1、PAGE PAGE 14人體腸道微生態(tài)最新研究摘要：人體腸道中含有種類繁多的微生物，這些微生物在人體腸道中共同構(gòu)成腸道微生態(tài)。腸道為微生物提供生存環(huán)境，而微生物也發(fā)揮許多有利于人體的功能。腸道菌群的種類和比例隨著人體的年齡、飲食習(xí)慣等變化而變化。腸道微生態(tài)存在微生態(tài)平衡和微生態(tài)失調(diào)兩種狀態(tài)。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可調(diào)通過其中的益生菌和（或）其代謝產(chǎn)物對整宿主體內(nèi)的微生態(tài)區(qū)進(jìn)行調(diào)整，使其從失調(diào)狀態(tài)到保持平衡狀態(tài)。隨著微生態(tài)制劑的迅速發(fā)展，益生菌的使用安全性問題也備受關(guān)注。本文對人體腸道微生態(tài)的研究、微生態(tài)制劑的應(yīng)用及安全性問題展開綜述。結(jié)合目前最新的研究，對腸道微生態(tài)的進(jìn)行分析及展望。關(guān)鍵詞：腸道微生態(tài)；

2、微生態(tài)制劑；益生菌 The latest study of the human gut microecologicalAbstract: In the human intestine，there is a wide variety of microorganisms. These microbes form the intestinal microecology. Gut is the living environment of microbes , and microbes is so beneficial to human. The types and the proportion of

3、intestinal flora will change when humans age or eating habit was changed. Intestinal microecology has two states, one is microecological balance and the other is microecological disturbance. Microecological can be regulated from disturbance to balance by useing probiotic and ( or ) its metabolites.

4、With the rapid development of microecologics, the security problems of using probiotic are of concern. The research of human gut microecological as well as the security problems and the using of microecologics were been discussed in the article. According to the latest research, analysis and prospec

5、t about gut microecological were giving out.Key words: gut microecological; microecologics; probiotics;1 人體腸道微生態(tài)的概況人體內(nèi)含有的微生物數(shù)量龐大，組成復(fù)雜。按照正常微生物群在微生態(tài)系統(tǒng)中所占的空間不同，通常將人的微生態(tài)系統(tǒng)分為以下幾類:口腔微生態(tài)系統(tǒng)、胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)、泌尿道微生態(tài)系統(tǒng)、生殖道微生態(tài)系統(tǒng)、皮膚微生態(tài)系統(tǒng)和呼吸道微生態(tài)系統(tǒng)1,2。人類消化道內(nèi)蘊藏有約11014個活細(xì)菌，即100萬億個細(xì)菌細(xì)胞，然而人體細(xì)胞總數(shù)也不過11013個，即消化道內(nèi)細(xì)菌總數(shù)比人體細(xì)胞總數(shù)還多10倍

6、，其種類有100種以上3,4。而在周慶德等5-7研究表明，在人和其他哺乳動物腸道中，定植著60400種不同的微生物，其總數(shù)可達(dá)百萬億個，已證實動物糞便干重的1/3左右為細(xì)菌。從菌種及分布方面，人體腸道棲息著的菌屬主要包括有雙歧桿菌屬，乳酸桿菌屬，類桿菌屬，真桿菌屬等，雖然整個腸腔內(nèi)都存在大量細(xì)菌，但分布、濃度不一?？漳c段細(xì)菌含量很低，通常少于104105/ml，包括乳酸桿菌、酵母菌和厭氧鏈球菌等；回腸段，特別是回腸末端細(xì)菌濃度為106107/ml，以革蘭氏陰性的專性或兼性厭氧桿菌為主；結(jié)腸段細(xì)菌數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于小腸，約為10111012/ml,，98%以上的細(xì)菌為專性厭氧菌，包括厭氧的革蘭氏陽性菌

