1、藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識第一節(jié) 概述第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎(chǔ)第三節(jié) 制劑中藥物的化學降解途徑第四節(jié) 影響降解因素及穩(wěn)定化方法第五節(jié) 固體藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié) 藥物與藥品的穩(wěn)定性試驗方法10/9/20222藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識第一節(jié) 概述10/3/20222藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識學習要求1. 掌握藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義、任務及有關(guān)化學動力學基本概念，藥物制劑穩(wěn)定性的內(nèi)容；制劑中藥物的化學降解途徑及易發(fā)生這些化學降解反應的藥物類型；影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法；藥物穩(wěn)定性試驗的目的、試驗方法及其適用范圍。2. 熟悉固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點；藥物穩(wěn)定性試驗的

2、基本要求；各種穩(wěn)定性試驗方法的常用試驗條件及經(jīng)典恒溫法。10/9/20223藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識學習要求1. 掌握藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義、任務及有關(guān)化學動學習要求3. 了解固體劑型的化學降解動力學；固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求和特殊方法；穩(wěn)定性重點考查項目及有效期統(tǒng)計分析；新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究的內(nèi)容。 10/9/20224藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識學習要求3. 了解固體劑型的化學降解動力學；固體制劑穩(wěn)定性實第一節(jié) 概述藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性：在一定期限內(nèi)（有效期），藥品與制劑保持與生產(chǎn)時相同的質(zhì)量和特性。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義：對藥物制劑的要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定性為保證

3、藥物制劑安全、有效的前提。10/9/20225藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識第一節(jié) 概述藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性：在一定期限內(nèi)（有效期）1.穩(wěn)定性研究的意義：掌握其質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，為有效期的確定提供依據(jù)，保證用藥安全和有效。針對影響穩(wěn)定的原因，制定穩(wěn)定化措施，保證藥物制劑的質(zhì)量穩(wěn)定。提高新藥研究、制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制和臨床應用的科學性和先進性10/9/20226藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識1.穩(wěn)定性研究的意義：10/3/20226藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學2、藥物種類、劑型千差萬別，影響其穩(wěn)定性因素復雜：環(huán)境因素：溫度、濕度、光線、包裝材料處方因素：輔料、pH工藝因素：濕法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣10

4、/9/20227藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識2、藥物種類、劑型千差萬別，影響其穩(wěn)定性因素復雜：10/3/二、穩(wěn)定性研究內(nèi)容化學穩(wěn)定性：成分氧化、水解、還原、變色或聚合等變化 物理穩(wěn)定性：貯存過程中混懸液的微粒粗化、沉淀，乳濁液的破乳，散劑吸潮，軟膠囊崩解時間延長，片劑的松散微生物穩(wěn)定性：生產(chǎn)貯存過程中微生物引起發(fā)霉、腐敗療效穩(wěn)定性：毒性穩(wěn)定性：10/9/20228藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識二、穩(wěn)定性研究內(nèi)容化學穩(wěn)定性：成分氧化、水解、還原、變色或聚第二節(jié) 化學動力學基礎(chǔ)（一）反應速度與反應濃度關(guān)系：C為反應物濃度；t為反應時間；-dC/dt為反應瞬時速度，反應速度隨反應物濃度減少而減慢，用“-”表示。K

5、反應速度常數(shù)n為反應級數(shù)。10/9/20229藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識第二節(jié) 化學動力學基礎(chǔ)（一）反應速度與反應濃度關(guān)系：10/反應速度常數(shù)K與反應物濃度無關(guān)，與溫度、溶劑、 反應物性質(zhì)有關(guān)。不同的化學反應K值不同。K反映在給定的溫度、溶劑條件下，化學反應的難易，K值愈大，反應速度愈快。n為反應級數(shù)，闡明反應物濃度對反應速度的影響。多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應處理。10/9/202210藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識反應速度常數(shù)K與反應物濃度無關(guān)，與溫度、溶劑、10/3/20不同級數(shù)的反應速度積分式方程：以C對t作圖，得一直線，為零級反應；以lgC對t作圖，得一直線，為一級反應；10/9/

