1、第二章 口服藥物的吸收1第二章 口服藥物的吸收1第二章 口服藥物的吸收掌握藥物的跨膜轉(zhuǎn)運機制掌握生理因素（胃空速率、首過效應(yīng)）；藥物因素（解離度、脂溶性、溶出速率、劑型、輔料）對吸收的影響熟悉口服藥物吸收在制劑設(shè)計中的應(yīng)用了解口服藥物吸收的研究方法 本章要求2第二章 口服藥物的吸收掌握藥物的跨膜轉(zhuǎn)運機制本章要求21 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收2 影響藥物吸收的生理因素3 影響藥物吸收的物理化學因素4 劑型因素對藥物吸收的影響5 口服藥物吸收與制劑設(shè)計第二章 口服藥物的吸收教學內(nèi)容31 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收第二章 口服藥物的吸收教學內(nèi)主要吸收部位： 胃、腸、口腔、皮膚、肌肉等吸收的重要性： 血

2、管外給藥時，吸收是藥物發(fā)揮全身作用的首要條件第二章 口服藥物的吸收4主要吸收部位：第二章 口服藥物的吸收4第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運和胃腸道吸收一 生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1 結(jié)構(gòu)磷脂、蛋白質(zhì)、少量糖類 脂質(zhì)雙分子層2 性質(zhì) 膜的流動性 膜結(jié)構(gòu)的不對稱性 膜結(jié)構(gòu)的半透性5第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運和胃腸道吸收一 生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)5生物膜結(jié)構(gòu)示意圖6生物膜結(jié)構(gòu)示意圖6二 藥物的膜轉(zhuǎn)運1 轉(zhuǎn)運途徑 （1）細胞通道轉(zhuǎn)運 脂溶性藥物、與膜上蛋白結(jié)合藥物；是大多數(shù)藥物吸收途徑（2）細胞旁通道轉(zhuǎn)運 小分子水溶性藥物，通過細胞間的通道，如利尿藥中Ca2+、Mg2+在髓袢升支粗段重吸收7二 藥物的膜轉(zhuǎn)運1 轉(zhuǎn)運途徑 7二 藥

3、物的膜轉(zhuǎn)運 2 轉(zhuǎn)運機制 載體 濃度 能量被動轉(zhuǎn)運 無 順濃度差 不耗能載體媒介轉(zhuǎn)運* 需要 順濃度差 不耗能 需要 逆濃度差 耗能膜動轉(zhuǎn)運*單純擴散膜孔轉(zhuǎn)運易化擴散主動轉(zhuǎn)運胞飲作用吞噬作用細胞膜的主動變形8二 藥物的膜轉(zhuǎn)運 2 轉(zhuǎn)運機制單純擴散膜孔轉(zhuǎn)運易化擴散主單純擴散Ficks擴散定律 dC/dt=-DAk(CGI-C)/h dC/dt-擴散速度 D-擴散系數(shù) A-擴散表面積 k-油水分配系數(shù) CGI -胃腸道中藥物濃度 C-血藥濃度 h -生物膜厚度適合藥物：非解離型的脂溶性藥物有機弱酸弱堿性藥物9單純擴散Ficks擴散定律 dC/dt=-DAk(CGI-載體媒介轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運需要載體參與載體

4、具有特異性，只轉(zhuǎn)運結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)有競爭性抑制現(xiàn)象有飽和現(xiàn)象被動轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運濃度轉(zhuǎn)運速率10載體媒介轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運需要載體參與被動轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運濃度轉(zhuǎn)運速率膜動轉(zhuǎn)運的細胞膜變形過程蛋白質(zhì)、多肽類大分子物質(zhì)11膜動轉(zhuǎn)運的細胞膜變形過程蛋白質(zhì)、多肽類大分子物質(zhì)11三 胃腸道的結(jié)構(gòu)和功能 轉(zhuǎn)運以被動擴散為主胃 胃壁 胃液：胃蛋白酶、鹽酸；吸收不充分小腸 十二指腸、空腸、回腸 環(huán)狀褶壁絨毛柱狀上皮細胞微絨毛是藥物的主要吸收部位大腸 盲腸、結(jié)腸、直腸12三 胃腸道的結(jié)構(gòu)和功能 轉(zhuǎn)運以被動擴散為主12 胃腸道的結(jié)構(gòu)胃腸道由胃，小腸和大腸三部分組成。胃的表面積較小但一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁

5、更好地接觸。有利于藥物在胃中吸收。液體劑型能與胃壁更好地接觸。有利于藥物通過胃粘膜上皮細胞。故吸收較好藥物在胃中吸收機制主要是被動擴散。13 胃腸道的結(jié)構(gòu)胃腸道由胃，小腸和大腸三部分組成。13小腸的結(jié)構(gòu)小腸分為十二指腸、空腸和回腸，長度6-7m直徑4cm。小腸表面有環(huán)狀皺壁、絨毛和微絨毛。故吸收面積極大約為200平方米。其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，根據(jù)FICK定律,被動擴散的速度與表面積成正比.因此小腸(特別是十二指腸)是藥物,食物等吸收的主要的部位.小腸中藥物的吸收以被動擴散為主.同時其它吸收機理也有存在.如小腸也某些藥物主動轉(zhuǎn)運的特異部位.14小腸的結(jié)構(gòu)小腸分為十二指腸、空腸和