7、如消化球菌、消化鏈球菌、腸球菌及不同種的腸桿菌科細(xì)菌8-10。目前基于16srRNA的基因的分析表明11,12，人類腸道中分離的微生物大概有1800個屬，16000個物種倍型、36000種菌株單倍體型，其中98%的微生物只屬于4大類：厚壁菌（占64%）。擬桿菌（占23%）、變形菌（占8%）和放線菌（占3%）12,13。對個體長期監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，成年人的腸道微生物種類上變動較少12,14-17。若從人體微生物菌群隨時間推移而建立過程來看，根據(jù)遲明等2,18人研究，新生兒體內(nèi)是個無菌微生境。出生后48h的腸道菌群由大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌等組成，其中大腸桿菌是優(yōu)勢菌。新生兒1周后，腸道內(nèi)的雙歧桿菌

8、數(shù)量大增，取代大腸桿菌成為新的優(yōu)勢菌。斷奶后，以雙歧桿菌、類桿菌、芽孢桿菌和鏈球菌為主要腸道菌群進(jìn)駐人體。這樣成人的生理微生物菌群模式建立起來。2 腸道微生態(tài)的功能及其失衡帶來的影響2.1 腸道微生態(tài)的功能按人類與微生物的關(guān)系，人體內(nèi)的微生物可分為益生菌、致病菌、無害菌2。微生態(tài)系統(tǒng)中不同種類的細(xì)菌協(xié)同作用，因此，物種的組成和豐富度越高，系統(tǒng)能流通路線越多，系統(tǒng)的功能越強12,19。根據(jù)張亮12等人的研究，腸道微生物與宿主之間只要表現(xiàn)為互利關(guān)系時，宿主為微生物提供棲息場所和營養(yǎng)，而微生物就會對宿主有以下六方面的回報。首先最直接的貢獻(xiàn)是為宿主提供營養(yǎng)物質(zhì)。如人體內(nèi)不能合成B族和K族維生素，而腸道

9、微生物承擔(dān)起這一工作。其次，腸道微生物刺激腸道組織的發(fā)育。第三，腸道微生物對刺激宿主腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育。 而Cani等20,21進(jìn)一步提出了腸道微生態(tài)系統(tǒng)作為潛在藥物治療靶點的可能性。第四，腸道微生態(tài)系統(tǒng)影響宿主能力代謝。而OHara 等21,22認(rèn)為，腸道微生態(tài)是一個代謝器官。第五，腸道微生態(tài)系統(tǒng)協(xié)助宿主降解有毒物質(zhì)。第六、腸道微生態(tài)系統(tǒng)影響宿主生殖活動和壽命。2.2 腸道微生態(tài)失衡帶來的影響微生態(tài)平衡是指在長期進(jìn)化過程中形成的正常微生物群與宿主在不同的發(fā)育階段的動態(tài)的生理性組合，這個組合是指在共同宏觀環(huán)境條件影響下，正常微生物群各級生態(tài)組織結(jié)構(gòu)與宿主體內(nèi)、體表的相應(yīng)的生態(tài)空間結(jié)構(gòu)正常的相互

10、作用的生理性統(tǒng)一體，這個統(tǒng)一體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和存在狀態(tài)就是微生態(tài)平衡。微生態(tài)失調(diào)是指正常微生物之間及正常微生物群與宿主之間的微生態(tài)平衡，在外環(huán)境影響下，由生態(tài)理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合的狀態(tài)8,23。在一般情況下，人體腸道的微生物菌群總數(shù)和比例相對比較穩(wěn)定，保持在平衡狀態(tài)。隨著年齡的變化而出現(xiàn)漸進(jìn)式改變。當(dāng)遇到內(nèi)外環(huán)境突然改變，如飲食改變，接受藥物治療等，腸道微生物態(tài)平衡被打破，此時，微生物的總數(shù)和比例發(fā)生較大的改變，當(dāng)腸道內(nèi)的益生菌減少，致病菌等增加時，將引起人體各方面的健康問題。從生物分類學(xué)以及功能構(gòu)成兩個方面的觀點來看，腸道微生物群可能與許多復(fù)雜的疾病有關(guān)聯(lián)并起促成作用24,25。有研究結(jié)果表

