1、阿爾茲海默?。ˋlzheimers disease，AD） 早期識別及診治上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科付劍亮內(nèi)容提要AD概況介紹及早期信號和篩查AD的診斷流程AD的藥物治療及優(yōu)化治療策略主要癡呆亞型的患病率Ratnavalli et al.Overview.UCSF Memory and Aging Center.2013,April.全球每4秒便新確診1例患者！2010年全球認知障礙人數(shù)約3560萬，其中中國占540萬，為全球最大人群！全球危機更是中國危機！2012：Global prevalence of dementia (%)AD概況介紹AD概況介紹AD的病程優(yōu)勢對患者有及早的

2、自我選擇權(quán)及早接受藥物和非藥物治療，從而改善癥狀，延緩進程及早獲得相關(guān)機構(gòu)的支持預(yù)防認知障礙的行為和精神癥狀對家庭和照料者知曉對疾病進程，可有預(yù)見的看護，減少后期照護負擔(dān)和風(fēng)險獲得相關(guān)機構(gòu)的支持和幫助對社會降低延遲照料的成本風(fēng)險早期診斷的優(yōu)缺點From Geriatr Gerontol Int 2014識別AD早期信號的意義早診斷，早干預(yù)改善癥狀，延緩進程腦脊液檢測、影像學(xué)檢測： 有助于AD的早期診斷 經(jīng)濟成本的限制，尤其是發(fā)展中國家尚無法大規(guī)模推廣 2011版NIAAA對AD也提出生物標(biāo)志物的診斷價值還需要更多研 究來規(guī)范和驗證早期癥狀識別：阿爾茨海默氏病的早期信號 有越來越多的證據(jù)支持 是

3、一種可能有效的大腦和認知功能改變的早期臨床標(biāo)記 From 1.guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer disease.Eur J Neur；2.Toward defining the preclinical stages of Alzheimers disease:Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers dis

4、ease. Alzheimers Dement識別AD早期信號的意義偶爾會在安排事宜時出差錯在做家務(wù)時或工作時偶爾會需要幫助對具體是星期幾有時會有點困惑，但過會后能再弄明白短期記憶障礙影響日常生活有時會忘記名字或約定，但一會后可記起做計劃或解決問題受到影響完成家務(wù)或工作任務(wù)感到困難對所處的時間或地點感到困惑對理解視覺影像或空間關(guān)系感到困惑對所見事物的改變多因眼部疾患，如白內(nèi)障阿爾茨海默癥“十大”早期信號年齡相關(guān)癥狀早期信號和篩查也會不時出現(xiàn)歸置物品錯誤，但經(jīng)過情景回憶仍能找到有時會對工作、家庭、社會責(zé)任等感到厭倦在讀或者寫出現(xiàn)新的困難有時會出現(xiàn)找詞困難隨處亂放物品，且難以回憶起物品原位置判斷力

5、下降有時會作一些錯誤的決定回避工作和社會活動性格和人格改變有時會用特殊方式去做某事，但大多時候不愿打破常規(guī)From：Alzheimers Association 2012.阿爾茨海默癥“十大”早期信號年齡相關(guān)癥狀早期信號和篩查9基于家庭和社區(qū)早期發(fā)現(xiàn)照料者最易發(fā)現(xiàn)的早期信號 （按發(fā)生頻率排序）重復(fù)同樣的話，問同樣的問題想不起物品的名字忘記物品放在哪里以前感興趣的事現(xiàn)在不感興趣了變得懶散對時間地點感覺不確定會說錢包被偷了易因小事發(fā)脾氣基于家庭和社區(qū)的篩查量表：AD8（可反映近幾年變化）SED-11Q（可反映近1月變化）（Symptoms of Early Dementia）From:Clinic

6、al Conference Semina,2012早期信號和篩查10蒙特利爾認知評估量表（MoCA ）基于診室的篩查量表（MMSE,MoCA）早期信號和篩查AD早期精神行為癥狀對正常人群與早期AD患病人群隨訪5年精神行為癥狀：主要為：淡漠、抑郁、焦慮、煩躁并隨AD病程進展From Int J Geriatr Psychiatry 2013：Personality traits and behavioral and psychologicalsymptoms in patients at an early stage of Alzheimers disease早期信號和篩查全球認知障礙負擔(dān)日益沉

