1、第一章 前前言中國食品藥藥品監(jiān)督督管理局局20111年發(fā)發(fā)布的藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范（20010年年修訂）第第一百三三十八條條規(guī)定：“企業(yè)業(yè)應(yīng)當(dāng)確確定需要要進(jìn)行的的確認(rèn)和和驗(yàn)證工工作，以以證明有有關(guān)操作作的關(guān)鍵鍵要素能能夠得到到有效控控制。確確認(rèn)或驗(yàn)驗(yàn)證的范范圍和程程度應(yīng)當(dāng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)風(fēng)險評估估來確定定。” 1這應(yīng)該該說是220100年修訂訂版GMMP的一一大變化化之一以風(fēng)風(fēng)險為基基礎(chǔ)?！耙燥L(fēng)險為為基礎(chǔ)的的CGMMP基可可追溯至至美國FFDA220022年提出出“Phharmmaceeutiicall CGGMPss foor 221stt Ceentuury”，并于2004年最終發(fā)布稱作“

2、最終發(fā)布稱作“Risk-based Approach CGMPs文稿。該文件鼓勵建立和實(shí)施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證體系。首次在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念“Build quality into product”。該文件鼓勵建立和實(shí)施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保好的產(chǎn)品首先是設(shè)計出來的，然后是生產(chǎn)或驗(yàn)證出來的，最后才是檢驗(yàn)出來的。隨后，ICCH在Q系列中中增加了了Q8、Q9和Q100，將質(zhì)質(zhì)量保證證體系提提升至“以以風(fēng)險為為基礎(chǔ)的的”法規(guī)規(guī)架構(gòu)。其其中Q99質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險管理理于20003年年立項(xiàng)，2005年11月發(fā)布；2006年美國、歐洲和日本進(jìn)入實(shí)施階段；2006年至

3、2011年，以風(fēng)險為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系和法規(guī)體系成為企業(yè)和法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的工作重點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的各個環(huán)節(jié)。我國在20011年年新修訂訂的藥品品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范中中也明確確引用風(fēng)風(fēng)險管理理工具。驗(yàn)證作為藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)和質(zhì)量量管理中中的一個個環(huán)節(jié)，同樣也也明確要求求使用風(fēng)風(fēng)險評估估工具，確確認(rèn)驗(yàn)證證的范圍圍和驗(yàn)證證程度。本文以注射射粉針劑劑生產(chǎn)工工藝為例例，通過過分析其其生產(chǎn)工工藝，分分析法規(guī)規(guī)規(guī)范以以及粉針針注射劑劑線特定定的對驗(yàn)驗(yàn)證工作作的需求求，運(yùn)用用風(fēng)險評評估的方方法確定定其嚴(yán)重重范圍和和驗(yàn)證程程度，從而確證證以風(fēng)險險為基礎(chǔ)礎(chǔ)確認(rèn)驗(yàn)驗(yàn)證范圍圍和驗(yàn)證證程度是是有效和和

4、必要的的。第二章 粉粉針劑產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量屬性和和生產(chǎn)工工藝分析析2.1 粉粉針劑產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量屬性粉針注射劑劑產(chǎn)品是是將符合合標(biāo)準(zhǔn)要求求的藥物物粉末在在無菌條條件下、采采用無菌菌生產(chǎn)工工藝直接接分裝于于已經(jīng)完完成潔凈凈和滅菌的的容器內(nèi)內(nèi)，然后后密封2。粉粉針劑作作為注射射藥品，對對無菌、熱熱原和純純度等質(zhì)質(zhì)量指標(biāo)標(biāo)有較高高要求。為了確保患患者用藥藥安全、有有效、均一和穩(wěn)定，粉粉針劑產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量量屬性（CQA）有：含量（裝量，裝量差異）、可見異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、無菌、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素等。2.2 粉粉針劑產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)工藝粉針劑產(chǎn)品品的生產(chǎn)產(chǎn)工藝一一般采用用的是非非最終滅滅菌的無無菌操作作

5、工藝，將將符合要要求的藥藥物粉末末在無菌菌條件下下，分裝裝于已經(jīng)經(jīng)潔凈滅滅菌的容容器內(nèi)，然然后密封封。簡要要工藝流流程如下下圖所示示：粉針注射劑劑生產(chǎn)主主要工藝藝步驟描描述如下下2：包材（注射射劑瓶、膠膠塞和鋁鋁蓋）的的清洗滅滅菌：注射劑瓶（西林瓶）在洗瓶機(jī)用注射用水清洗，過濾后潔凈壓縮空氣吹干，通過隧道烘箱高溫干熱滅菌、去除熱原；瓶子密封用用膠塞清清洗干凈凈、滅菌菌；如果果購買的的是免洗洗膠塞，則則不用清清洗，直直接滅菌菌后使用用；鋁蓋按一定定方式濕濕熱滅菌菌或其他他適宜方方式處理理干凈。藥粉分裝、壓壓塞：無菌藥粉經(jīng)經(jīng)分裝機(jī)機(jī)分裝到到西林瓶瓶中，及及時壓塞塞。必要要時填充充氮?dú)饣蚧蚱渌瓒栊?/p>

6、氣體體，保護(hù)產(chǎn)產(chǎn)品，確確保產(chǎn)品品質(zhì)量穩(wěn)穩(wěn)定。粉針劑的生生產(chǎn)工藝藝核心就就是藥粉粉的分裝裝、壓塞塞和密封封。分裝機(jī)的分分裝過程程中，產(chǎn)產(chǎn)品裝量量應(yīng)穩(wěn)定定可靠，裝量差異控制在要求的范圍內(nèi)，確保每支藥品裝量準(zhǔn)確，質(zhì)量均一。在分裝過程程中，無無菌粉末末處于暴暴露狀態(tài)態(tài)，風(fēng)險險最高。為了最最大限度度降低產(chǎn)產(chǎn)品污染染風(fēng)險和和提高無無菌保證證度，前前期需要要對分裝裝工藝所所用的所所有容器器、用具具進(jìn)行清清洗和滅滅菌，并并要求藥藥粉暴露露的環(huán)境境潔凈級級別達(dá)到到A級、處于于B級背景景保護(hù)下；無菌菌分裝人人員經(jīng)過過無菌操操作工藝藝的培訓(xùn)訓(xùn)；等一系系列的生生產(chǎn)準(zhǔn)備備和質(zhì)量量控制工工作。軋蓋：用軋蓋機(jī)將將注射劑劑瓶

7、（西西林瓶）和膠塞用鋁蓋密封，確保產(chǎn)品密閉。軋蓋前的產(chǎn)產(chǎn)品狀態(tài)態(tài)被視為為非完全全密封狀狀態(tài)，應(yīng)應(yīng)對其所所處的環(huán)環(huán)境加以以控制，GMP規(guī)范要求應(yīng)在A級送風(fēng)環(huán)境保護(hù)下轉(zhuǎn)移和軋蓋。目檢：檢查已軋好好蓋的產(chǎn)產(chǎn)品的完完好性，檢檢查瓶內(nèi)內(nèi)是否引引入異物物，產(chǎn)品品外觀等等，剔除除有異物物、外觀觀異常和和鋁蓋松松動的產(chǎn)產(chǎn)品。外包裝：對已分裝并并密封的的、目檢檢合格的的“瓶-塞-蓋”產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行行貼簽、裝裝盒，加加放說明明書，裝裝箱和入入庫。從粉針劑工工藝流程程可以看看出，粉粉針劑是是將無菌菌粉末無無菌分裝裝成制劑劑并完成成包裝，因因此對于于粉針制制劑的成成品而言言，其質(zhì)質(zhì)量很大大程度上上依賴于于原料（無無菌粉末