11、明，肥胖與厚壁菌門的增加以及相對低富足的擬桿菌門有關(guān)25-31?？肆_恩病的研究顯露，該病患者腸道微生物區(qū)25,32的整體多樣性有重大性的減少以及在微生物的組成方面有所改變25,33。2型糖尿?。═ype2 diabete）的研究顯示，病人腸道中的厚壁菌門的比例和梭狀芽孢桿菌的種類大大地減少25,34。大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)腸癌高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)人群在腸道菌群組成方面有很大的差別35。炎癥性腸病患者的腸道菌群成分和分布發(fā)生改變，與健康對照著有很大區(qū)別，包括細(xì)菌數(shù)量增加，乳酸桿菌和雙歧桿菌比例減低 36。在兒科住院患兒中，由于近年來采用大量廣譜抗生素治療感染性疾病，破壞了小兒正常腸道功能菌群的平衡，打

12、破了各個菌群間的正常相互制約關(guān)系，從而產(chǎn)生了許多抗生素相關(guān)性腹瀉等疾病37。此外，各方的研究也顯示，人體腸道微生態(tài)的變化與人體急慢性腹瀉、便秘、腫瘤性疾病、肝臟疾病、機體免疫力、胃腸功能、皮膚疾病以及人體亞健康亞健康有一定的關(guān)系。腸道微生態(tài)的失衡，特別是益生菌種類和比例的減少，引起消化道不能正常發(fā)揮功能，隨后導(dǎo)致出現(xiàn)各種健康問題。如何有效、持久地維持腸道微生態(tài)平衡，促進(jìn)益生菌在腸道內(nèi)保持一定優(yōu)勢，成為當(dāng)今研究的重要方面。3 微生態(tài)制劑的應(yīng)用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑又稱微生態(tài)制劑，包括益生菌及其代謝產(chǎn)物和生長促進(jìn)因子21。微生態(tài)制劑可分為三大類：益生菌、益生元、合生素38。通過使用微生態(tài)制劑，可以調(diào)節(jié)人體腸

13、道微生態(tài)區(qū)，使其菌群組成由失調(diào)恢復(fù)到平衡狀態(tài)。而微生態(tài)制劑主要是靠其中含有的益生菌和（或）其代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用。微生態(tài)制劑具有抑菌、免疫、抗腫瘤、保護(hù)肝臟、降低血脂等多方面的作用38。多項臨床隨機對照研究（BCT）已證明益生菌可有效治療急性腹瀉，縮短腹瀉病程，特別在嬰幼兒更為明顯39-41。在微生態(tài)制劑治療AAD薈萃分析中，盧麗莉37,42從現(xiàn)有的臨床證據(jù)認(rèn)為，益生菌治療兒童抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic associated diarrhea AAD）有效。使用的雙歧桿菌、乳桿菌等微生態(tài)制劑，可補充被抗生素殺滅的腸道正常菌群，糾正腸道菌群失調(diào)比例。杜春明等43通過讓符合條件的成年志愿者

14、食用益生菌和益生元試驗得出：益生菌與益生元均可增加人體腸道內(nèi)的雙歧桿菌和乳桿菌；均可使腸道內(nèi)腸桿菌數(shù)量下降。還有一系列關(guān)于證實微生態(tài)制劑的在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡發(fā)揮功效的試驗，特別是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，微生態(tài)制劑發(fā)揮越來越重要的作用。4 關(guān)于微生態(tài)制劑的安全性微生態(tài)制劑發(fā)展迅速，益生菌使用的安全性問題也引起了各方的關(guān)注。如何進(jìn)行微生態(tài)制劑的安全性評估至關(guān)重要。鄭躍杰等37,44在研究中提到，在目前這個免疫功能受損患者不斷增多、廣泛使用抗生素及超級耐藥性細(xì)菌傳播的時代，益生菌菌種引起感染和傳播耐藥性的潛在危險性應(yīng)該受到關(guān)注。根據(jù)劉勇等45的研究，對菌株作出正確的鑒定是益生菌安全性評價的第一步，對于人體和動