6、202211藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識不同級數(shù)的反應速度積分式方程：以C對t作圖，得一直線，為零級以1/C對t作圖，得一直線，為二級反應。C0為t=0時反應物濃度C為t時反應物濃度10/9/202212藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識以1/C對t作圖，得一直線，為二級反應。C0為t=0時反應物有效期（self life）：藥物在室溫下降解10%所需時間（t0.9）。半衰期（half life）：藥物降解50%所需時間（t1/2）10/9/202213藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識有效期（self life）：藥物在室溫下降解10%所需時間有效期與半衰期的計算應用某藥按一級反應速度降解，25反應速度常數(shù)為K=2.01

7、0-6（h-1），該藥25的t0.9約為（ ）A5.5年B2年C1.5年D6年 E3年10/9/202214藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識有效期與半衰期的計算應用10/3/202214藥物制劑的穩(wěn)性零級的有效期和半衰期與藥物的初濃度成正比少見，如：對氨基水楊酸降解為對氨基酚和二氧化碳。一級反應的有效期和半衰期與藥物的初濃度無關(guān)，而與K值成反比，K值愈大，穩(wěn)定性愈差。普遍，如藥物體內(nèi)代謝、消除。某些二級反應（酯在水中的水解），由于水的濃度大大超過酯，可認為水的濃度不變，表現(xiàn)出一級反應特征，稱偽一級反應。10/9/202215藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識零級的有效期和半衰期與藥物的初濃度成正比10/3/2022

8、1（二）反應級數(shù)的確定預測藥物穩(wěn)定性，必須首先確定其降解反應級數(shù)，才能求出反應速度常數(shù)K，確定速度方程。常用圖解法，在較高溫度下進行恒溫加速試驗，利用藥物濃度和時間數(shù)據(jù)作圖確定反應級數(shù)。常溫下反應速度慢，在高溫下進行加速實驗，進行作圖分析。lgC對t作圖得一直線，為一級1/C對t作圖得一直線，為二級反應C對t作圖得一直線，為零級反應10/9/202216藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（二）反應級數(shù)的確定10/3/202216藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學第三節(jié) 制劑中藥物的化學降解途徑一、水解（hydrolysis）：酯類、酰胺類（一）酯類 RCOR+H2O酸+醇通常為1級或偽1級反應O水解和氧化為藥物降解的兩個

9、主要途徑。10/9/202217藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識第三節(jié) 制劑中藥物的化學降解途徑一、水解（hydrolys鹽酸普魯卡因：生成對氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：鹽酸可卡因、硫酸阿托品等酯類水解往往使溶液pH下降。內(nèi)酯在堿性條件下易水解開環(huán)，如毛果蕓香堿、華法林鈉。10/9/202218藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識鹽酸普魯卡因：生成對氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。10/3 RCNHR+H2O酸+胺氯霉素pH2-7，對水解速度影響不大，pH=6最穩(wěn)定。pH2，8可加速水解、熱、光等影響，反應復雜。O（二）酰胺類氨基物+二氯乙酸10/9/202219藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識 RCNHR+H2O

10、酸+胺O（二）酰胺類氨基物+二氯氯霉素滴眼液硼酸-硼砂緩沖液處方pH=6.4,較穩(wěn)定，有效期9個月。滅菌方法影響其穩(wěn)定性：100 30min，水解3-4%115 30min ，水解15%10/9/202220藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識氯霉素滴眼液10/3/202220藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識2. 青霉素和頭孢菌素等-內(nèi)酰胺環(huán)-不穩(wěn)定易受酸堿催化水解開環(huán)失效氨芐西林-氨芐青霉酰胺酸-固體粉針頭孢唑啉鈉易水解-pH4-7較穩(wěn)定氨芐西林頭孢唑啉鈉10/9/202221藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識2. 青霉素和頭孢菌素等氨芐西林頭孢唑啉鈉10/3/20223. 巴比妥類在堿性溶液中易水解利多卡因不易水解鹽酸利多卡