7、重，而AD在中國的發(fā)病率及嚴重程度仍被嚴重低估中國的阿爾茨海默病患者數(shù)或?qū)⒊蔀橥{社保體系的最大挑戰(zhàn)識別早期信號，并作出積極反應(yīng)和處治，可以為治療和護理提供幫助小 結(jié)Kit Yee Chan, Wei Wang, Jing Jing Wu, Li Liu , et al.Epidemiology of Alzheimers disease and other forms of dementia in China, 19902010: a systematic review and analysis.Lancet 2013; 381: 201623內(nèi)容提要AD概況介紹及早期信號和篩查AD的診斷流

8、程AD的藥物治療及優(yōu)化治療策略NINCDSADRDA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 1984（AD概念）I很可能（probable)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床檢查和神經(jīng)心理檢查認為癡呆：兩種及以上認知領(lǐng)域缺陷：記憶和其它認知障礙進行性加重?zé)o意識障礙 4090歲起病，常在60歲以后，且非其它全身系統(tǒng)性疾病及腦部疾病所致認知障礙II支持很可能（probable)診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊認知功能的進行性衰退（如：失語、失用、失認）日常生活能力損害及行為改變家族中有類似病人，尤其有神經(jīng)病理證實者實驗室檢查結(jié)果：腰穿腦脊液壓力正常；腦電圖正?；驘o特異性改變，如慢波增加；CT檢查證實有腦萎縮，且隨病程進行性加重。NEUROLOGY 34 July

9、1984Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDSADRDA criteria（2007-IWG New criteria）Probable AD : A+B、C、D或E中至少一核心癥狀A(yù). 早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點：逐漸出現(xiàn)的進行性的記憶功能下降，超過6個月客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認試驗中不能顯著改善或恢復(fù)正常情景記憶障礙可在起病或病程中單獨出現(xiàn)，或與其它認知改變一起出現(xiàn)支持特征（生物標(biāo)志物）B. 存在內(nèi)顳葉萎縮（結(jié)構(gòu)影像）MRI定

10、性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)、內(nèi)嗅皮層、杏仁核體積縮?。▍⒖纪挲g人群的常模）；C. 腦脊液生物標(biāo)記異常A1-42 降低、總tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同時存在；D. PET的特殊表現(xiàn)雙側(cè)顳葉糖代謝減低（FDG-PET）；其它有效的配體，如11C-PiB，F(xiàn)DDNP等預(yù)見AD病理的改變；E. 直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導(dǎo)致的ADDubois B,et al. Lancet Neurol. 2007, 6: 734-746MRI-海馬萎縮MRI冠狀位可以清晰顯示海馬萎縮； a) AD患者 ， b) 同齡對照；.uk/FDG-PETAD and FTD病人

11、的FDG-PET和橫斷位的 FLAIR圖像。AD病人顳葉代謝降低（黃箭頭），F(xiàn)TLD病人額葉代謝減低（紅箭頭）；www.radiologyassistant.nl/正常人NC, MCI, AD 病人的淀粉樣蛋白沉積PiB PET 成像。 大部分NC病人沒有 amyloid- 沉積 (NC), 但少部分(25%) 有 (NC+)；大部分 MCI病人中度 (MCI+) 或重度amyloid- 沉積 (MCI+), 但是 40%50% 沒有 amyloid- 沉積 (MCI)；臨床診斷 AD 的病人有重度的 amyloid-沉積。PiB PET Images F-18FDDNP-PET in ADF

12、-18-FDDNP 非選擇性的結(jié)合血管外 A神經(jīng)斑以及血管內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)作為 PET 顯影劑它具有與 A毫微摩爾級的親和力。F-18FDDNP-PET對AD病人的成像. 黃/紅標(biāo)志老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的數(shù)目Int J Alzheimers Dis. 2011; 687945MRI and tau/A PETVillemagne.Lancet Neurol. 2015 Jan;14(1):114-242011 NIA-Alzheimers Association criteria-Redefining AD Alzheimers & Dementia. (2011) 16McKhann GM

13、, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimers disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers disease.Alzheimers Dement,2011 May,7(3):263-9. 病史、體檢、量表評估、影像學(xué)檢查、實驗室檢查+AD+很可能的AD+DNA突變+部分符合很可能的AD可能的AD可能的AD核心臨床表

