)血栓形成乳腺癌預(yù)防和治療風(fēng)險(xiǎn)增加中風(fēng)預(yù)防和治療增加風(fēng)險(xiǎn)結(jié)腸癌預(yù)防，減少50%增加54%非小細(xì)胞肺癌預(yù)防增加1倍最小劑量不需要需要窗口期無(wú)（卵巢功能下降開(kāi)始終身）有心腦血管病預(yù)防促進(jìn)，誘發(fā)28只有經(jīng)皮補(bǔ)充才能恢復(fù)絕經(jīng)前的雌激素環(huán)境（美國(guó)70%用經(jīng)皮雌二醇）Postmenopausal women have significantly reduced amounts of estrogen and a reversal of the premenopau

13、sal dominance of estradiol to dominance of estrone. Given the bioconversion of oral 17-beta estradiol to estrone via the hepatic first-pass effect, restoration of a premenopausal estrogen milieu can only be achieved with transdermal or percutaneous estrogen therapy.30意 泰 麗 （苯甲酸雌二醇軟膏） ()Estradiol Ben

14、zoate Ointment化學(xué)名稱(chēng)：3-羥基雌甾-1，3，5（10）-三烯-17-醇-3-苯甲酸酯苯甲酸酯化的雌二醇吸收后能在血液和組織中緩慢水解，釋放雌二醇，大大延長(zhǎng)了雌二醇的半衰期，提高了生物活性（按陰道上皮角化活性是17-雌二醇的2.34倍），故意泰麗比普通的雌二醇制劑效價(jià)更高，療效更好。31皮膚是藥物腸外吸收的最大器官高效性：不經(jīng)過(guò)首過(guò)效應(yīng)（不會(huì)代謝成傷害性 的雌酮），藥物生物利用度高；安全性：減輕肝臟負(fù)擔(dān)；雌二醇直接到達(dá)靶器 官起作用，經(jīng)過(guò)肝臟的比例小，代謝 成雌酮后就很快被排除，無(wú)副作用；簡(jiǎn)便性：使用方便，每天只涂抹1次，沒(méi)有胃腸 道消化液的分解微生物的破壞，代謝產(chǎn) 物的積蓄；專(zhuān)

15、家預(yù)測(cè)：經(jīng)皮給藥是未來(lái)給藥途徑的發(fā)展趨 勢(shì)，未來(lái)將有1/3的藥物可經(jīng)皮輸送。32優(yōu)勢(shì)一、意泰麗經(jīng)皮吸收率高（25%）內(nèi)固醇激素非常容易經(jīng)皮吸收（分子量小、脂溶性、細(xì)胞內(nèi)受體、自由進(jìn)出細(xì)胞）女性的福音！意泰麗油包水混合型基質(zhì)：使角質(zhì)層軟化，由角質(zhì)層細(xì)胞膜透過(guò)表皮的其它各層。 通過(guò)毛囊口、毛囊皮脂腺及毛囊壁 真皮內(nèi)，再?gòu)恼嫫は蛩闹懿ドⅰ?少量物質(zhì)角質(zhì)層細(xì)胞間隙滲透而進(jìn)入真皮。促透皮劑：影響皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，形成微細(xì)孔道加快吸收：意泰麗專(zhuān)利技術(shù)：多種促吸收透皮劑更增加苯甲酸雌二醇的吸收速度和吸收率，是理想的經(jīng)皮雌二醇制劑。33優(yōu)勢(shì)二、雙相基質(zhì)使產(chǎn)品品質(zhì)增加意泰麗的油相基質(zhì)：穩(wěn)定脂溶性的苯甲酸雌二醇；促