11、因10/9/202222藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識3. 巴比妥類鹽酸利多卡因10/3/202222藥物制劑的穩(wěn)阿糖胞苷 阿糖脲苷 嘧啶環(huán)破裂（三）其他藥物酸 脫氨堿pH=6.9最穩(wěn)定，有效期11個月，常制成注射粉針。阿糖胞苷10/9/202223藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識阿糖胞苷 阿糖脲苷（三）其他藥物酸 脫氨堿pH=6.9最藥物氧化分解多為自氧化：即在大氣中氧的影響下緩慢的氧化過程。藥物氧化過程與結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類易氧化。藥物氧化后，效價損失，可能顏色變化（加深），產(chǎn)生沉淀，產(chǎn)生不良氣味。易氧化藥物應特別注意光、氧、金屬離子的影響二、氧化（Oxidization）10/

12、9/202224藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識藥物氧化分解多為自氧化：即在大氣中氧的影響下緩慢的氧化過程。1、酚類藥物：含酚羥基腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等易發(fā)生氧化的藥物嗎啡水楊酸鈉10/9/202225藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識1、酚類藥物：含酚羥基易發(fā)生氧化的藥物嗎啡水楊酸鈉10/3/2. 烯醇類藥物：維生素C3. 其它類：芳胺類磺胺嘧啶鈉吡唑酮類氨基比林、安乃近噻嗪類鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪維生素C磺胺嘧啶鈉10/9/202226藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識2. 烯醇類藥物：維生素C維生素C磺胺嘧啶鈉10/3/202 外消旋化：腎上腺素 光學異構(gòu)化（一）異構(gòu)化 幾何異構(gòu)化：Vit A差向

13、異構(gòu)化：四環(huán)素三、其它反應腎上腺素左旋有活性，右旋無活性，外消旋后活性降低50%四環(huán)素，4位碳原子差向異構(gòu)，活性降低。Vit A 全反式有活性，2，6位順式異構(gòu)化后活性降低10/9/202227藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識 （二）聚合兩個或多個分子結(jié)合在一起形成復雜分子的過程。氨芐西林濃水溶液、甲醛、塞替哌（三）脫羧對氨基水楊酸鈉-間氨基酚-進一步氧化變色氧化變色10/9/202228藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（二）聚合氧化變色10/3/202228藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知普魯卡因-水解為氨基苯甲酸-苯胺-氧化變色苯胺有色物質(zhì)10/9/202229藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識普魯卡因-水解為氨基苯甲酸-苯胺-氧化

14、變第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 影響因素：1.處方因素：pH、酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、基質(zhì)或賦形劑2.外界因素：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料 10/9/202230藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 影響因素：1（一）pH值的影響為影響液體藥物及其制劑重要因素之一。1. pH值對水解反應速率的影響專屬酸堿催化：許多酯類、酰胺類藥物受H+或OH-催化水解，此類藥物的水解速度由pH決定。同一藥物制劑，pH不同，K不同。一、處方因素10/9/202231藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（一）pH值的影響一、處方因素10/3/

15、202231藥物制劑 pH-速度圖：反映反應速度常數(shù)與pH關(guān)系 整個pH-lgK曲線理論上呈V 字形。 有些藥物水解反應pH速率曲線：S形等。 pHm：最穩(wěn)pH，在pH-速率曲線圖最低點所對應的橫坐標。10/9/202232藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識 pH-速度圖：反映反應速度常數(shù)與pH關(guān)系10/3/2pHm的求算方法公式計算法一般實驗求算法處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下進行加速實驗。求出各pH溶液的k，以lgk -pH作圖，求出pHm。所得pHm在室溫下一般可適用。10/9/202233藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識pHm的求算方法公式計算法10/3/202233藥物制劑的

16、穩(wěn)2. pH與氧化反應速率的關(guān)系 一些藥物的氧化作用也受H+、 OH-的催化，這是因為一些反應的氧化-還原電位依賴于pH值。 通過調(diào)節(jié)pH增加藥物穩(wěn)定性，同時考慮藥物的穩(wěn)定性、溶解度和藥效等。HCl、NaOH最常用的調(diào)節(jié)劑。10/9/202234藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識2. pH與氧化反應速率的關(guān)系 通過調(diào)節(jié)pH增加藥物穩(wěn)BL酸堿理論：給出質(zhì)子的廣義酸，接受質(zhì)子的廣義堿，有些藥物可被廣義酸堿催化水解-廣義酸堿催化緩沖劑：醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽為廣義酸堿如何確定是否存在廣義酸堿催化作用？恒定pH，改變緩沖劑濃度，觀察藥物分解速度是否與緩沖劑濃度有關(guān)穩(wěn)定化方法：濃度、選用無催化的buffe