8、末）的質(zhì)質(zhì)量、生生產(chǎn)工藝藝和環(huán)境境控制的的無菌保保證水平平。2.3 粉粉針劑生生產(chǎn)線組組成和影影響因素素為了實(shí)現(xiàn)粉粉針劑產(chǎn)產(chǎn)品的生生產(chǎn)，并并能有效效控制產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)質(zhì)量，一一條粉針針劑生產(chǎn)產(chǎn)線必要要的組成成系統(tǒng)和和影響因因素可概概括為：人員、廠廠房、設(shè)設(shè)施、公公用系統(tǒng)統(tǒng)、設(shè)備備、物料料、及其其相關(guān)的的輔助和和監(jiān)控設(shè)設(shè)施、控控制措施施等。這這些組成成系統(tǒng)和和影響因因素都或或多或少少的會對對產(chǎn)品的的質(zhì)量產(chǎn)產(chǎn)生影響響。一條粉針劑劑生產(chǎn)線線的組成成和影響響因素可可如下圖圖所示：圖2.3.1：粉粉針劑生生產(chǎn)線組組成和影影響因素素示意圖圖粉針劑生產(chǎn)產(chǎn)線組成成和影響響因素舉舉例：表2.3.1：粉粉針劑生生產(chǎn)線

9、組組成和影影響因素素表序號組成或影響響因素描述和舉例例人員生產(chǎn)操作人人員、質(zhì)質(zhì)量控制制人員、人人員素質(zhì)質(zhì)、人員員意識等等物料無菌粉末（原原料藥）、西西林瓶、膠膠塞、鋁鋁蓋等方法分裝工藝、膠膠塞的清清洗和滅滅菌處理理、西林林瓶的清清洗滅菌菌和除熱熱原工藝藝等環(huán)境潔凈區(qū)環(huán)境境、潔凈凈廠房、設(shè)設(shè)施、空空調(diào)凈化化系統(tǒng)等等設(shè)備分裝機(jī)、洗洗瓶機(jī)、隧隧道烘箱箱、軋蓋蓋機(jī)、滅滅菌柜等等測量裝量測定、物物料檢驗(yàn)驗(yàn)、產(chǎn)品品質(zhì)量檢檢測、環(huán)環(huán)境監(jiān)測測等第三章 粉粉針劑生生產(chǎn)線驗(yàn)驗(yàn)證需求求分析3.1 驗(yàn)驗(yàn)證概述述/目的對于藥品生生產(chǎn)企業(yè)業(yè)，無論論是生產(chǎn)什什么劑型型的產(chǎn)品品，無論論是藥品品生產(chǎn)企企業(yè)的生生產(chǎn)部門門還是質(zhì)質(zhì)

10、量部門門，要想想在競爭爭日益激激烈的市市場中持持續(xù)生存存下去，那那么就得得以較低低的成本本生產(chǎn)出出具有一一定質(zhì)量量的產(chǎn)品品。因此此，為了了滿足法法規(guī)規(guī)范范、質(zhì)量量保證和和成本等等方面的的要求，藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)都都很關(guān)心心所采用用的生產(chǎn)產(chǎn)工藝是是否能夠夠持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定地生生產(chǎn)出符符合預(yù)定定要求的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的藥藥品。驗(yàn)驗(yàn)證則能能促使工工藝優(yōu)化化和改進(jìn)進(jìn)、保證證產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量、提提高生產(chǎn)產(chǎn)率和降降低成本本，促進(jìn)進(jìn)藥品生生產(chǎn)企業(yè)業(yè)實(shí)現(xiàn)其其期望，繼繼而促進(jìn)進(jìn)企業(yè)能能在市場場中保持持良好的的競爭力力生存下下去。3.1.11 驗(yàn)證證的定義義：驗(yàn)證的定義義可追溯溯至19970ss，定義義有很多多種。 FDA于119

11、877年發(fā)布布的GGuiddeliine on Genneraal PPrinncippless off Prroceess Vallidaatioon將將驗(yàn)證定定義為：“Vaaliddatiion: Esstabblisshinng ddocuumenntedd evvideencee whhichh prroviidess a higgh ddegrree of asssuraancee thhat a sspeccifiic pproccesss wiill connsisstenntlyy prroduuce a pprodductt meeetiing itss prre-ddete

12、ermiinedd sppeciificcatiionss annd qquallityy atttriibuttes.” 3驗(yàn)證隨著生生產(chǎn)技術(shù)術(shù)的不斷斷發(fā)展和和逐步的的廣泛和和深入的的實(shí)施，逐逐漸分作作了兩部部分：設(shè)設(shè)施設(shè)備備的確認(rèn)認(rèn)和工藝藝的驗(yàn)證證。20011年SFDDA發(fā)布布的 藥品品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范（20110年修修訂）中中即把驗(yàn)驗(yàn)證和確確認(rèn)分離離開來，定定義如下下：驗(yàn)證證證明任何何操作規(guī)規(guī)程（或或方法）、生生產(chǎn)工藝藝或系統(tǒng)統(tǒng)能夠達(dá)達(dá)到預(yù)期期結(jié)果的的一系列列活動1。確認(rèn)證證明廠房房、設(shè)施施、設(shè)備備能正確確運(yùn)行并并可達(dá)到到預(yù)期結(jié)結(jié)果的一一系列活活動11。SFFDA 藥品品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管

13、理理規(guī)范（2010年） 第14章 附則3.1.22 驗(yàn)證證的目的的驗(yàn)證首要的的、必然然的目的的可以說說是滿足足法規(guī)規(guī)規(guī)范的要要求。這這其實(shí)也也是對全全球醫(yī)藥藥生產(chǎn)企企業(yè)、各工藝藝的要求。全全球各地地的法規(guī)規(guī)監(jiān)管部部門也都都期望各各個生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)能能對其工工藝進(jìn)行行驗(yàn)證，確確保生產(chǎn)產(chǎn)工藝的的可靠性性和一致致性。這這也反映映了驗(yàn)證證要求全全球一致致化的趨趨向。在美國FDDA的現(xiàn)現(xiàn)行GMMP、CFRR Paart 2100-2111中整整合體現(xiàn)現(xiàn)了對驗(yàn)驗(yàn)證的一一些要求求4，如： 211.68 Automatic, mechanical, and electronic equipment (b) In

14、such instances a written record of the program shall be maintained along with appropriate validation data. 211.110 Sampling and testing of in-process materials and drug products (b) Valid in-process specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications an

15、d shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and determined by the application of suitable statistical procedures where appropriate. . 211.113 Control of microbiological contamination (b) Appropriate written procedures, designed to prev

16、ent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process.SFDA 藥品品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范（2010年）對驗(yàn)證由以下要求1： 第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。第一百三十九條企業(yè)的廠房

17、、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第一百四十條 應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。為了指導(dǎo)各各生產(chǎn)企

18、企業(yè)良好好執(zhí)行驗(yàn)驗(yàn)證和確確認(rèn)，美美國和歐歐盟等組組織還發(fā)發(fā)布了針針對性的的指南2，如下下表所示示：表3.1.1：歐歐美驗(yàn)證證和確認(rèn)認(rèn)指南列列表 2機(jī)構(gòu)或組織織文件名稱Generral Priinciiplees oof SSofttwarre VValiidattionn; FFinaal GGuiddancce ffor Inddusttry andd FDDA SStafff 美國食品藥藥品監(jiān)督督管理局局（FDDA） 軟件驗(yàn)證的的基本原原則：企企業(yè)和FFDA 人員的的最終指指南Guideelinne OOn GGeneerall Prrincciplles Of Proocesss VVa

19、liidattionn 工藝驗(yàn)證通通用原則則指南歐洲藥品管管理局（EMEA） EC GMMP AAnneex 111 CCompputeerizzed Sysstemms 歐盟GMPP 附錄錄11 計算機(jī)機(jī)化系統(tǒng)統(tǒng)Annexx 155 too thhe EEU GGuidde tto Good Mannufaactuurinng PPraccticce, Quaalifficaatioon aand Vallidaatioon 歐盟GMPP 指南南附錄115，確確認(rèn)和驗(yàn)驗(yàn)證國際制藥工工程協(xié)會會(ISSPE) GAMP55 A Rissk-BBaseed AApprroacch tto CCom