16、進(jìn)皮膚水合作用，軟化、保護(hù)表皮（較其它基質(zhì)強(qiáng)），相當(dāng)于包裹作用，水分蒸發(fā)減少，增強(qiáng)吸收；蓄積在皮膚的苯甲酸雌二醇以穩(wěn)態(tài)釋放經(jīng)皮進(jìn)入血循環(huán)并送至全身；維持長(zhǎng)的半衰期；輕度油性減少涂抹阻力，涂抹面積增大，吸收面積大，吸收速度和吸收率增加（整個(gè)生物利用度增加）。意泰麗水相基質(zhì)：釋藥、透皮吸收較快；加上促透皮劑使雌二醇達(dá)峰時(shí)間較快。34批號(hào)時(shí)間（月）觀(guān)察項(xiàng)目性狀PH值相當(dāng)標(biāo)示含量衛(wèi)生學(xué)檢查94082036白色凝膠4.697.69%符合規(guī)定94082136白色凝膠5.198.87%符合規(guī)定94082236白色凝膠5.0096.06符合規(guī)定優(yōu)勢(shì)三、穩(wěn)定性試驗(yàn)（穩(wěn)定性好）留樣觀(guān)察結(jié)果（36個(gè)月）35雌激素名

17、稱(chēng)生物活性（%）按發(fā)情行為測(cè)定按陰道上皮角化測(cè)定17-雌二醇100100雌酮1722雌三醇11苯甲酸雌二醇128234苯甲酸雌酮1541優(yōu)勢(shì)四、意泰麗的生物活性高36優(yōu)勢(shì)五、意泰麗透皮性更強(qiáng)人體透皮試驗(yàn)結(jié)果（放射免疫法測(cè)定）：用藥后血清雌二醇水平有明顯提高，平均達(dá)峰時(shí)間為60分鐘，峰濃度平均值為54.60pg/ml，顯著高于0時(shí)血清E2水平（P0.01）；用藥后20小時(shí)血清E2水平亦明顯高于0時(shí)血清E2水平（P0.05）實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：苯甲酸雌二醇凝膠可迅速透入皮膚，明顯升高血清E2水平，平均峰濃度可達(dá)200.38pmol/L，相當(dāng)于早卵泡期水平，能夠達(dá)到臨床治療要求。37長(zhǎng)期應(yīng)用戊酸雌二醇對(duì)婦

18、女圍絕經(jīng)綜合征有效性及安全性的臨床分析中國(guó)婦幼保健 2010年第 25卷，P692-696口服雌二醇后血清雌二醇與雌酮的比例為15（首過(guò)效應(yīng)），而經(jīng)皮給意泰麗，雌二醇進(jìn)入體內(nèi)后血清雌二醇與雌酮的比例大于11，更接近生育期女性的比例；38口服戊二酸雌二醇，血中雌二醇增高（僅約3ng/ml）和FSH降低有限（遺憾沒(méi)測(cè)雌酮）長(zhǎng)期應(yīng)用戊酸雌二醇對(duì)婦女圍絕經(jīng)綜合征有效性及安全性的臨床分析中國(guó)婦幼保健 2010年第 25卷，P692-69639長(zhǎng)期口服天然雌二醇并不明顯提升血中雌二醇濃度和明顯降低FSH長(zhǎng)期應(yīng)用戊酸雌二醇對(duì)婦女圍絕經(jīng)綜合征有效性及安全性的臨床分析中國(guó)婦幼保健 2010年第 25卷，P692

19、-69640優(yōu)勢(shì)七、能模擬人生理性周期性分泌，不抑制內(nèi)源性雌激素分泌：即每日晨涂擦后產(chǎn)生的吸收峰與人體分泌雌激素的時(shí)間接近，從而避免了外源性雌激素恒釋吸收而可能產(chǎn)生對(duì)人體自身分泌雌激素能力的負(fù)反饋抑制的副作用；優(yōu)勢(shì)八、使用方便：每日1支的定量獨(dú)立包裝大大方便醫(yī)生和病人使用及劑量上的準(zhǔn)確掌握。41優(yōu)勢(shì)九、不引起乳腺增生，且還有增生治療作用（降低雌酮在組織的堆積）。優(yōu)勢(shì)十、因其穩(wěn)定性好，國(guó)際上將其作為決定雌激素活性國(guó)際單位的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)42意泰麗的使用一、圍絕經(jīng)期婦女（睡前涂抹）【規(guī) 格】 1.5g:1.35mg【用法用量】 外用，每次1.5g（含1.35mg苯甲酸雌二醇或雌二醇0.98mg）涂于干凈