17、r（二）廣義酸堿催化的影響（液體制劑）10/9/202235藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識BL酸堿理論：給出質(zhì)子的廣義酸，接受質(zhì)子的廣義堿，有些藥物可（三）溶劑（介電常數(shù)）的影響 液體制劑k-速度常數(shù)-介電常數(shù)ZAZB AB兩種反應的離子所帶電荷K-溶劑趨向時的速度常數(shù)對于非水溶劑，反映溶劑介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性的影響，適用于離子與帶電荷藥物之間的反應。藥物離子與攻擊的離子間反應10/9/202236藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（三）溶劑（介電常數(shù)）的影響 液體制劑k-速度常數(shù)藥物離子如果藥物和與其反應的離子帶相同電荷選擇哪種溶劑增加穩(wěn)定性？如果藥物和與其反應的離子帶相反電荷選擇哪種溶劑增加穩(wěn)定性？10/9/

18、202237藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識如果藥物和與其反應的離子帶相同電荷10/3/202237藥物（四）離子強度的影響（液體制劑）k降解速度常數(shù)k0-溶液無限稀時的k- 離子強度ZAZB-相互作用的兩種反應離子所帶電荷藥物制劑中加電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲（如注射劑加氯化鈉）、抗氧劑防止氧化，緩沖劑調(diào)pH。制劑中電解質(zhì)、鹽、緩沖劑存在離子強度對K的影響。Bronsted-Bjerrum公式反應離子強度對降解速度影響10/9/202238藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（四）離子強度的影響（液體制劑）k降解速度常數(shù)藥物制劑中加電如ZA、ZB帶相同電荷，K隨著離子強度增加而增加提高制劑穩(wěn)定性應？電解質(zhì)？如ZA、ZB帶相反電

19、荷？10/9/202239藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識如ZA、ZB帶相同電荷，K隨著離子強度增加而增加10/3/2一般表面活性劑形成膠束穩(wěn)定性苯佐卡因 vs 5% SDS-Na也可穩(wěn)定性Tween80 vs VitD（五）表面活性劑的影響（液體制劑）10/9/202240藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識一般表面活性劑形成膠束穩(wěn)定性（五）表面活性劑的影響（液體制1.輔料本身 吸濕 制劑水分。2. 制劑中藥物之間相互作用 復方制劑-復方乙酰水楊酸片對乙酰氨基酚代替非那西丁制備復方乙酰水楊酸片（六）處方中基質(zhì)或賦形劑對藥物的影響（固體制劑）10/9/202241藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識1.輔料本身（六）處方中基質(zhì)或賦

20、形劑對藥物的影響（固體制劑）10/9/202242藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識10/3/202242藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識3.基質(zhì)對藥物穩(wěn)定性影響栓劑： PEG 阿司匹林分解原因：阿司匹林與PEG轉(zhuǎn)乙酰化作用。基質(zhì)中增加可可脂等油脂性基質(zhì)轉(zhuǎn)乙?；瘯欠邸⒌矸凼筕itU片變色，使用磷酸鈣及相應措施可質(zhì)量硬脂酸鈣、硬脂酸鎂乙酰水楊酸分解阿司匹林10/9/202243藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識3.基質(zhì)對藥物穩(wěn)定性影響阿司匹林10/3/202243藥物制半固體制劑（軟膏、乳膏） ：藥物穩(wěn)定性取決于處方中基質(zhì)性質(zhì)PEG 氫化可的松分解，有效期僅6個月。PEG 乙酰水楊酸分解，生成水楊酸和乙酰PEG。天然和半合成聚