20、ppliaancee GxxP CCompputeerizzed Sysstemms GGAMPP5 符合GxPP 法規(guī)規(guī)要求的的計算機(jī)機(jī)化系統(tǒng)統(tǒng)的風(fēng)險險管理方方法藥品檢查合合作組織織（PIIC/SS）PI 0006-33 Validdatiion Massterr Pllan Insstalllattionn Annd OOperratiionaal QQuallifiicattionn Noon-SSterrilee Prroceess Vallidaatioon CCleaaninng VValiidattionn驗(yàn)證總計劃劃、安裝裝確認(rèn)和和運(yùn)行確確認(rèn)、非非無菌工工藝驗(yàn)證證、清潔潔驗(yàn)證P

21、I 0111Good Praactiicess foor CCompputeerizzed Sysstemms iin RReguulatted “GxxP”Envirronmmentts在GxP 監(jiān)管環(huán)環(huán)境下的的計算機(jī)機(jī)化系統(tǒng)統(tǒng)規(guī)范藥品注冊標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)術(shù)要求國國際協(xié)調(diào)調(diào)會（IICH） Q2（R11） Vaaliddatiion of Anaalytticaal PProcceduuress: TTextt annd MMethhodoologgy 分析方法驗(yàn)驗(yàn)證：文文本和方方法學(xué)另外，通過過驗(yàn)證可可以很好好地理解解工藝和和控制工工藝，保保證產(chǎn)品品質(zhì)量和和提高產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量。工藝經(jīng)過驗(yàn)驗(yàn)證，通通常

22、就是是一個有有效的工工藝，可可以減少少不合格格，報廢廢和返工工，減少少資源的的浪費(fèi)；通過驗(yàn)驗(yàn)證也可可以適當(dāng)當(dāng)減少生生產(chǎn)中間間過程的的取樣和和檢驗(yàn)等等。如此此，通過過驗(yàn)證減減少了有有形和無無形的資資源浪費(fèi)費(fèi)，從而而降低生生產(chǎn)正本本，提高高生產(chǎn)效效率。3.2 粉粉針劑生生產(chǎn)線對對驗(yàn)證的的需求一條粉針劑劑生產(chǎn)線線如果要要實(shí)現(xiàn)持持續(xù)穩(wěn)定定的生產(chǎn)產(chǎn)出符合合預(yù)定要要求的產(chǎn)產(chǎn)品，那那么就需需要確保保其組成成和影響響因素（見見本文22.3：粉針劑劑生產(chǎn)線線組成和和影響因因素）能能夠得到到有效控控制（如如圖3.2.11），即即需要對對生產(chǎn)線線中影響響產(chǎn)品生生產(chǎn)和質(zhì)質(zhì)量的各各個組成成要素和和影響因因素及工工藝進(jìn)行

23、行確認(rèn)或或驗(yàn)證。工藝工藝輸入輸出物料、人員、設(shè)備、環(huán)境控制方法、測量等產(chǎn)品、穩(wěn)定工藝等圖3.2.1 粉粉針線輸輸入、輸輸出和控控制關(guān)系系圖3.2.11 人員員人員是最重重要的組組成和影影響因素素。經(jīng)常?？梢钥纯吹?，生生產(chǎn)和質(zhì)質(zhì)量控制制過程中中發(fā)生的的一些偏偏差、失失誤都是是因?yàn)槿巳藛T的不不規(guī)范操操作引起起的。對對于人員員，主要要是采取取定期的的培訓(xùn)來來提高其其意識和和素質(zhì)，從從而確保保工藝穩(wěn)穩(wěn)定和產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量。需要要確認(rèn)人人員能夠夠按確認(rèn)認(rèn)的工藝藝進(jìn)行正正確的操操作和控控制。對對于粉針針劑的人人員還應(yīng)應(yīng)有相應(yīng)應(yīng)的無菌菌制劑生生產(chǎn)和微微生物學(xué)學(xué)方面的的經(jīng)驗(yàn)和和知識。3.2.22 物料料物料一般包

24、包括原料料、輔料料和包裝裝材料。對于粉針劑劑，原料料即無菌菌藥粉，首先要確保其符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；包裝材料中的“瓶-塞-蓋”包裝體系要確保不會影響制劑成品的質(zhì)量，包裝體系密封，瓶子和膠塞不會和藥品發(fā)生反應(yīng)，不會引入異物等。3.2.33 方法法粉針劑生產(chǎn)產(chǎn)線，“方方法”涉涉及生產(chǎn)產(chǎn)過程工工藝、控控制方法法等，具具體如：分裝工工藝、膠膠塞的清清洗和滅滅菌處理理、西林林瓶的清清洗滅菌菌和除熱熱原工藝藝、過程程中的質(zhì)質(zhì)量控制制方法等等。對于于方法，需需要確認(rèn)認(rèn)該方法法的正確確、可靠靠和有效效，確保保按所確確定的方方法能夠夠持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定的達(dá)達(dá)到預(yù)期期目的或或結(jié)果。如如無菌藥藥粉的無無菌分裝裝工藝，需需要進(jìn)

25、行行培養(yǎng)基基無菌分分裝工藝藝模擬試試驗(yàn)，確認(rèn)按按預(yù)定的的分裝方方法能夠夠在工藝藝允許的的范圍內(nèi)內(nèi)分裝出出合格的的、無菌菌的粉針針劑產(chǎn)品品；清洗洗/滅菌工工藝需要要確認(rèn)使使用的清清洗/滅菌方方法和步步驟能把把殘余的的產(chǎn)品和和其他一一些不必必要的物物質(zhì)清除除掉，或或者能殺殺滅一定定限度的的微生物物，達(dá)到到預(yù)期的的清洗/滅菌效效果，不不會發(fā)生生污染或或交叉污污染。3.2.44 環(huán)境境在粉針劑生生產(chǎn)過程程中，不不同的生生產(chǎn)操作作需要不不同的潔潔凈環(huán)境境和場所所，和提供必必要的設(shè)設(shè)施系統(tǒng)統(tǒng)。這些些場所和和設(shè)施系統(tǒng)統(tǒng)一般包包括有潔潔凈廠房房（如分分裝間、洗洗瓶間、膠膠塞準(zhǔn)備備間、清清洗滅菌菌間、人人員凈化

26、化和物料料凈化通通道等）、空空調(diào)凈化化系統(tǒng)、自自動化監(jiān)監(jiān)控系統(tǒng)統(tǒng)、純化化水系統(tǒng)統(tǒng)、注射射用水系系統(tǒng)、純純蒸汽系系統(tǒng)、壓壓縮空氣氣系統(tǒng)等等設(shè)施系系統(tǒng)。這這些設(shè)施施系統(tǒng)一一般有設(shè)設(shè)計、建建造、確確認(rèn)、日日常運(yùn)行行和維護(hù)護(hù)等階段段，各階階段都需需要進(jìn)行行確認(rèn)，確確保其設(shè)設(shè)計、建建造和日日常維護(hù)護(hù)等能夠夠?yàn)樗幤菲飞a(chǎn)提提供所需需要的、合適的潔凈環(huán)境和場所，并且不會對藥品生產(chǎn)造成不良影響。3.2.55 設(shè)備備粉針劑生產(chǎn)產(chǎn)過程中中所使用用的主要要設(shè)備有有：洗瓶瓶機(jī)、隧隧道烘箱箱、分裝裝機(jī)、軋軋蓋機(jī)、膠膠塞清洗洗滅菌設(shè)設(shè)備、干干熱滅菌菌柜、濕濕熱滅菌菌柜、貼貼標(biāo)機(jī)及及其他外外包裝設(shè)設(shè)備等。這這些設(shè)備備都直接