14、現(xiàn)；生物標(biāo)志物；排除標(biāo)準(zhǔn)2011 The diagnosis of dementia due to Alzheimers disease: Advancing research diagnostic criteria for Alzheimers disease: the IWG-2 criteria典型 AD 的 IWG-2 診斷標(biāo)準(zhǔn)（任何時期的 A 加 B 兩方面）A: 特異臨床表型：存在早期及顯著情景記憶障礙（孤立或與暗示癡呆綜合癥或輕度認知障礙相關(guān)的其他認知、行為改變），包括下述特征： 1. 患者或知情者訴有超過 6 個月的，逐步進展的記憶能力下降； 2. 海馬類型遺忘綜合癥的客觀證據(jù)

15、，基于 AD 特異檢測方法 - 通過線索回憶測試等發(fā)現(xiàn)情景記憶能力顯著下降。（在疾病中度及重度癡呆階段海馬遺忘綜合癥可能難于鑒定，體內(nèi) AD 病理證據(jù)中足以存在癡呆綜合癥的相關(guān)特點）；B：體內(nèi) AD 病理改變的證據(jù)（下述之一） 1. 腦脊液中 A142 水平的下降以及 T-tau 或 P-tau 蛋白水平的上升； 2. 淀粉樣 PET 成像，示蹤劑滯留增加； 3.AD 常染色體顯性突變的存在（常攜有 PSEN1、PSEN2、APP 突變）；Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):614-29典型 AD 排除標(biāo)準(zhǔn)（補充檢查：如血檢、腦 MRI 以排除其它導(dǎo)致認知紊亂或癡呆的疾

16、病，或伴發(fā)病癥） 1. 病史： a. 突然發(fā)病 b. 早期出現(xiàn)下述癥狀：步態(tài)障礙、癲癇、行為改變； 2. 臨床特征：a. 局灶性神經(jīng)特征 b. 早期錐體外系體征 c. 早期幻覺 d. 認知波動；其它足以出現(xiàn)記憶及相關(guān)癥狀的嚴重疾病 1. 非 AD 性癡呆； 2. 重度抑郁；3. 腦血管疾??；4. 中毒、炎癥、代謝紊亂，這些均需要特異的檢查；5. 同感染或血管損傷一致的，內(nèi)側(cè)顳葉 MRI-FLAIR 或 T2 信號改變；2014-IWG簡化AD診斷流程臨床表型 典型（海馬型遺忘綜合征） 非典型（后皮質(zhì)萎縮、進行性失語、額葉病變）臨床前階段 無癥狀的風(fēng)險：無AD表型（典型或非典型） 癥狀前階段（常

17、染色體顯性突變）；無AD表型需要的病理生理標(biāo)志物(1)腦脊液中A1-42水平下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升;(2)特異性檢測淀粉樣斑塊的PET成像顯示示蹤劑滯留增加;癡呆局灶性體征罕見癡呆，如CJD血管性癡呆帕金森綜合癥逐漸發(fā)病緩慢進展額顳葉癡呆阿爾茨海默病路易體癡呆帕金森病/癡呆甲狀腺機能減退維生素B12缺乏實驗室檢查非典型的鑒別診斷血管性癡呆（VaD） 多有卒中史 多發(fā)于腦血管病3個月內(nèi) 突發(fā)或階梯樣緩慢進展 局灶性體征路易體癡呆（DLB）腦脊液-突觸核蛋白降低 認知水平波動錐體外系癥狀：相對對稱，震顫少見可與癡呆同時出現(xiàn)或之后出現(xiàn)幻覺，視幻覺多見對鎮(zhèn)靜劑敏感跌倒病程進展迅速

18、（3-8年）Hall S,et al. Accuracyof apanelof5cerebrospinal fluidbiomarkersin thedifferential diagnosisofpatientswithdementiaand/orparkinsonian disorders.Arch Neurol. 2012 Nov;69(11):1445-52. 圖額顳葉癡呆(FTD)1Jason D Warren, Jonathan D Rohrer, Martin N Rossor. Frontotemporal dementia. BMJ 2013;347:f4827.2Scott

19、 M.Mcginnis,MD. Neuroimaging in Neurodegenerative Dementias. Semin Neurol.2012;32(4):347-360. 臨床分型 行為異常性癡呆 語義性癡呆 進行性非流利性失語癡呆病理改變Pick小體、TDP-43 臨床特征行為異常、言語障礙記憶、定向力障礙出現(xiàn)較晚影像學(xué)特征 額顳葉萎縮正常顱壓性腦積水(NPH) 多見于SAH、缺血性卒中、顱腦外傷、 顱內(nèi)感染后 步態(tài)障礙、認知障礙和尿失禁 顱壓0.3）克-雅病 (CJD)2個大類4種類型，即經(jīng)典型和新變異型。經(jīng)典型CJD分為散發(fā)性、醫(yī)源性和家族性MRI DWI (right)