21、合物制備的青霉素G鉀鹽凝膠，青霉素降解速率增加。乙酰水楊酸10/9/202244藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識半固體制劑（軟膏、乳膏） ：藥物穩(wěn)定性取決于處方中基質(zhì)性質(zhì)乙二、外界因素溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料等溫度：各種降解途徑光線、空氣（氧） 、金屬離子：易氧化藥物濕度（水分）：固體藥物包裝材料：所有制劑10/9/202245藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識二、外界因素溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、（一）溫度一般來說溫度升高，反應速率加快(VantHoff規(guī)則)。Arrhenius公式：描述溫度對降解速度的影響A頻率因子E活化能R氣體常數(shù)溫度每升高10，反應速度

22、約增加23倍。10/9/202246藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（一）溫度10/3/202246藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識穩(wěn)定化方法：需滅菌藥物：保證滅菌前提下，降低溫度，縮短滅菌時間對熱敏感藥物：冷凍干燥、無菌操作，陰涼處貯存。如青霉素、胰島素，以及疫苗等。10/9/202247藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識穩(wěn)定化方法：10/3/202247藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識1.光化降解反應光能單位為光子，與波長成反比。光能激發(fā)氧化反應， 藥物分解，如：嗎啡、可待因、Vit C、腎上腺素等，并伴有顏色變化。光化降解：有些藥物分子受輻射(光線)作用使分子活化而產(chǎn)生分解。這種易被光降解的物質(zhì)稱光敏感物質(zhì)。（二）光線的影響10

23、/9/202248藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識1.光化降解反應（二）光線的影響10/3/202248藥物制含羥基；含鹵素；含不飽和鍵藥物易光化降解。硝普鈉強效速效降壓藥。注射劑。2%水溶液100-115滅菌，仍穩(wěn)定。對光極敏感，5%的葡萄糖配成0.05%硝普鈉iv，10min分解13.5%，顏色、pH值變化，半衰期4h。濃度 降解10/9/202249藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識含羥基；含鹵素；含不飽和鍵藥物易光化降解。10/3/20222.影響藥物光解速度的因素（1）藥物濃度（2）光照強度（3）溫度（4）溶劑10/9/202250藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識2.影響藥物光解速度的因素10/3/202250藥物

24、制劑的穩(wěn)3.易光解藥物存放與包裝注意穩(wěn)定化方法：制備過程避光操作。避光保存：有色玻璃容器包裝、暗處存放抗組胺藥物透明玻璃進行加速實驗，8周下降36%，棕色瓶包裝幾乎無變化。片劑包衣可抑制藥物光解。10/9/202251藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識3.易光解藥物存放與包裝注意10/3/202251藥物制劑的大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的主要因素。1. 大氣中氧進入制劑的主要途徑： 氧在水中有一定的溶解度：藥物容器空間的空氣中也存在一定量的氧2. 除去氧及抑制氧化的措施：（1）通入惰性氣體：如CO2、N2等（2）真空包裝（固體藥物）（3）生產(chǎn)、貯存過程中避免金屬容器。（4）抗氧劑：在制劑中加入的防止易氧

25、化藥物自氧化的物質(zhì)。（三）空氣（氧）的影響10/9/202252藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的主要因素。（三）空氣（氧）的影抗氧化劑：油溶性鏈反應阻化劑(BHA、BHT)（不被消耗）水溶性強還原劑（被消耗）水溶性不同抗氧劑具不同的使用pH范圍：焦亞硫酸鈉(Na2S2O5 )、亞硫酸氫鈉弱酸性藥液亞硫酸鈉偏堿性藥液硫代硫酸鈉(Na2S2O3 )只能用于堿性藥液氨基酸抗氧劑：毒性小本身不易變色，但價貴10/9/202253藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識抗氧化劑：10/3/202253藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識油溶性叔丁基對羥基茴香醚(BHA）、二丁甲苯酚（BHT）用于油溶性維生素制劑。V