27、接或間接接的和藥藥品直接接接觸，直直接或間間接地影影響到最最終產(chǎn)品品的質(zhì)量量。在GGMP規(guī)規(guī)范當(dāng)中中對藥品品生產(chǎn)過過程中所所使用的的設(shè)備的的設(shè)計和和安裝、維維護(hù)和維維修、使使用和清清潔均有有特定的的要求。需需要確認(rèn)認(rèn)藥品生生產(chǎn)設(shè)備備的設(shè)計計、安裝裝、結(jié)構(gòu)構(gòu)、功能能、維修修保養(yǎng)等等等能滿滿足生產(chǎn)產(chǎn)和規(guī)范范需求。3.2.66 測量量測量包括測測量所使使用的儀儀器儀表表和測量量方法。藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)過程中中需要使用用儀器儀儀表和測測量方法法來監(jiān)測測和控制制生產(chǎn)過過程、物料、中中間產(chǎn)品品和成品品的質(zhì)量。因因此必須須確保所所使用的的儀器儀儀表和測測量方法法準(zhǔn)確、可可靠。儀器和儀表表包括生生產(chǎn)和檢檢驗(yàn)過程程中

28、所使使用的儀儀器和計計量器具具。需要要定期對對這些儀儀器儀表表的準(zhǔn)確確度和精精確度進(jìn)進(jìn)行校準(zhǔn)準(zhǔn)確認(rèn)。檢驗(yàn)方法是是測量方方法的主主要組成成部分。通通過一定定的檢驗(yàn)驗(yàn)方法檢檢測藥品品生產(chǎn)過過程中所所使用的的物料、中中間產(chǎn)品品和成品品等的各各項(xiàng)質(zhì)量量指標(biāo)，監(jiān)監(jiān)控生產(chǎn)產(chǎn)過程和和產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量。需需要確認(rèn)認(rèn)或驗(yàn)證證這些檢檢驗(yàn)方法法的適用用性、準(zhǔn)準(zhǔn)確度、精精確度、靈靈敏度和和穩(wěn)定性性。測量的準(zhǔn)確確性是驗(yàn)驗(yàn)證的基基礎(chǔ)和前前提條件件，在驗(yàn)驗(yàn)證前首首先要確確保監(jiān)測測、控制制和評估估所使用用的測量量儀器和和測量方方法是準(zhǔn)準(zhǔn)確可靠靠的。綜上，一條條粉針生生產(chǎn)線的的驗(yàn)證需需求可如如下表所所示：表3.2.1 粉粉針劑生生產(chǎn)

29、線驗(yàn)驗(yàn)證需求求示意表表組成或影響響因素需要進(jìn)行驗(yàn)驗(yàn)證檢測校準(zhǔn)培訓(xùn)人員物料潔凈廠房HVAC系系統(tǒng)水系統(tǒng)（PPW&WWFI）純蒸汽系統(tǒng)統(tǒng)工藝用氣（壓壓縮空氣氣/氮?dú)獾鹊龋┳詣踊O(jiān)控控系統(tǒng)（EMS或BMS）洗瓶機(jī)膠塞清洗滅滅菌設(shè)備備隧道烘箱（西西林瓶干干熱滅菌菌和除熱熱原設(shè)備備）分裝機(jī)軋蓋機(jī)濕熱滅菌柜柜干熱滅菌柜柜貼標(biāo)機(jī)其他外包裝裝設(shè)備清洗方法滅菌方法無菌分裝工工藝計量儀器儀儀表檢驗(yàn)方法第四章 風(fēng)風(fēng)險評估估程序4.1 “以風(fēng)險險為基礎(chǔ)礎(chǔ)”的由由來2002年年8月，美美國FDDA提出出“Phharmmaceeutiicall CGGMPss foor tthe 21sst CCentturyy”，20

30、004年9月發(fā)布布最終文文稿，并并將其稱稱為 發(fā)Rissk-bbaseed aapprroacch”該指南鼓勵勵建立和和實(shí)施以以關(guān)鍵環(huán)環(huán)節(jié)的風(fēng)風(fēng)險管理理為基礎(chǔ)礎(chǔ)的質(zhì)量量保證體體系，促促進(jìn)現(xiàn)代代質(zhì)量管管理技術(shù)術(shù)的的應(yīng)應(yīng)用，引引入了“工工藝分析析技術(shù)”（Process analysis technology，PAT）、實(shí)時放行（real-time release）等新的概念。并首次在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念“build quality into product”隨后，在IICH Q部分分中增加加了Q88、Q9、Q100，使質(zhì)質(zhì)量保證證體系整整體提升升為“以以風(fēng)險為為基礎(chǔ)”的的法規(guī)框框

31、架：Q8 藥品研研發(fā)：從從已有的的經(jīng)驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)到 QbDD、PATT 和設(shè)設(shè)計空間間。Q9 質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險管理理：從無無意識的的應(yīng)用到到系統(tǒng)的的風(fēng)險管管理理念念、程序序和評估估工具。Q10 質(zhì)量量體系：從條款款的符合合性（GGMP審審核表）到到質(zhì)量保保證體系系符合性性，并通通過持續(xù)續(xù)的研發(fā)發(fā)和知識識管理促促進(jìn)產(chǎn)品品在生命命周期中中的不斷斷完善。中國食品藥藥品監(jiān)督督管理局局于20011年年發(fā)布的的新版GMMP采納納了ICCH QQ9的基基本原則則。引入入風(fēng)險管管理的工工具，要要求企業(yè)業(yè)建立風(fēng)風(fēng)險管理理的理念念和程序序。對于于驗(yàn)證明明確要求求要通過過風(fēng)險評評估確定定驗(yàn)證范范圍和驗(yàn)驗(yàn)證程度度。藥品生產(chǎn)質(zhì)量

32、管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010 修訂版1：第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險管理第十三條 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。4.2 風(fēng)險評評估的管管理程序序風(fēng)險：風(fēng)險險通常是是指損害害發(fā)生的的可能性性和嚴(yán)重重性的組組合，IICH Q9將將“可監(jiān)監(jiān)測性”加加入到因因素組合合之中。風(fēng)險管理程程序貫穿穿于整個個產(chǎn)品的的生命周周期。其其程序如如下圖所所示：不可不可接受啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評

33、估風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評定風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受質(zhì)量風(fēng)險管理流程的結(jié)果/ 輸出風(fēng)險審核風(fēng)險審核風(fēng)險交流風(fēng)險管理工具圖4.2.1：風(fēng)風(fēng)險管理理程序圖圖64.3 風(fēng)險評評估方法法風(fēng)險評估方方法有很很多種，根據(jù)不同的評估對象可以選用不同的評估方法和工具?？梢圆捎霉J(rèn)的風(fēng)險管理工具和/或內(nèi)部程序（如SOPs）來評定和管理風(fēng)險。ICH QQ9列出出了以下下幾種風(fēng)風(fēng)險評估估方法/工具66：基本風(fēng)險管管理簡易易辦法（流流程圖，檢檢查表等等）失效模式的的效應(yīng)分分析（FFMEAA）失效模式、影影響及危危害性分分析（FFMECCA）判斷圖分析析（FTTA）危害分析和和關(guān)鍵控控制點(diǎn)（HACCP）危害的可操操作性分

34、分析（HHAZOOP）預(yù)先危害分分析（PPHA）風(fēng)險排序和和過濾輔助統(tǒng)計工工具4.4 風(fēng)風(fēng)險評估估之于驗(yàn)驗(yàn)證通常我們做做任何事事情都是是有原因因的。那那么當(dāng)我我們要安安排去做做驗(yàn)證的的時候，為為什么要要做驗(yàn)證證、要驗(yàn)驗(yàn)證什么么、在哪哪里和如如何做驗(yàn)驗(yàn)證呢。從從這一角角度看，那么，風(fēng)險評估管理工具的應(yīng)用就給出了很好的答案，使我們清楚為什么要做驗(yàn)證、要驗(yàn)證什么、在哪里和如何做驗(yàn)證。通過風(fēng)險評估，也有助于企業(yè)合理有效的利用資源，著力于解決重要的和關(guān)鍵的工藝和質(zhì)量問題（如圖4.4.1所示）。避免將資源浪費(fèi)在不重要的事情上，也就是俗話常說的“好鋼要用在刀刃上”。同時，在驗(yàn)證中使用風(fēng)險評估管理工具是法規(guī)規(guī)