15、物的益生菌菌株而言，對其特性的體外研究必不可少。在近年來，研究者在對健康人群、特定的年齡群體、高危人群以及免疫不健全病患者等不同代表類型的人群進(jìn)行的相關(guān)實驗。研究者發(fā)現(xiàn)健康志愿者在服用Bifidobacterium longum 46和B.longum 2C后對腸道健康并沒有產(chǎn)生不良影響45,46。有研究表明老人攝入長雙歧桿菌B.longum 46、B. longum 2C、B. lactis HN0019和L. rhamnosus HN001都是安全的45,47。益生菌也被證明對壞死性小腸結(jié)腸炎患者是安全的45,48。研究者對一小組感人HIV病人服用益生菌進(jìn)行了研究，并未發(fā)現(xiàn)各種涉及安全性指

16、標(biāo)有所變化45,49，說明HIV患者服用益生菌L.reuteri ATCC 55730是安全的。還有許多相關(guān)的臨床試驗探索益生菌的安全性。當(dāng)今，能被人類發(fā)現(xiàn)并利用的益生菌還只是少數(shù)部分，為此，進(jìn)一步對其他作用機制還不完全清楚的或還沒被發(fā)現(xiàn)的菌株探索，擴大可利用菌種數(shù)量并提高其安全使用性將會是未來研究的一個重要方面。5 展望5.1 腸道微生態(tài)與人體健康的持續(xù)性、相關(guān)性在研究腸道微生態(tài)的組成與人體健康關(guān)系的過程中，研究要在時間上有持續(xù)性。腸道微生態(tài)隨著人體的年齡、個體的飲食習(xí)慣等內(nèi)外因變化而變化，因此，不僅僅是對某一階段的腸道微生態(tài)區(qū)進(jìn)行研究而定論，而是需要對不同時間年齡段的同種類型人群持續(xù)開展，

17、收集更加全面的信息，提高數(shù)據(jù)的可持續(xù)性。另一方面，根據(jù)腸道微生態(tài)區(qū)的微生物的變動，建立起人體健康的變化與微生物活動的關(guān)系，為日后發(fā)展具有靶效應(yīng)的藥物或定量定性使用微生態(tài)制劑而提供指標(biāo)。5.2 建立并進(jìn)一步完善腸道微生態(tài)區(qū)生物信息5.2.1 健康人體腸道微生態(tài)指標(biāo)的量化腸道微生態(tài)中，通過對比健康人群與患病人群，年輕人群與年老人群等，尋找可以作為微生態(tài)平衡以及有益于健康的指標(biāo)，結(jié)合現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，獲得對應(yīng)于不同個體的腸道菌群的數(shù)量、比例的最優(yōu)值。5.2.2 腸道中益生菌、致病菌或條件致病菌的制衡機制 通過對處于微生態(tài)平衡和失調(diào)兩種狀態(tài)的人群腸道微生態(tài)的研究，探索其中變化的規(guī)律以及菌群間的相互作用

18、，理清菌種間存在的相互促進(jìn)、相互抑制、互不影響等關(guān)系，建立起腸道微生態(tài)區(qū)的制衡機制，作為快速調(diào)整微生態(tài)失調(diào)的科學(xué)依據(jù)。5.2.3 建立并完善腸道微生物基因組數(shù)據(jù)庫元基因組測序是分析復(fù)雜微生物群落的有力工具50-53。根據(jù)魏曉等53提出，通過利用元基因組的研究，全面系統(tǒng)的了解生理、病理狀態(tài)下腸道菌群結(jié)構(gòu)功能變化與疾病之間的關(guān)系，建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，然后將個體的病源微生物與其對比。根據(jù)建立起的數(shù)據(jù)庫，可以進(jìn)一步人工基因改造、重組的方法，對益生菌進(jìn)行改造，使其生長代謝朝向更加有利于人類需求的方向發(fā)展。5.3對微生態(tài)制劑的優(yōu)化以及開發(fā)新型產(chǎn)品5.3.1提高微生態(tài)制劑的穩(wěn)定性微生態(tài)制劑涉及到益生菌的使用，