26、itE、卵磷脂：油脂中的天然抗氧劑。抗氧劑與主藥間應無相互作用。如：腎上腺素與亞硫酸氫鈉生成無活性的磺酸鹽。協(xié)同劑：一些能顯著增強抗氧劑效果的藥物。（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等）10/9/202254藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識油溶性叔丁基對羥基茴香醚(BHA）、二丁甲苯酚（BHT）用微量金屬離子對自氧化反應有顯著的催化作用。縮短鏈反應誘導期，加速自由基生成。來自原輔料、溶劑、容器及操作中使用的工具等。避免方法：1) 選用純度高的原輔料；2) 操作過程中不使用金屬器具；3) 加入螯合劑（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等），常與亞硫酸類抗氧劑聯(lián)合使用。（四）金屬離子的影響10/9/202255藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識

27、微量金屬離子對自氧化反應有顯著的催化作用。縮短鏈反應誘導期，（五）濕度和水分的影響：固體制劑 1.相對濕度（RH）：在相同條件下空氣中水蒸氣分壓與飽和水蒸氣壓之比。 RH=空氣中水蒸氣壓/飽和水蒸氣壓*100%10/9/202256藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（五）濕度和水分的影響：固體制劑10/3/202256藥物制2.臨界相對濕度(Critical Relative Humidity，CRH)：當體系相對濕度達到某一值時，藥物的吸濕量急劇增加，此時的相對濕度為該藥物的臨界相對濕度。3.CRH的測定方法配制不同的無機鹽飽和溶液于密閉容器中，分別形成不同RH的密閉空間。10/9/202257藥物制劑

28、的穩(wěn)性醫(yī)學知識2.臨界相對濕度(Critical Relative Hum樣品放入容器內(nèi)一定時間，測定藥物重量變化。以重量增加對相對濕度作圖，得吸濕曲線。10/9/202258藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識樣品放入容器內(nèi)一定時間，測定藥物重量變化。10/3/202固體表面吸附水分形成水膜，成為化學反應的媒介。 微量水分對水解、氧化分解反應均具加速作用。 CRH 越大，則對濕越穩(wěn)定。例：氨芐青霉素極易吸潮，CRH為47%；在75%相對濕度條件下，放置24h，可吸水20%，粉末溶化10/9/202259藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識固體表面吸附水分形成水膜，成為化學反應的媒介。10/3/204.濕度對固體制劑穩(wěn)定

29、性影響應用實例指導制劑加工中車間環(huán)境的控制某中藥膠囊劑制備工藝研究膠囊劑水分9%吸濕性檢查： 取樣品4份，各2g，精密稱定，分別置于4個已干燥至恒重地稱量瓶中，再分別將其置于恒濕（不同濃度硫酸造成的濕度環(huán)境）的干燥器內(nèi)，室溫為26，1小時（模擬機器充填暴露空氣中的時間）后，取出，稱重，計算吸濕量。10/9/202260藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識4.濕度對固體制劑穩(wěn)定性影響應用實例10/3/202260藥表-28 不同相對濕度藥粉吸濕量RH（%）硫酸：水（ml）藥粉（g）吸濕量（g）吸濕率（%） 42 57：100 2.0031 0.0240 1.2 58 40：100 2.0102 0.1166

30、5.8 65 34：100 2.0054 0.2046 10.2 72 28：100 2.0005 0.3021 15.1結(jié)果表明，RH65%時，本品吸濕性較強，而RH在58%以下時則吸濕性不強，為保證充填順利進行，生產(chǎn)中應控制相對濕度42%以下裝膠囊，如此則含水量不會超標。10/9/202261藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識10/3/202261藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（六）包裝材料的影響1.包裝的作用 任何制劑都有包裝，同一制劑包裝不同對制劑穩(wěn)定性影響不同。包裝的設(shè)計排除光、熱、水份、空氣（氧）的影響。同時應考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用。2.常用包裝材料玻璃：優(yōu)點：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥物作用，