35、范明確要求的。Design For ImpactSystemsIndirect/No ImpactDirectImpactCriticalNon-CriticalComponentsGEP onlyGEP + Qualification Practices 圖4.4.1風(fēng)險險評估用用于驗(yàn)證證有助于于合理有有效的利利用資源源7資料來源：ISPPE BBaseelinne有效效的利用用資源規(guī)規(guī)范明確確要求的的。“好鋼要要用在刀刀刃上”。、要要驗(yàn)證什什么、在在哪里和和如何做做驗(yàn)證呢呢。從這這。證這這些影響響到備等等。這些些設(shè)備都都直接或或間接的的和藥品品Vollumee 4, Coommiissii

36、oniing andd Quualiificcatiion，20001第五章 基基于風(fēng)險險確定驗(yàn)驗(yàn)證范圍圍和驗(yàn)證證程度以粉針線為為例，基基于風(fēng)險險確定驗(yàn)驗(yàn)證范圍圍和驗(yàn)證證程度。5.1 識識別范圍圍為了確定驗(yàn)驗(yàn)證范圍圍和驗(yàn)證證程度，首先需要識別出粉針劑生產(chǎn)線和藥品生產(chǎn)相關(guān)的所有因素。粉針劑的組成和影響因素如2.3所述，有人員、物料、環(huán)境、方法、設(shè)備和測量。這些相關(guān)因素若按確認(rèn)和驗(yàn)證的定義分類，也可以分為廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器，以及生產(chǎn)工藝/操作規(guī)程、檢驗(yàn)方法和清潔方法。下表表5.1.1是識別的結(jié)果（本文將以生產(chǎn)為主，不涵蓋粉針劑生產(chǎn)相關(guān)的檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法。對于檢驗(yàn)相關(guān)的儀器設(shè)備和檢驗(yàn)方法建

37、議根據(jù)其特點(diǎn)參照“USP1058分析儀器確認(rèn)”和“USP1225藥典規(guī)程的驗(yàn)證”和“USP1226藥典規(guī)程的確認(rèn)”進(jìn)行識別和分類確認(rèn)）：表5.1.1 粉粉針劑生生產(chǎn)線因因素識別別匯總表表序號系統(tǒng)名稱系統(tǒng)范圍廠房粉針生產(chǎn)用用潔凈廠廠房粉針線生產(chǎn)產(chǎn)潔凈區(qū)區(qū)域，包包括其平平面布局局、人物物流走向向等。中間產(chǎn)品儲儲存粉針線包裝裝區(qū)域中中間產(chǎn)品品常溫儲儲存間。公用設(shè)施系系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)統(tǒng)儲存和分配配系統(tǒng)管管路、包包含系統(tǒng)統(tǒng)監(jiān)測用用儀器儀儀表純化水系統(tǒng)統(tǒng)制備、儲存存和分配配系統(tǒng)管管路、包包含系統(tǒng)統(tǒng)監(jiān)測用用儀器儀儀表注射用水系系統(tǒng)制備、儲存存和分配配系統(tǒng)管管路、包包含系統(tǒng)統(tǒng)監(jiān)測用用儀器儀儀表，含含使用點(diǎn)點(diǎn)熱交

38、換換裝置及及其滅菌菌裝置工業(yè)蒸汽系系統(tǒng)制備、儲存存和分配配系統(tǒng)管管路、包包含系統(tǒng)統(tǒng)監(jiān)測用用儀器儀儀表，含含終端過過濾裝置置純蒸汽系統(tǒng)統(tǒng)制備、儲存存和分配配系統(tǒng)管管路、包包含系統(tǒng)統(tǒng)監(jiān)測用用儀器儀儀表，含含終端過過濾裝置置壓縮空氣系系統(tǒng)制備、儲存存和分配配系統(tǒng)管管路、包包含系統(tǒng)統(tǒng)監(jiān)測用用儀器儀儀表，含含終端過過濾裝置置空氣凈化系系統(tǒng)粉針線生產(chǎn)產(chǎn)潔凈區(qū)區(qū)域的空空調(diào)送風(fēng)風(fēng)、回風(fēng)風(fēng)和排風(fēng)風(fēng)消防系統(tǒng)粉針線生產(chǎn)產(chǎn)和輔助助區(qū)域的的消防系系統(tǒng)EMS粉針線生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)域環(huán)環(huán)境在線線監(jiān)測系系統(tǒng)設(shè)備洗瓶機(jī)含西林瓶上上料、清清洗裝置置，至隧隧道烘箱箱預(yù)熱段段前；包包括壓縮縮空氣、注注射用水水、循環(huán)環(huán)水過濾濾裝置隧道烘箱隧道

39、烘箱進(jìn)進(jìn)瓶、隧隧道和出出瓶及該該設(shè)備的的控制柜柜等分裝機(jī)注射劑瓶緩緩沖盤、送送瓶機(jī)構(gòu)構(gòu)、分裝裝系統(tǒng)、膠膠塞輸送送和半壓壓塞機(jī)構(gòu)構(gòu)、出瓶瓶、分裝裝機(jī)層流流保護(hù)裝裝置、電電控系統(tǒng)統(tǒng)軋蓋機(jī)進(jìn)瓶裝置、檢檢瓶裝置置、鋁蓋蓋輸送加加料裝置置、軋蓋蓋裝置和和計數(shù)、出出瓶轉(zhuǎn)盤盤、控制制系統(tǒng)等等燈檢設(shè)備燈檢臺膠塞清洗滅滅菌柜膠塞進(jìn)料口口、膠塞塞清洗滅滅菌柜、控控制系統(tǒng)統(tǒng)、膠塞塞出料口口器具滅菌柜柜滅菌柜及其其控制柜柜干熱滅菌柜柜滅菌柜及其其控制柜柜工衣滅菌柜柜滅菌柜及其其控制柜柜鋁蓋滅菌柜柜滅菌柜及其其控制柜柜洗衣機(jī)洗衣機(jī)干衣機(jī)干衣機(jī)紫外燈紫外燈除塵柜除塵柜傳遞窗工衣清洗間間-收臟工工衣間傳傳遞窗、工工衣滅菌菌

40、間-CC級穿衣衣間傳遞遞窗貼標(biāo)機(jī)進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤、瓶瓶子輸送送、貼標(biāo)標(biāo)簽、計計數(shù)裝置置和控制制系統(tǒng)等等外包裝設(shè)備備包括外包過過程中所所使用的的設(shè)備：說明書書折疊機(jī)機(jī)、封箱箱打包機(jī)機(jī)等計量儀器包括生產(chǎn)過過程中所所用的所所有計量量儀器：天平、塵塵埃粒子子計數(shù)器器、浮游游菌采樣樣器等清潔衛(wèi)生人員衛(wèi)生人員個人衛(wèi)衛(wèi)生管理理、人員員的更衣衣、人流流通道凈凈化、消消毒措施施設(shè)備衛(wèi)生各設(shè)備的清清洗、滅滅菌，其其中設(shè)備備可分為為以下幾幾類：和和藥品直直接接觸觸的設(shè)備備有：分分裝器具具、膠塞塞料斗等等；不和和藥品直直接接觸觸的生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備有有：除和和藥品直直接接觸觸外的其其他藥品品生產(chǎn)設(shè)設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)輔助設(shè)設(shè)備：潔潔凈區(qū)以以外

