1、第七章 藥物動力學概述2022/9/8heuu-lxn2藥物動力學概念藥物動力學(pharmacokinetics)是應用動力學原理與數(shù)學處理方法，定量描述藥物通過各種途徑（iv、ivgtt、po）在體內（ADME）過程的“量時”或“血藥濃度經時”變化動態(tài)規(guī)律的學科。藥動學、藥物代謝動力學、藥代動力學 2022/9/8heuu-lxn3發(fā) 展1913年，Michaelis和Menten就提出了有關動力學方程；1924年，Widmark and Tandbery提出了開放式單室模型動力學；1937年，Teorell提出雙室模型動力學的假設，并用數(shù)學公式詳細描述1953年，F(xiàn).H. Dost第一本

2、藥物動力學教科書；2022/9/8heuu-lxn41972年，J. E. Fogar發(fā)起，在美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學研究所，召開藥理學與藥物動力學國際會議，第一次確認藥物動力學為一門獨立學科。1977年，Sheiner提出群體藥動學1980年，Rowland和Tozer合作出版臨床藥動學2022/9/8heuu-lxn5國內發(fā)展概況20 世紀 50 年代，宋振玉、曾衍霖，治療血吸蟲病銻劑的體內過程；興起于 20 世紀 80 年代；中藥藥動學，三個階段第一階段(1949-70年) 活性成分的體內過程研究；第二階段(1970-90年)中藥藥代迅速發(fā)展；第三階段，1990年以來，中藥藥代學形

3、成2022/9/8heuu-lxn6研究內容建立藥動學模型和方程藥動學參數(shù)藥效藥物結構藥動學規(guī)律開發(fā)新藥指導制劑研究與評價藥物質量應用藥動學參數(shù)制定臨床藥物治療方案第三節(jié) 藥物動力學基本模型與基本參數(shù) 2022/9/8heuu-lxn8一、藥物動力學模型房室模型：最基本、最簡化生理藥動學模型（physiological model）藥動學和藥效學結合模型（pharmacokinetic-pharmacodynamic link model，PK-PD）描述性分析（descriptive analysis）中國藥典：計算藥動學參數(shù)包括k、t1/2 、Cmax、tmax和AUC0- 。研究體內藥物

4、的動力學過程與藥效量化指標的動力學過程，其本質是一種藥量與效應之間的轉換過程。以解剖學、生理學及生物化學為基礎，精確表征器官或組織中藥物濃度的經時過程和藥物在體內的分布特征。2022/9/8heuu-lxn9隔室模型(compartment model)即房室模型，身體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內部按動力學特點分為若干室，分析體內藥量變化規(guī)律。擬合：實驗數(shù)據(jù)方程式藥物模型。一般不宜多于3個隔室模型的特性：隔室是抽象概念，不是解剖學分隔體液的隔室劃分有一定客觀性，不是主觀隨意劃分劃分是近似的劃分具有相對性消除速率2022/9/8heuu-lxn10隔室模型的相關概念開放室與封閉室開放型模型與封閉型模型N

5、室線性乳突模型模型中N個開放室體內的各種速度過程都是線性僅一室處于特殊地位（中央室），與其他室（外周室）有直接藥物交換，而其他室間無直接聯(lián)系藥物僅從中央室消除2022/9/8heuu-lxn11單室模型(single compartment model)藥物進入體內后，能迅速向各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與各組織臟器之間達到動態(tài)平衡。最基本，最簡單XX0k各組織 C-t平行變化2022/9/8heuu-lxn12二室模型(two compartment model)藥物進入體內后，能很快進入機體的某些部位，但另一些部位需要一段時間才能完成分布。中央室：血液、肺、腎、心、腦、肝周邊室、外

6、室：肌肉、皮膚、脂肪多數(shù)藥物按二室模型轉運 X0 XC k12 t k21 XP k10 2022/9/8heuu-lxn13周邊室 一室模型與二室模型比較One compartment modelTwo compartment model體內 D0k中央室 D0k12k21k102022/9/8heuu-lxn14多室模型(multi-compartment model)中央室、淺外室、深外室中央室 周邊室1 周邊室2 X0k2022/9/8heuu-lxn15二、藥物體內轉運的速率過程一級速率過程(first order processes)藥物在體內某部位的轉運速度與該部位的藥量或血藥濃

7、度的一次方成正比的速度過程。多數(shù)藥物，常用劑量ADME均為一級2022/9/8heuu-lxn16零級速率過程(zero order processes)藥物的轉運速度在任何時間都是恒定的，與藥量或血藥濃度無關。恒速靜滴給藥及控釋制劑的釋放2022/9/8heuu-lxn17非線性速率過程(nonlinear processes)米-曼（Michaelis-Menten）動力學過程：藥物的半衰期與劑量有關，藥-時曲線下面積與劑量不成正比，通常藥物的體內過程有酶和載體的參與。米氏方程2022/9/8heuu-lxn18藥物的消除動力學類型 藥物體內過程 轉運 轉化 主動轉運 被動轉運 Micha

8、elis-Menten公式 （酶反應動力學）Ficks定律 零級速率 米-曼速率 一級速率 高濃度低濃度2022/9/8heuu-lxn19三、藥物動力學參數(shù)速率常數(shù)(rate constant)定量比較藥物轉運速率的快慢dX/dt：藥物轉運的速率 X：藥物量 k：速率常數(shù) n：級數(shù)單位1級：1/時間0級：濃度/時間2022/9/8heuu-lxn20常見速率常數(shù)k：一級總消除速率常數(shù)ka：一級吸收速率常數(shù)ke：尿藥排泄速率常數(shù)k12：中央室周邊室轉運一級速率常數(shù)k21：周邊室中央室轉運一級速率常數(shù)k10：中央室消除的一級速率常數(shù)k0：零級滴注速率常數(shù)kr：緩控釋制劑中釋放速率常數(shù)kb：生物轉

9、化速率常數(shù)2022/9/8heuu-lxn21速率常數(shù)的加和性k = ke + kb + kbi + klu + k：總消除速率常數(shù)ke：腎排泄速率常數(shù)kb：生物轉化速率常數(shù)kbi：膽汁排泄速率常數(shù)klu：肺消除速率常數(shù)2022/9/8heuu-lxn22又名消除半衰期藥物在體內的量或血藥濃度消除一半所需要的時間，常以t1/2表示。生物半衰期(biological half life)反映機體消除藥物的能力與快慢程度；不因劑型和給藥方法改變；肝腎功能不良者，藥物的t1/2延長，應調整劑量或給藥間隔。2022/9/8heuu-lxn23表觀分布容積(apparent volume of distribution) V：表觀分布容積，X：體內藥物量， C：血藥濃度單位：L或L/kg表觀分布容積是藥物的特征參數(shù)2022/9/8heuu-lxn24清除率(clearance)單位時間從體內消除的含藥血漿體積或單位時間從體內消除的藥物表觀分布容積，常以CL表示。體內總清除率：TBCL2022/9/8heuu-lxn25清除率的加和性CL = CLr + CLnr CL：總清除率；CLr：腎清除率； CLnr：非腎清除率當無其他明顯藥物清除時（如肺、膽），CL = CLr + CLh CLh：肝清除率2022/9/8heuu-lxn26曲線下面積(AUC)由血藥