31、不能使氣體透過；棕色玻璃可阻擋470nm的光線，適于光敏感藥物的包裝。缺點：釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性碎片（注射劑慎用）10/9/202262藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（六）包裝材料的影響10/3/202262藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學塑料：聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，含有增塑劑、防老劑等附加劑，可能含有毒性。藥用包裝塑料必須無毒塑料制品缺點：透濕、透氣、吸附，影響制劑穩(wěn)定性橡膠：大輸液橡膠塞，能吸附藥物和抑菌劑，橡膠中填充劑和防老劑等污染藥物。10/9/202263藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識塑料：10/3/202263藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識金屬錫管、鋁管（軟膏劑、眼膏劑）對鍍層的要求：與藥物不發(fā)生反應。鍍層

32、完全、牢固覆蓋下層金屬，不得有微孔、裂隙。錫：性質(zhì)穩(wěn)定，可被氯化物或酸性物質(zhì)腐蝕，表面涂乙烯或纖維素漆薄膜可增加抗腐蝕能力。鋁：可被汞化物腐蝕，可被pH6.5-8.0制劑腐蝕，表面涂環(huán)氧樹脂薄層增加抗腐蝕能力。10/9/202264藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識金屬10/3/202264藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識鋁箔：防潮、遮光、隔氣，價格貴。厚：密封性好，費材較多。?。簹饪锥?，熱密封強度差，不利于包裝鋁塑復合膜：取長補短，應用多。產(chǎn)品試制、包裝設(shè)計過程中必須進行“裝樣試驗”。10/9/202265藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識鋁箔：防潮、遮光、隔氣，價格貴。10/3/202265藥物制小結(jié)：通過影響藥物制劑穩(wěn)定

33、性的因素分析，在保證制劑質(zhì)量和臨床應用的前提下，可采取的提高制劑穩(wěn)定性的措施：延緩水解：1.調(diào)節(jié)溶液的適宜pH，盡量接近pHm。2.降低溫度3.選擇適宜的緩沖液、表面活性劑、離子強度、介電常數(shù)10/9/202266藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識小結(jié)：10/3/202266藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識防止氧化：1.低溫、避光、驅(qū)氧、加抗氧劑、控制金屬離子2.調(diào)節(jié)pH值其他：降低環(huán)境RH，防潮，選擇合適包裝材料。10/9/202267藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識防止氧化：10/3/202267藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（一）改進藥物制劑或生產(chǎn)工藝1.制成固體制劑：水溶液中不穩(wěn)定藥物?？诜幬镒龀赡z囊、片劑、顆粒。注射劑制

34、成無菌粉末，如青霉素2. 制成微囊或包合物：維生素制成微囊，揮發(fā)油環(huán)糊精包合。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法10/9/202268藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（一）改進藥物制劑或生產(chǎn)工藝三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法103. 采用粉末直接壓片：濕熱不穩(wěn)定藥物傳統(tǒng)濕法制粒壓片 粉末直接壓片或干法制粒。4.包衣工藝：光、濕、熱敏感藥物（二）制成難溶性鹽：易水解藥物藥物混懸液降解速度決定于溶液中的濃度，非總濃度。將藥物制成難溶性鹽或酯，可增加穩(wěn)定性。水溶性穩(wěn)定性如：青霉素普魯卡因青霉素，水溶性穩(wěn)定性10/9/202269藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識3. 采用粉末直接壓片：濕熱不穩(wěn)定藥物10/3/202269（三）制

35、成復合物混合物與復合物區(qū)別混合物是兩樣物質(zhì)混在一起，沒發(fā)生化學變化，仍是兩種物質(zhì)，物理混合，如把沙放進水里。 復合物是指由兩種或兩種以上不同物質(zhì)所形成的結(jié)合體，指的是一種物質(zhì)。復合物表現(xiàn)與其中各單一組分所具有的性質(zhì)迥異的理化特性。含酯鏈的藥物在堿性條件下水解時，加入咖啡因可穩(wěn)定性。對氨基苯甲酸乙酯可與咖啡因形成復合物穩(wěn)定性。10/9/202270藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（三）制成復合物10/3/202270藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（四）制成前體藥物前體藥物：將一種具有藥理活性的母體藥物，導入另一種載體基團（或與另一種藥物結(jié)合）形成一種新的化合物，新化合物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后可釋放出母體藥物呈現(xiàn)療效