41、的設(shè)設(shè)備，如如工程設(shè)設(shè)備廠房衛(wèi)生廠房的天花花板、墻墻壁、窗窗戶、地地面的清清潔、消消毒物料衛(wèi)生進(jìn)入各生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)域的的物料的的清潔、消消毒工藝生產(chǎn)工藝粉針生產(chǎn)線線無菌生生產(chǎn)工藝藝，包括括：稱量量、分裝裝、壓塞塞、軋蓋蓋，工器器具的清清潔滅菌菌、物料料的清潔潔滅菌、設(shè)設(shè)備的清清潔滅菌菌等查閱SFDDA藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)和質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范（220100年），收收集法規(guī)規(guī)規(guī)范對對粉針生生產(chǎn)線所所涉及的的設(shè)施、設(shè)設(shè)備和流流程等的的要求。對對于法規(guī)規(guī)規(guī)范有有明確要要求的需需要進(jìn)行行確認(rèn)或或驗(yàn)證。收收集結(jié)果果如表55.1.2所示示：表5.1.2 粉粉針線GGMP相相關(guān)法規(guī)規(guī)規(guī)范要要求匯總總表法規(guī)要求相關(guān)系統(tǒng)藥品生產(chǎn)

42、質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范（2010年修訂）第四十條 對廠區(qū)區(qū)的總體體布局、廠廠區(qū)和廠廠房內(nèi)布布局的總總體要求求：要求求布局合合理，防防止污染染和交叉叉污染。車間布局第四十二條條 對廠房房照明、溫溫度、濕濕度和通通風(fēng)有要要求，應(yīng)應(yīng)“確保保生產(chǎn)和和貯存的的產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量以及及相關(guān)設(shè)設(shè)備性能能不會直直接或間間接地受受到影響響”。廠房、HVVAC第四十三條條 對“廠廠房、設(shè)設(shè)施的設(shè)設(shè)計和安安裝”要要求能防防蟲或其其它動物物進(jìn)入，防防止對設(shè)設(shè)備、物物料、產(chǎn)產(chǎn)品造成成污染。廠房第四十四條條 對廠區(qū)區(qū)人員的的進(jìn)入要要求，兼兼顧廠房房設(shè)計中中應(yīng)考慮慮人員準(zhǔn)準(zhǔn)入。人員衛(wèi)生、廠廠房第四十五條條 四應(yīng)當(dāng)當(dāng)保存廠廠房、公公用設(shè)施

43、施、固定定管道建建造或改改造后的的竣工圖圖紙?！睆S房、HVVAC、PW、WFII、PS、壓壓縮空氣氣等第四十六條條 四為降降低污染染和交叉叉污染的的風(fēng)險”，對對“廠房房、生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)施和和設(shè)備”“要要求合理理設(shè)計、布布局和使使用”，“應(yīng)應(yīng)當(dāng)綜合合考慮藥藥品的特特性、工工藝和預(yù)預(yù)定用途途等因素素”。廠房、HVVAC、生生產(chǎn)設(shè)備備第四十七條條 對“生生產(chǎn)區(qū)和和貯存區(qū)區(qū)”要求求“空間間足夠”，避避免“混混淆、交交叉污染染，避免免生產(chǎn)或或質(zhì)量控控制操作作發(fā)生遺遺漏或差差錯”。廠房、中間間產(chǎn)品儲儲存第四十八條條 對廠房房的潔凈凈區(qū)和非非潔凈區(qū)區(qū)的空調(diào)調(diào)凈化系系統(tǒng)提出出要求，“生生產(chǎn)區(qū)有有效通風(fēng)風(fēng)，并有有溫度

44、、濕濕度控制制和空氣氣凈化過過濾”，不不同潔凈凈級別和和不同區(qū)區(qū)域間應(yīng)應(yīng)保持一一定壓差差，防止止空氣對對產(chǎn)品帶帶來污染染或交叉叉污染。HVAC第四十九條條 對“潔潔凈區(qū)的的內(nèi)表面面（墻壁壁、地面面、天棚棚）”及及其清潔潔提出要要求。廠房、廠房房衛(wèi)生第五十條 “各種種管道、照照明設(shè)施施、風(fēng)口口和其他他公用設(shè)設(shè)施的設(shè)設(shè)計和安安裝”要要求易清清潔，便便于維護(hù)護(hù)，防止止對產(chǎn)品品造成不不良影響響。廠房、生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備、PW、WFI、PS、壓縮空氣等第五十一條條 對“排排水設(shè)施施”提出出要求，便便于清潔潔和消毒毒，并明明確“應(yīng)應(yīng)當(dāng)大小小適宜，并并安裝防防止倒灌灌的裝置置”，防防止污染染。PW、WFFI、PS、

45、設(shè)設(shè)備第五十二條條 五制劑劑的原輔輔料稱量量”要求求“在專專門設(shè)計計的稱量量室內(nèi)進(jìn)進(jìn)行”，關(guān)關(guān)注稱量量這一關(guān)關(guān)鍵操作作，防止止差錯、污污染和交交叉污染染。廠房、車間間布局第五十三條條 對“產(chǎn)產(chǎn)塵操作作間”要要求“應(yīng)應(yīng)當(dāng)保持持相對負(fù)負(fù)壓或采采取專門門的措施施，防止止粉塵擴(kuò)擴(kuò)散、避避免交叉叉污染并并便于清清潔”。HVAC第五十四條條 對“藥藥品包裝裝的廠房房或區(qū)”設(shè)設(shè)計和布布局，明明確應(yīng)“避避免混淆淆或交叉叉污染”。“同同一區(qū)域域內(nèi)有數(shù)數(shù)條包裝裝線，應(yīng)應(yīng)當(dāng)有隔隔離措施施”。廠房、車間間布局第五十五條條 生產(chǎn)區(qū)區(qū)應(yīng)適度度照明，“目目視操作作區(qū)域的的照明應(yīng)應(yīng)當(dāng)滿足足操作要要求”。廠房第五十六條條 生產(chǎn)

46、區(qū)區(qū)內(nèi)中間間控制區(qū)區(qū)域，“不不得給藥藥品帶來來質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險”。廠房、車間間布局第六十八條條 廠房或或車間布布局中對對休息室室的設(shè)置置不應(yīng)“造造成不良良影響”。廠房、車間間布局第六十九條條 “更衣衣室和盥盥洗室”人人員通道道設(shè)計要要求，其其中“盥盥洗室不不得與生生產(chǎn)區(qū)和和倉儲區(qū)區(qū)直接相相通”。廠房、車間間布局第七十條 對廠房房或車間間布局中中“維修修間”的的布局要要求“盡盡可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)離生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)”。對對“潔凈凈區(qū)內(nèi)的的維修用用備件和和工具”要要求存放放在“專專門的房房間或工工具柜中中”。廠房、車間間布局第七十八條條 七生產(chǎn)產(chǎn)用模具具的采購購、驗(yàn)收收、保管管、維護(hù)護(hù)、發(fā)放放及報廢廢應(yīng)當(dāng)制制定相應(yīng)應(yīng)操作規(guī)

47、規(guī)程，設(shè)設(shè)專人專專柜保管管，并有有相應(yīng)記記錄”。車間布局第八十五條條 “已清清潔的生生產(chǎn)設(shè)備備應(yīng)當(dāng)在在清潔、干干燥的條條件下存存放”。要要求車間間布局設(shè)設(shè)計中就就應(yīng)對已已清潔設(shè)設(shè)備的存存放條件件加以考考慮，防防止二次次污染車間布局第一百一十十八條和和第一百百二十四四條 對“中中間產(chǎn)品品和待包包裝產(chǎn)品品”和“印印刷包裝裝材料”、“切切割式標(biāo)標(biāo)簽或其其他散裝裝印刷包包裝材料料”儲存存條件的的要求，應(yīng)應(yīng)防止因因儲存不不當(dāng)對產(chǎn)產(chǎn)品造成成不良影影響或產(chǎn)產(chǎn)生混淆淆。中間產(chǎn)品儲儲存、車車間布局局第一百八十十八條 為防止止混淆或或交叉污污染，要要求盡量量相同操操作間內(nèi)內(nèi)不得“不不同品種種和規(guī)格格藥品的的生產(chǎn)操