19、其穩(wěn)定性問題直接影響到產(chǎn)品的功效。如何獲得穩(wěn)定性好，抗酸抗高溫的菌株，是微生態(tài)制劑工業(yè)化生產(chǎn)面臨的首要問題?？梢苑肿由飳W(xué)的前沿技術(shù)，有目標(biāo)地改造菌株的遺傳特性，同時可以結(jié)合酶工程等技術(shù)，控制菌株的代謝過程，獲得我們所需要的菌株和產(chǎn)品。5.3.2微生態(tài)制劑的使用安全性一方面是菌株或其相關(guān)產(chǎn)物的使用安全性問題。為此，需進(jìn)一步完善的鑒定法律法并進(jìn)行全方位的試驗，如毒理學(xué)試驗、衛(wèi)生學(xué)試驗、穩(wěn)定性試驗等。對菌株的作用機制，代謝機制盡可能研究徹底。另一方面，微生態(tài)制劑的使用考慮個體的差異的使用安全性。不同的人群，不同的個體情況不同，針對不同人群的需求，在工業(yè)化生產(chǎn)中更加細(xì)化產(chǎn)品的適用對象，提高使用的安全

20、性。5.3.3 新型微生態(tài)制劑的開發(fā)新型微生態(tài)制劑的開發(fā)主要菌種選育、制作工藝的創(chuàng)新、劑型創(chuàng)新三個方面進(jìn)行。其中菌種選育方面是最根本的。通過對已有菌種的優(yōu)化或開發(fā)新菌種，從源頭解決微生態(tài)制劑目前存在的不穩(wěn)定等問題；通過制作工藝的創(chuàng)新，提高產(chǎn)品中的有效菌株或其代謝物的活性；針對不同的制劑以及不同需求的人群，對微生態(tài)制劑的劑型進(jìn)行創(chuàng)新，使得微生態(tài)制劑能直達(dá)目標(biāo)部位，直接高效地發(fā)揮作用。參考文獻(xiàn)1 黃惠琴，林茂，鮑時翔.人體微生態(tài)系統(tǒng)簡述.華南熱帶農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報，2001，7（4）：71-74. 2 王超. HYPERLINK /kcms/detail/detail.aspx?filename=KJX

21、I200804053&dbcode=CJFQ&dbname=CJFD2008 t _blank 人體腸道微生態(tài)概述J. 科技信息(學(xué)術(shù)研究). 2008(04): 96-97.3 Par R Ducluzeau. 消化道微生態(tài)學(xué). 中國微生態(tài)雜志，1991,3:1.4 周連鴻. HYPERLINK /kcms/detail/detail.aspx?filename=WIEC200301009&dbcode=CJFQ&dbname=CJFD2003 t _blank 腸道微生態(tài)系統(tǒng)J. 胃腸病學(xué). 2003(01):35-37.5 周慶德，微生物學(xué)教程（第二版）.北京,高等教育出版社，1993，

22、pp.256-258.6 Fredrik Backhed,Ruth E Ley,Justin L Sonnenburg, et al. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine.Science, 2005, 307(5717): 1915-1921.7 李亞丹，任宏偉，吳彥彬，等. HYPERLINK /kcms/detail/detail.aspx?filename=WSWT200802036&dbcode=CJFQ&dbname=CJFD2008 t _blank 擬桿菌與腸道微生態(tài)J. 微生物學(xué)通報. 2008, 35(2): 281

23、-285.8 李蘭娟，熊德鑫，楊景云，等. 感染微生態(tài)學(xué).第一版，北京：人民衛(wèi)生出版社. 2002; 81-89.9 Fook s LJ, Fuller R,GIBSON GR, et al. Int Dairy J, 1999; 53-61.10 HYPERLINK /kns/popup/knetsearchNew.aspx?sdb=CJFQ&sfield=%e4%bd%9c%e8%80%85&skey=%e6%ae%b7%e7%87%95&scode= t knet 殷燕, HYPERLINK /kns/popup/knetsearchNew.aspx?sdb=CJFQ&sfield=%e