20、像或FLAIR(left) 像上存在尾狀核和/或殼核、大腦皮層異常高信號； 變異型以精神和行為癥狀為主，并且缺少經(jīng)典型CJD的周期性腦電圖表現(xiàn)，可能是由于牛海綿狀腦病傳染給人類所致 MRI顯示雙側(cè)丘腦后結(jié)節(jié)的對稱性高信號（丘腦枕）Clin Radiol. 2001 Sep;56(9):726-39.其他 抑郁、譫妄 甲狀腺功能減退 TT3、TT4 、TSH 注意力不集中、淡漠、抑郁 維生素B1缺乏眼外肌麻痹、精神異常、共濟失調(diào)Korsokoff:信息保留通常不超過1分鐘,虛構(gòu)明顯 維生素B12缺乏 深感覺障礙、遺忘、易激惹、肢體麻木或針刺感 HIV感染 神經(jīng)運動速度減慢、注意力不集中、執(zhí)行功能

21、障礙 局灶性體征，如共濟失調(diào)、震顫等 梅毒感染 伴有明顯行為紊亂（幻覺、妄想、躁狂等）內(nèi)容提要AD概況介紹及早期信號和篩查AD的診斷流程AD的藥物治療AD患者 早治療 早獲益患者在臨床癥狀出現(xiàn)前2030年就已出現(xiàn)腦部病理改變，在AD早期開始治療可使患者保持較高的功能水平。Small G, Bullock R. Alzheimers Dement2011 ; 7(2): 177-84.Francesca Mangialasche Lancet Neurol 2010; 9: 70216 可能降低A產(chǎn)生降低A誘導(dǎo)的毒性調(diào)節(jié)AChE亞型的表達增加膽堿能受體的表達美金剛減少A毒性預(yù)防超自然的tau蛋白

22、累積減少與微小膠質(zhì)細胞有關(guān)的炎癥增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放多奈哌齊卡巴拉汀加蘭他敏 藥物作用機制已被批準(zhǔn)的AD治療藥物膽堿酯酶抑制劑谷氨酸受體拮抗劑AD各階段治療用藥推薦情緒行為認知能力身體機能癥狀時間輕度中度重度抗精神病藥物美金剛活動性膽堿酯酶抑制劑Q A 兒科病癥辯證護理一 積 滯二 遺 尿三 小兒驚風(fēng)四 痄 腮五 水 痘一、積滯 指小兒內(nèi)傷乳食，停聚不化，氣滯不行說形成的一種胃腸疾患。【病因病機】喂養(yǎng)不當(dāng)，乳食不節(jié)，或 過食生冷厚膩之品，損傷 脾胃，受納運化失職而成 積滯。【護理總則】明辨虛實；或?qū)椭校?或健脾助運，消補兼施【辯證施護】乳食內(nèi)積 主癥：面黃肌瘦，煩躁多啼，夜臥不安，食欲不振，

23、或嘔吐酸餿乳食，小便短黃或如米泔，大便溏薄，舌紅苔膩脈滑數(shù)，指紋紫紅。 調(diào)護方法：中藥、針灸、推拿、飲食脾虛夾積 主癥：面色萎黃，困倦無力，夜睡不安，不思飲食，腹?jié)M喜按，嘔吐酸餿乳食，大便溏泄，舌淡，苔白，脈細，指紋青紫。 調(diào)護方法：中藥、針灸、推拿、飲食二、遺尿 凡3歲后經(jīng)常發(fā)生或5歲以后有時在睡夢中不自主地排尿者，稱為遺尿癥或夜尿癥?！静±聿C】先天不足，元氣未充，腎氣失攝；屢患咳喘、瀉痢，或大病后，肺脾俱虛；濕熱內(nèi)盛，熱郁化火，迫注膀胱，約束失司，而發(fā)遺尿【護理總則】或溫補腎陽，或補益肺脾，或清肝泄熱，以固攝小便、緩急止遺。慎起居，適冷暖，注重心理調(diào)節(jié)。【辯證施護】腎氣不足證 主癥：水中