48、操作”。這在在設(shè)計車車間布局局和生產(chǎn)產(chǎn)安排時時需要加加以考慮慮廠房、車間間布局第一百九十十六條對對生產(chǎn)廠廠房人員員準(zhǔn)入提提出要求求。這在在廠房或或車間布布局時，可可以考慮慮采取設(shè)設(shè)計相應(yīng)應(yīng)的門禁禁裝置，也也可以在在日常生生產(chǎn)管理理中要求求。廠房、車間間布局第一百九十十七條 對生產(chǎn)產(chǎn)過程中中的防止止污染和和交叉污污染的措措施有明明確要求求，如：不同品品種的區(qū)區(qū)域分隔隔、不同同潔凈級級別間的的緩沖和和排風(fēng)、空空氣的防防倒灌和和污染與與交叉污污染的防防范、生生產(chǎn)用氣氣體的過過濾和排排放污染染防范措措施等；推薦采采用密閉閉系統(tǒng)生生產(chǎn)。廠房、車間間布局、HVAC第二百零六六條 包裝線線隔離、“或或其他有

49、有效防止止污染、交交叉污染染或混淆淆的措施施”。這在在廠房和和車間設(shè)設(shè)計布局局時需要要加以注注意，同同時生產(chǎn)產(chǎn)安排時時注意包包裝的隔隔離和防防范措施施。廠房、車間間布局第一百四十十條 對“確確認(rèn)與驗(yàn)驗(yàn)證”的的文件和和記錄要要求：要要求“廠廠房、設(shè)設(shè)施和設(shè)設(shè)備”設(shè)設(shè)計、安安裝、運(yùn)運(yùn)行和性性能應(yīng)加加以確認(rèn)認(rèn)，對工工藝進(jìn)行行驗(yàn)證，證證明其符符合預(yù)定定用途，達(dá)達(dá)到預(yù)期期目標(biāo)。驗(yàn)證要求第一百四十十一條 其中明明確要求求對“新新的生產(chǎn)產(chǎn)處方或或生產(chǎn)工工藝”在在之前應(yīng)應(yīng)驗(yàn)證，確確保處方方和工藝藝符合注注冊要求求。驗(yàn)證要求第一百四十十二條 明確對對“影響響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的主主要因素素，如原原輔料、與與藥品直直接接

50、觸觸的包裝裝材料、生生產(chǎn)設(shè)備備、生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)境（或或廠房）、生生產(chǎn)工藝藝、檢驗(yàn)驗(yàn)方法等等”的變變更應(yīng)進(jìn)進(jìn)行確認(rèn)認(rèn)或驗(yàn)證證，應(yīng)符符合藥品品監(jiān)管要要求。驗(yàn)證要求第一百四十十三條 明確“清清潔方法法應(yīng)當(dāng)經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證證”，對對清潔驗(yàn)驗(yàn)證的關(guān)關(guān)鍵點(diǎn)做做了明確確要求，如如：“應(yīng)應(yīng)當(dāng)綜合合考慮設(shè)設(shè)備使用用情況、所所使用的的清潔劑劑和消毒毒劑、取取樣方法法和位置置以及相相應(yīng)的取取樣回收收率、殘殘留物的的性質(zhì)和和限度、殘殘留物檢檢驗(yàn)方法法的靈敏敏度等因因素”。驗(yàn)證要求藥品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范（2010年修訂）附錄 無菌藥品第五條 對對“無菌菌藥品生生產(chǎn)的人人員、設(shè)設(shè)備和物物料”走走向或運(yùn)運(yùn)輸過程程中的凈凈化、防防止污

51、染染和交叉叉污染做做了要求求。在車車間布局局設(shè)計和和空調(diào)凈凈化系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)計和和監(jiān)控中中需注意意。車間布局、HVAC第六條 對對生產(chǎn)工工藝中的的重點(diǎn)操操作要求求分區(qū)進(jìn)進(jìn)行，如如“物料料準(zhǔn)備、產(chǎn)產(chǎn)品配制制和灌裝裝或分裝裝等”，這這在車間間布局設(shè)設(shè)計時就就應(yīng)良好好設(shè)計。車間布局第七條 明確無無菌藥品品生產(chǎn)的的潔凈區(qū)區(qū)級別“應(yīng)應(yīng)當(dāng)根據(jù)據(jù)產(chǎn)品特特性、工工藝和設(shè)設(shè)備等因因素”確確定，盡盡可能降降低微粒粒或微生生物的污污染風(fēng)險險。車間布局、HVAC第八條 明明確“潔潔凈區(qū)潔潔凈度設(shè)設(shè)計要求求，包括括“靜態(tài)態(tài)”和“動動態(tài)”的的標(biāo)準(zhǔn)。這這在車間間潔凈區(qū)區(qū)布局和和空調(diào)凈凈化系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)計時時應(yīng)得到到滿足。車間布局、HV

52、AC第九條 該該條對“無無菌藥品品生產(chǎn)所所需的潔潔凈區(qū)級級別劃分分”做了了明確的的要求，如如“高風(fēng)風(fēng)險操作作區(qū)”包包括“灌灌裝區(qū)、放放置膠塞塞桶和與與無菌制制劑直接接接觸的的敞口包包裝容器器的區(qū)域域及無菌菌裝配或或連接操操作的區(qū)區(qū)域”，應(yīng)應(yīng)當(dāng)設(shè)計計為A級區(qū)等等。這也也是車間間潔凈區(qū)區(qū)布局和和空調(diào)凈凈化系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)計時時應(yīng)符合合規(guī)范要要求，防防止差錯錯、污染染和交叉叉污染。車間布局、HVAC第十三條 該條對對無菌藥藥品的生生產(chǎn)操作作環(huán)境做做了參照照示例，進(jìn)進(jìn)一步明明確了不不同區(qū)域域可進(jìn)行行的生產(chǎn)產(chǎn)操作，指指導(dǎo)生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)準(zhǔn)準(zhǔn)確實(shí)施施。車間布局、HVAC第十七條 對無菌菌生產(chǎn)工工藝所用用的關(guān)鍵鍵設(shè)備（如

53、如“吹灌灌封設(shè)備備”）、人人員和環(huán)環(huán)境做了了明確要要求。該該條涉及及到廠房房布局、空空調(diào)凈化化系統(tǒng)設(shè)設(shè)計和吹吹灌封關(guān)關(guān)鍵設(shè)備備的設(shè)計計要求。車間布局、HVAC、吹灌封設(shè)備第十八條 對無菌菌生產(chǎn)工工藝的核核心操作作工藝“吹吹灌封”的的生產(chǎn)和和質(zhì)量控控制環(huán)節(jié)節(jié)中關(guān)鍵鍵注意事事項(xiàng)進(jìn)行行了明確確要求，要要求應(yīng)特特別注意意“設(shè)備備的設(shè)計計和確認(rèn)認(rèn)”、“在線清清潔和在在線滅菌菌的驗(yàn)證證及結(jié)果果的重現(xiàn)現(xiàn)性”、環(huán)環(huán)境、操操作人員員，以及及“關(guān)鍵鍵區(qū)域內(nèi)內(nèi)的操作作，包括括灌裝開開始前設(shè)設(shè)備的無無菌裝配配”。要要求涵蓋蓋人、機(jī)機(jī)、料、法法、環(huán)等等各種影影響因素素。生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)設(shè)備衛(wèi)生生、人員員衛(wèi)生、工工藝、驗(yàn)驗(yàn)證