24、4%bd%9c%e8%80%85&skey=%e8%91%a3%e8%95%be&scode= t knet 董蕾. 腸道微生態(tài)與腸易激綜合征J. HYPERLINK /kns/Navi/ScdbBridge.aspx?DBCode=CJFQ&BaseID=GWXH&UnitCode=&NaviLink=%e5%9b%bd%e9%99%85%e6%b6%88%e5%8c%96%e7%97%85%e6%9d%82%e5%bf%97 t _blank 國際消化病雜志, 2006, 26(1): 43-45.11 Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, et al. M

25、olecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases J. Proc Natl A cad Sci USA, 2007,104: 13780-13785.12 張亮，徐艷春，李曉平，等. 腸道微生態(tài)系統(tǒng)及其宿主的協(xié)同進(jìn)化. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2010，10（1）：168-172.13 Matsuki T, Watanabe K , Fujimoto J, et al. Use of 16S rRNA genetargeted gr

26、oup-specific primers for real-time PCR analysis of predominant bacteria in human feces J. Appl Environ Microbiol, 2004, 70: 7220-7228.14 Sans Y, Santacruz A, De Palma G. Insights into the Roles of Gut Microbes in Obesity J. Interdiscipl Perspect Infect Dis, 2008. doi:10.1155/2008/829101.15 Zoetendal

27、 EG., Akkermans AD,de Vos WM. Temperature gradientgel electrophoresis analysis of 16S rRNA from human fecal samples reveals stable and host-specific communities of actine bacteriaJ. Appl Environ Microbiol, 1998, 64: 3854-3859.16 Heilig HGHJ, Zoetendal EG, Vaughan EE, et al. Molecular diversity of La

28、ctobacillus spp. And other lactic acid bacteria in the human intestine as determined by specific amplification of 16S ribosomal DNAJ. Appl Environ Microbiol, 2002, 68: 114-123.17 Palmer C. Development of the human infant intestinal microbiota J. PloS Biol, 2007, 5: 1556-1573.18 遲明，李靜. 微生態(tài)制劑在兒童腸道疾病的應(yīng)

29、用進(jìn)展.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2006, 18（1）：80-82.19 Kinross JM, von Roon AC, Holmes E, et al. The human gut microbiome: Implications for future health care J. Curr Gastroenterol Reports, 2008, 10(4)：396-403.20 Cani PD, Delzenne NM. The gut microbiome as therapeutic target J. Pharmacol Ther, 2011, 130(2): 202-212.21 H

30、YPERLINK /KCMS/detail/%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20search.aspx?dbcode=CJFQ&sfield=au&skey=%e7%a7%a6%e7%8e%af%e9%be%99&code=05975481;26829944; t _blank 秦環(huán)龍, HYPERLINK /KCMS/detail/%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20search.aspx?dbcode=CJFQ&sfield=au&skey=%e6%a2%81%e5%8b

31、%87&code=05975481;26829944; t _blank 梁勇. 腸道微生態(tài)變化及臨床應(yīng)用J. 中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志, 2011, 18(12): 1237-1241.22 OHara AM,Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ J. EMBO Rep, 2006, 7(7): 688-693.23 付四海，李雄彪，崔云龍. 腸道微生態(tài)系統(tǒng)在腸癌防治中的研究進(jìn)展. 中國微生態(tài)學(xué)雜志，2007，19（1）：102-10424 Vijay-Kumar, M. et al. Metabolic syndrome and alt

32、ered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Science, 2010, 328, 228-231.25 Qin, Junjie; Li, Yingrui; Cai, Zhiming; et al.A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. NATURE, 2012, 490 ,7418,55-60.26 Turnbaugh,P.J. et al. A core gut microbiome in obese and l