36、。前體藥物特點之一：增加母體藥物穩(wěn)定性。對于不穩(wěn)定藥物，制成前體藥物穩(wěn)定性。10/9/202271藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（四）制成前體藥物10/3/202271藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知第五節(jié) 固體制劑穩(wěn)定性研究一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）一般特點1. 降解速度緩慢2. 系統(tǒng)不均勻性3. 表里不一、多相系統(tǒng)(固、液、氣)，反應類型多樣化10/9/202272藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識第五節(jié) 固體制劑穩(wěn)定性研究一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點1晶態(tài)（crystal habit)：結(jié)晶的外部形態(tài)。晶型（crystal form)：結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有的不同類別。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系10/9/20227

37、3藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識晶態(tài)（crystal habit)：結(jié)晶的外部形態(tài)。（二）藥不同晶型的藥物其理化性質(zhì)不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。利福平無定型、晶型A、晶型B三種晶型。無定型在70加速實驗15d，含量下降超過10%，室溫貯存半年含量明顯下降。晶型A和晶型B在同樣條件下，含量下降1.5-4%,室溫貯存3年，含量仍90%。10/9/202274藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識不同晶型的藥物其理化性質(zhì)不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。10/3/2氨芐青霉素鈉A、B、C三種晶型，C型穩(wěn)定性優(yōu)于AB。維生素B1有A、B晶型，A型在潮濕環(huán)境中很不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)為晶型B結(jié)塊。研究藥物在制劑和貯存過程中晶型的轉(zhuǎn)化：差熱分析、差示掃

38、描量熱法、X線單晶結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、IR、NMR、熱顯微鏡、溶出速度法等10/9/202275藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識氨芐青霉素鈉A、B、C三種晶型，C型穩(wěn)定性優(yōu)于AB。10/3（三）固體藥物之間的相互作用（復方乙酰水楊酸片）（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象如有平衡存在，則速度常數(shù)對穩(wěn)定性預測無重要意義。10/9/202276藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（三）固體藥物之間的相互作用（復方乙酰水楊酸片）10/3/2（一）成核作用理論（二）液層理論（三）局部化學理論二、固體制劑化學降解動力學10/9/202277藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識（一）成核作用理論二、固體制劑化學降解動力學10/3/20第六節(jié) 藥

39、物與藥品穩(wěn)定性試驗方法一、穩(wěn)定性試驗目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。10/9/202278藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識第六節(jié) 藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法一、穩(wěn)定性試驗目的：10/ 二、穩(wěn)定性試驗的基本要求： 1. 穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。 影響因素試驗用于原料藥的考察，用一批原料藥進行。 加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行。10/9/202279藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識 二、穩(wěn)定性試驗的基本要求：10/3/202279藥物2. 原料藥供試

40、品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其處方與生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)一致；3. 供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致； 10/9/202280藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識2. 原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、4. 加速試驗與長期試驗所使用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產(chǎn)品一致；5. 研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢測方法。6.獲得批準生產(chǎn)后，對最初的正式生產(chǎn)3批樣品進行加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗。10/9/202281藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識4.

41、 加速試驗與長期試驗所使用供試品的容器和包裝材料及包裝應目的：探討藥物固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學依據(jù)。 用于考察原料藥。（一）影響因素試驗 (強化試驗, stress testing)10/9/202282藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識目的：探討藥物固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識培訓課件目的：通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存，為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料。用于考察原料藥和制劑。方法：取上市包裝或模擬上市包裝，40 2、RH 75 %

42、5%，放置6個月，每月取樣一次檢測，三個月資料可用于新藥申報臨床試驗，六個月資料可用于申報生產(chǎn)。如不合格30 2、RH 65 % 5%再進行（二）加速試驗（accelerated testing)10/9/202284藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識目的：通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩(wěn)定性，為制劑在接近藥品實際貯存條件下進行目的：為制定藥物的有效期提供依據(jù)。用于考察原料藥和制劑。（三）長期試驗（long-term testing)10/9/202285藥物制劑的穩(wěn)性醫(yī)學知識在接近藥品實際貯存條件下進行（三）長期試驗（long-ter方法：市售包裝或模擬市售包裝，252 、 RH60% 10%下放置12個月，