24、遺尿，醒后方覺，每晚1次以上，小便清長，面色蒼白，神疲乏力，肢冷畏寒，智力較差，舌淡，苔白，脈細弱 調(diào)護方法：中藥、針灸、推拿、飲食肺脾氣虛 主癥：睡中遺尿，白天尿頻，氣短自汗，面白少華，四肢無力，食欲不振，大便溏泄，舌淡，苔白，脈細弱。調(diào)護方法：中藥、針灸、推拿、飲食肝經(jīng)濕熱主癥：睡中遺尿，小便黃而量少，性情急躁，夜夢紛紜，或夜間磨牙，口渴欲飲，面赤唇紅，舌紅，苔黃，脈弦數(shù)。調(diào)護方法：中藥、針灸、推拿、飲食三、小兒驚風(fēng) 驚風(fēng)是小兒時期因多種原因、多種疾病引起的以神昏、抽搐為主要臨床表現(xiàn)的一種極重病癥。以15歲小為多見?！静∫虿C】1.急驚風(fēng)；2.慢驚風(fēng)【護理總則】分清虛實，或疏風(fēng)清熱， 或消

25、食導(dǎo)滯，或滋補肝 腎，或溫補脾腎以息風(fēng)止 痙?！巨q證施護】 急驚風(fēng)外感時邪主癥：發(fā)熱頭痛，咳嗽流涕，煩躁神昏，突然驚厥；甚者高熱不退，頸項強直，煩躁譫妄，反復(fù)抽搐；舌紅，苔黃膩，脈數(shù)。調(diào)護方法：中藥、針灸、飲食2.穢濁內(nèi)阻主癥：納呆，腹痛，嘔吐，便秘，繼而出現(xiàn)發(fā)熱，神昏驚厥，喉中痰鳴，口氣臭穢；舌淡紅，舌苔厚膩，脈滑數(shù)。調(diào)護方法：中藥、針灸、飲食慢驚風(fēng)肝腎陰虛主癥：虛煩疲憊，兩目直視，肢體拘攣或強直，抽出時輕時重，面色潮紅，手足心熱，易汗出，大便干結(jié)；舌絳少津，苔少或無苔，脈細數(shù)。調(diào)護方法：中藥、針灸、飲食脾腎陽虛 主癥：形神疲憊，昏睡露睛，面色無華或晦滯，額汗不溫，四肢厥冷，手足蠕動震顫，小

26、便清，大便溏；舌質(zhì)淡，苔白，脈沉細。調(diào)護方法：中藥、針灸、飲食四、痄腮 由風(fēng)溫邪毒引起的以發(fā)熱、耳下腮部漫腫疼痛為其臨床主要特征的急性傳染病。冬春兩季多見。【病因病機】風(fēng)溫時邪由口鼻入侵足少陽膽經(jīng)，膽火上逆，經(jīng)脈壅滯，氣血流行不暢，而見腮部腫痛；或熱毒入里，毒熱亢盛，蘊結(jié)少陰、陽明，熱盛則生紅腫?！咀o理總則】溫毒襲表，治宜疏風(fēng)清熱，散結(jié)消腫；熱毒蘊結(jié)，治宜用清熱解毒，軟堅散結(jié)。【辯證施護】溫毒襲表 主癥：輕微發(fā)熱惡寒，嘔吐，一側(cè)或兩側(cè)可見下腮部漫腫疼痛，咀嚼不便，咽紅，舌紅，苔黃，脈浮數(shù)。調(diào)護方法：中藥、針灸、飲食熱毒蘊結(jié) 主癥：壯熱煩躁，頭痛，口渴引飲，食欲不振，伴嘔吐，腮部彌漫性腫大脹痛，堅硬拒按，咀嚼困難，舌紅，苔黃，脈滑數(shù)。調(diào)護方法：中藥、針灸、飲食五、水痘 由外感時行邪毒引起的急性發(fā)疹性疾病。以16歲的小兒多見，傳染力較強?！静∫虿C】時行邪毒，從口鼻而入，與內(nèi)濕相搏，外透于肌表，則發(fā)為水痘。少數(shù)患兒因體質(zhì)較弱，加之調(diào)護不當(dāng)，可以出現(xiàn)邪盛正衰，內(nèi)犯氣營的重癥?！咀o理總則】外除時邪，內(nèi)清濕熱?！巨q證施護】時毒犯表主癥：發(fā)熱輕