33、ean twins. Nature,2009,457, 480-484.27 Backhed,F.et al. The gut microbiota as an environmental factor that reguiates fat storage. Proc. Natl Acad.Sci.USA, 2004, 101, 15718-15723.28 Ley, R.E. et al. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2005, 102, 11070-11075.29 Zhang,H.et

34、al. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass.Proc.Natl Acad.Sci.USA, 2009, 106, 2365-2370.30 Backhed,F., Manchester, J.K.,Semenkovich, C.F.&Gordon,J.L. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice.Proc. Natl Acad. Sci.USA, 2007, 104, 979-984.31 Turnb

35、augh,P.J. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 2006, 444, 1027-1031.32 Manichanh,C. et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohns diease revealed by a metagenomic approach. Gut, 2006, 55, 205-211.33 Joossens, M. et al. Dysbiosis of

36、 the faecal microbiota in patients with Crohns disease and their unaffected relatives. Gut2011, 60, 631-637. 34 Larsen, N. et al. Gut microbiota in human adults with type2 diabetes differs from non-diabetic adults. PLoS ONE 5, e9085(2010).35 GORBACH S L. The in testinalm icroflora and its cobn cance

37、r conneetion J. Infection, 1982, 10(6): 379-384.36 沈敏婕，靖大道. HYPERLINK /kcms/detail/detail.aspx?filename=WIEC200812016&dbcode=CJFQ&dbname=CJFD2008 t _blank 腸道微生態(tài)改變在炎癥性腸病中的作用J. 胃腸病學(xué). 2008(12): 761-763.37 HYPERLINK /kns/popup/knetsearchNew.aspx?sdb=CJFQ&sfield=%e4%bd%9c%e8%80%85&skey=%e5%be%90%e5%89%8d

38、&scode= t knet 徐前. 腸道微生態(tài)與小兒抗生素相關(guān)性腹瀉的關(guān)系研究J. HYPERLINK /kns/Navi/ScdbBridge.aspx?DBCode=CJFQ&BaseID=TJYA&UnitCode=&NaviLink=%e5%a4%a9%e6%b4%a5%e8%8d%af%e5%ad%a6 t _blank 天津藥學(xué). 2012，24(4): 65-69.38 張婧，程中. HYPERLINK /kcms/detail/detail.aspx?filename=ZPWL200806032&dbcode=CJFQ&dbname=CJFD2008 t _blank 腸道微

39、生態(tài)制劑及其臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展J. 中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志. 2008(06)：463-467.39 Lew IS McFarland LV. Response to the article: Mela-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and the trealment of clostridium difficile disease J. Am j Gastroentlrol, 2007, 102(1): 201-202.40 Guar IA, Albano F, Ashk

40、enazi S, et al. European society for paediatric gastroenterology, hepatology,and nutrition/European society for paediatric infectious diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe:executive summary J. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2008, 46(5): 6

41、19-621.41 汪志明，李寧. 腸道微生態(tài)與營養(yǎng)支持J. 中國實用外科雜志，2012，33(2): 167-196.42 盧麗莉. 益生菌治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉隨機對照研究的Meta分析. 臨床兒科雜志，2010，11(28):1083.43 杜春明，王春波，郭云昌，等. HYPERLINK /kcms/detail/detail.aspx?filename=ZSPZ200505022&dbcode=CJFQ&dbname=CJFD2005 t _blank 益生菌與益生元對人體腸道正常菌群的調(diào)節(jié)作用J. 中國食品衛(wèi)生雜志. 2005(05)440-441.44 鄭躍杰，黃志華. HYPERLINK /kcms/detail/detail.aspx?filename=ZSEK201101014&dbcode=CJFQ&dbname=CJFD2011 t _blank 正確認(rèn)識評價和使用益生菌藥物J. 中國實用兒科雜志. 2011(01):24-26.45劉勇，張勇，張和平. HYPERLINK /kcms/detail/detail.aspx?filename=ZGSP201106038&dbcode=CJFQ&dbname=CJFD2011 t _blank 世界益生菌安全性評價方法J. 中國食品學(xué)報. 2011(06):141-1