54、第二十五條條 該條對對潔凈區(qū)區(qū)的人員員衛(wèi)生提提出了較較詳細(xì)的的要求。人員衛(wèi)生第二十六條條 對“潔潔凈區(qū)所所用工作作服的清清洗和處處理方式式”要求求防止工工作服帶帶來污染染。人員衛(wèi)生第二十七條條 “潔凈凈廠房的的設(shè)計，應(yīng)應(yīng)當(dāng)盡可可能避免免管理或或監(jiān)控人人員不必必要的進(jìn)進(jìn)入”。特特別是BB級區(qū)可可視化設(shè)設(shè)計，防防止人員員帶來不不必要的的污染和和不良影影響。車間布局第二十八條條 “潔凈凈區(qū)內(nèi)貨貨架、柜柜子、設(shè)設(shè)備”、門門等設(shè)計計和清潔潔要求。廠房、生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備第二十九條條 對水水池、地地漏及其其排水裝裝置的“設(shè)設(shè)計、布布局和安安裝維護(hù)護(hù)”做了了明確要要求，防防止污染染和微生生物的侵侵入。這這在車間間設(shè)

55、計或或設(shè)備排排水設(shè)計計安裝時時需考慮慮并加以以確認(rèn)。廠房、車間間布局、設(shè)設(shè)備第三十條 對車間間布局中中的人員員通道的的廠房設(shè)設(shè)施、環(huán)環(huán)境、空空氣凈化化措施等等做了詳詳細(xì)的要要求，目目的是盡盡可能降降低人員員帶來的的污染。在在廠房和和車間布布局設(shè)計計、空調(diào)調(diào)凈化系系統(tǒng)設(shè)計計時需加加以考慮慮和確認(rèn)認(rèn)。廠房、HVVAC、車車間布局局第三十一條條 對于氣氣鎖間門門的聯(lián)鎖鎖設(shè)計要要求。廠房第三十二條條 明確潔潔凈區(qū)的的環(huán)境和和凈化能能力需要要維持和和保護(hù)，“應(yīng)應(yīng)當(dāng)特別別保護(hù)已已清潔的的與產(chǎn)品品直接接接觸的包包裝材料料和器具具及產(chǎn)品品直接暴暴露的操操作區(qū)域域”。HVAC第三十五條條 對軋蓋蓋區(qū)域的的特殊性

56、性做了明明確，要要求能防防止微粒粒的污染染。車間布局第三十六條條 對傳送送帶在不不同區(qū)域域間穿越越做了嚴(yán)嚴(yán)格規(guī)定定，目的的是防止止污染和和交叉污污染，涉涉及設(shè)備備、和車車間布局局設(shè)計。生產(chǎn)設(shè)備、車車間布局局第三十七條條 三生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備及及輔助裝裝置的設(shè)設(shè)計和安安裝”要要求，目目的是盡盡量減少少在潔凈凈區(qū)的操操作環(huán)節(jié)節(jié)和影響響，減低低污染可可能性。生產(chǎn)設(shè)備第四十二條條 對無菌菌生產(chǎn)用用氣體凈凈化和無無菌做了了明確要要求。HVAC、氮氮?dú)?、壓壓縮空氣氣第四十三條條 對潔凈凈區(qū)清潔潔和消毒毒做了明明確要求求。 廠房清潔第五十五條條 對清洗洗完成后后包裝材材料、容容器和設(shè)設(shè)備要求求應(yīng)避免免被再次次污染。

57、清潔第五十九條條 對無菌菌工藝用用的“包包裝材料料、容器器、設(shè)備備和任何何其它物物品”要要求都應(yīng)應(yīng)當(dāng)滅菌菌才可進(jìn)進(jìn)入無菌菌區(qū)，防防止污染染。車間布局、滅滅菌設(shè)備備第六十一條條 對無菌菌工藝中中采用的的滅菌方方式做了了要求。滅菌設(shè)備、滅菌工藝第六十二條條 對滅菌菌工藝提提出要求求，并要要求對滅滅菌工藝藝進(jìn)行驗(yàn)驗(yàn)證。滅菌工藝第六十三條條 要求“任任何滅菌菌工藝在在使用前前”必須須進(jìn)行驗(yàn)驗(yàn)證，驗(yàn)驗(yàn)證方法法有：物物理檢測測手段和和生物指指示劑試試驗(yàn)。滅菌工藝第六十四條條 對無菌菌生產(chǎn)的的滅菌工工藝要求求定期進(jìn)進(jìn)行再驗(yàn)驗(yàn)證。滅菌工藝第七十條 說明“熱熱力滅菌菌通常有有濕熱滅滅菌和干干熱滅菌菌”，并并對滅

58、菌菌工藝的的驗(yàn)證、控控制和防防污染以以及已滅滅菌產(chǎn)品品或物品品的再污污染提出出要求。驗(yàn)驗(yàn)證和風(fēng)風(fēng)險分析析時需注注意該條條規(guī)范的的細(xì)節(jié)要要求。滅菌工藝第七十一條條 對濕熱熱滅菌工工藝的關(guān)關(guān)鍵環(huán)節(jié)節(jié)控制和和防污染染措施提提出了明明確要求求。濕熱滅菌設(shè)設(shè)備、工工藝第七十二條條 對干熱熱滅菌工工藝的關(guān)關(guān)鍵環(huán)節(jié)節(jié)控制和和防污染染措施提提出了明明確要求求。干熱滅菌菌設(shè)備、工工藝第七十六條條 要求無菌菌生產(chǎn)工工藝中，小小瓶壓塞塞后至軋軋蓋前應(yīng)應(yīng)采取防防污染措措施。該該條涉及及車間布布局或設(shè)設(shè)備設(shè)計計。車間布局、設(shè)設(shè)備第七十九條條 要求對對無菌產(chǎn)產(chǎn)品的進(jìn)進(jìn)行1000%的的外觀檢檢查。如如采用燈燈檢法，則則對燈

59、檢檢的條件件及人員員和確認(rèn)認(rèn)提出了了明確要要求。燈檢設(shè)備5.2 系系統(tǒng)影響響性評估估對粉針劑生生產(chǎn)線所所識別出出的所有有組成和和影響因因素進(jìn)行行系統(tǒng)影影響性評評估。系統(tǒng)影響性性評估將將評估確確定系統(tǒng)統(tǒng)對用藥藥安全、產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量和數(shù)據(jù)據(jù)完整性性的總體體影響，從從而將系系統(tǒng)劃分分為：直直接影響響系統(tǒng)、間間接影響響系統(tǒng)和和無影響響系統(tǒng)三三種類型型。根據(jù)下表所所列問題題評估系系統(tǒng)影響響，從而而劃分該該系統(tǒng)類類別8：表5.2.1 系系統(tǒng)影響響評估表表序號 描述是/否1系統(tǒng)是否用用于產(chǎn)生生、處理理或控制制法規(guī)要要求的相相關(guān)藥品品安全和和涉及注注冊工藝藝有效性性的數(shù)據(jù)據(jù)信息？2系統(tǒng)是否用用于提供供判定產(chǎn)產(chǎn)品

60、合格格或不合合格的數(shù)數(shù)據(jù)？ (如：關(guān)關(guān)鍵工藝藝參數(shù)記記錄裝置置)3系統(tǒng)是否控控制關(guān)鍵鍵質(zhì)量屬屬性和關(guān)關(guān)鍵工藝藝參數(shù)？4系統(tǒng)是否和和產(chǎn)品直直接接觸觸（如：配料罐罐）或者者接觸到到產(chǎn)品直直接接觸觸的表面面（如：CIPP最終用用水）？5系統(tǒng)是否用用于提供供產(chǎn)品組組成成分分或生產(chǎn)產(chǎn)過程中中的溶劑劑？ (如：注注射用水水、純化化水)6系統(tǒng)是否用用于消毒毒或滅菌菌？ (如：純純蒸汽)7系統(tǒng)是否用用于維護(hù)護(hù)產(chǎn)品狀狀態(tài)，如如維護(hù)產(chǎn)產(chǎn)品安全全、性狀狀、純度度或無菌菌等？8系統(tǒng)是否是是工藝控控制系統(tǒng)統(tǒng)或者含含有工藝藝控制系系統(tǒng)，并并且沒有有用于在在線的控控制系統(tǒng)統(tǒng)性能的的獨(dú)立驗(yàn)驗(yàn)證系統(tǒng)統(tǒng)？ (如：PLLC)9系統(tǒng)