20、皮膚上（如手臂內(nèi)側(cè)、下腹部、腰部、臀和大腿等部位），每日1次，每月按月歷124日連用，1524日每日并用口服甲羥孕酮片4mg（建議用生理性經(jīng)皮黃體酮）。43二、對(duì)于35歲以上卵巢功能下降希望延緩衰老追求高品質(zhì)生活的女性（清晨起床時(shí)涂抹） 意泰麗半支：月經(jīng)結(jié)束后用10天 目的： 1.給力主卵泡發(fā)育，節(jié)約庫(kù)存卵 泡， 延緩更年期到來(lái)； 2.使雌二醇保持年輕水平，維持青 春美貌。意泰麗人生沒(méi)有更年期！44內(nèi)分泌激素周期性變化45關(guān)于補(bǔ)充孕激素的最新觀(guān)念46為什么要補(bǔ)（生理性）孕激素模擬生理，回歸年輕態(tài)；有效保護(hù)子宮內(nèi)膜和乳腺組織；孕激素可以通過(guò)抑制有絲分裂對(duì)抗雌酮代謝產(chǎn)物對(duì)乳腺及子宮的刺激作用，抑制

21、雌激素誘導(dǎo)的hTERT（人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄梅）的表達(dá)；孕激素在腦內(nèi)代謝，作為神經(jīng)內(nèi)固醇，激活GABA幫助睡眠：Progesterone can be metabolized in the brain, where it acts as a neurosteroid. One of the brain metabolites, allopregnanolone, has an affinity for and activates the gamma-aminobutyric acid (GABA) receptor, resulting in varying degrees of sedation.

22、 孕激素可以做為雌激素，睪酮及皮質(zhì)素的原料，儲(chǔ)備或急用，有利于其他內(nèi)分泌激素的平衡；加用孕激素更有效解決潮熱問(wèn)題。4748腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成途徑見(jiàn)圖49雌二醇：抗氧化劑好雌激素 需要也只能經(jīng)皮補(bǔ)充。雌酮：雌二醇氧化后的代謝產(chǎn)物氧化劑壞雌激素（其進(jìn)一步的代謝產(chǎn)物具有致癌性和致血栓性）需要減少攝入和幫助排除。（雌激素代謝產(chǎn)物與腫瘤的關(guān)系研究，北京大學(xué)第二臨床 醫(yī)院國(guó)外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè) 2 0 0 0 年第 2 7 卷第 5 期，273-275；雌激素的代謝機(jī)制及其與疾病的相關(guān)性，中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 2000年第4期第16卷 綜述）苯甲酸雌二醇經(jīng)皮吸收：高效、方便、安全

23、性（避免首過(guò)效應(yīng)后的壞雌激素增加），是理想的經(jīng)皮補(bǔ)充雌二醇制劑?？?結(jié)50Hormone therapy administration in postmenopausal women and risk of stroke. Womens Health (Lond Engl). 2011 May;7(3):355-61.Renoux C, Suissa S.SourceCenter For Clinical Epidemiology, Jewish General Hospital - Lady Davis Research Institute, Montreal, Quebec, Canada

24、.AbstractHRT, consisting of estrogens alone, or in combination with a progestogen, is widely used for the relief of symptoms in postmenopausal women. Early observational studies have suggested that HRT might be associated with a reduced risk of cardio- and cerebro-vascular events. These encouraging

25、results prompted randomized controlled trials assessing the risks and benefits of HRT in primary and secondary prevention of arterial vascular events. However, these clinical trials and further observational studies did not confirm the protective effect of HRT; it is now established that HRT increas

26、es the risk of stroke. This increased risk is mainly related to an increased risk of ischemic stroke. Oral estrogen alone and combined with progestogen are associated with a similar increased risk, which may be dose dependent. Conversely, a low dose of transdermal estrogens with or without a progestogen does not seem to be associated with such an increased risk of stroke, whereas the impact of tibolone, a synthetic steroid, remains uncertain. In summary, there is now a large amount of