6、回腸，長度6-7m直徑大腸的結(jié)構(gòu)大腸包括盲腸,結(jié)腸和直腸.大腸無絨毛結(jié)構(gòu),表面積小,因此對藥物的吸收不起主要作用,大部分運行至結(jié)腸的藥物是緩釋制劑，腸溶制劑或溶解度很小的殘余部分。但直腸下端接近肛門部分，血管相當豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好的吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動擴散為主，兼有飽飲和吞噬作用。15大腸的結(jié)構(gòu)大腸包括盲腸,結(jié)腸和直腸.15第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素 、胃腸液成分與性質(zhì) *、胃排空 *、藥物在腸中滯留時間 *、藥物在腸道內(nèi)的代謝 、循環(huán)系統(tǒng)的影響 *下一節(jié)16第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素 、胃腸液成分與性質(zhì) *、胃腸液成分與性質(zhì)不同部位的胃腸液有不同的PH值

7、胃13，十二指腸45，空腸、直腸67，大腸78；純胃液pH 結(jié)晶型52無定型藥物可以以晶型存在，也可以以無定型存在。無定型通常比晶溶劑化物某種藥物帶有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物。 溶劑是水則稱為水合物 溶劑是有機物則稱為有機溶劑化物 無水稱為無水物 藥物在水中的溶解度和溶解的速度為水合物無水物混懸劑顆粒劑膠囊劑片劑包衣片 液體制劑的吸收情況好于固體制劑。57不同口服劑型，藥物的吸收情況不同。如：螺內(nèi)酯的吸收速率比較1、劑型的影響液體制劑：將藥物分散在液體分散介質(zhì)中組成的供內(nèi)服或外用的液態(tài)制劑。根據(jù)分散質(zhì)點的大小，分為溶液劑、膠體溶液、乳劑、混懸劑。如： 溶液劑藥物為分子或離子狀態(tài)，當加入增溶

8、劑后，在胃腸道環(huán)境影響下，可析出粒子； 溶液粘度的差異影響吸收：大鼠灌胃水楊酸鈉的水溶液和2%羧甲基纖維素鈉溶液，前者的血藥濃度、腦中藥物濃度均高于后者。581、劑型的影響液體制劑：將藥物分散在液體分散介質(zhì)中組成的供內(nèi)1、劑型的影響固體制劑：將藥物粉末或顆粒與適當?shù)妮o料，經(jīng)一定的制備工藝制備而成的固態(tài)制劑。不同固體制劑有不同吸收：散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑。如：散劑：藥物粉末，比表面積大，無崩解、分散顆粒劑：顆粒狀，經(jīng)崩解、分散膠囊劑：囊殼片劑：濕潤、膨脹；粘合劑，壓片工藝 * 591、劑型的影響固體制劑：將藥物粉末或顆粒與適當?shù)妮o料，經(jīng)一定溶出度片劑、膠囊等固體劑型溶出研究中常每隔一定時間取樣

9、一次，測定一系列時間藥物溶出百分數(shù)，求取若干參數(shù)。1、用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出的規(guī)律2、以體外若干參數(shù)為指標，比較不同原料（粒度、晶型等的不同）處方、工藝過程、劑型對制劑質(zhì)量的影響的關(guān)系3、尋找能與體內(nèi)參數(shù)相關(guān)的體外參數(shù)，作為規(guī)定制劑質(zhì)量的控制標準60溶出度片劑、膠囊等固體劑型溶出研究中常每隔一定時間取樣一次，2、處方的影響藥物制劑由主藥和輔料組成。輔料是制劑中除了主藥外一切物質(zhì)的總稱。有填充劑、潤濕劑、粘合劑、增粘劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑等。處方各組成之間出現(xiàn)相互作用 *612、處方的影響藥物制劑由主藥和輔料組成。612、處方的影響苯妥英鈉膠囊 CaSO42H2O 乳糖金屬離子

10、與四環(huán)素類抗生素，絡(luò)合作用622、處方的影響62粘合劑溶液中及混懸液中加入，目的增加藥物的穩(wěn)定性，改善制劑的物理性質(zhì)，但影響藥物吸收機制 影響胃排空速度、腸道速度，減緩藥物分子到達吸收表面的擴散速度。63粘合劑溶液中及混懸液中加入，目的增加藥物的穩(wěn)定性，改善制劑的絡(luò)合物藥物在溶液中可能與該制劑中的輔料發(fā)生相互作用： 1、形成絡(luò)合物 2、吸附作用 3、形成膠團它們使藥物在吸收部位的濃度減少。64絡(luò)合物藥物在溶液中可能與該制劑中的輔料發(fā)生相互作用：64吸附劑與吸附作用吸附分為物理吸附與化學吸附物理吸附是可逆的，存在平衡關(guān)系。化學吸附是不可逆的。 活性炭對些藥物有很強的吸附作用，吸附解離趨勢小，使藥

11、物的生物利用度減少。65吸附劑與吸附作用吸附分為物理吸附與化學吸附65固體制劑中的藥物和輔料的理化性質(zhì)對吸收的影響藥物顆粒的大小固體制劑的輔料 稀釋劑 粘合劑 崩解劑 潤滑劑 66固體制劑中的藥物和輔料的理化性質(zhì)對吸收的影響藥物顆粒的大小潤滑劑67潤滑劑67崩解劑68崩解劑68表面活性劑低濃度時增加體液對疏水藥物潤濕，吸收改變上皮細胞通透性，吸收。高濃度CMC（臨界膠團濃度） 藥物包裹在膠團中，吸收減少69表面活性劑低濃度時69低濃度時70低濃度時70高濃度CMCBACK71高濃度CMCBACK713、制備工藝的影響 不同的制備工藝可能會產(chǎn)生不同的藥物吸收。以片劑為例混合：溶媒分散、干粉直接混

12、合制粒：濕法制粒、干法制粒壓片：全粉壓片、制粒壓片；壓力參數(shù)包衣：包衣材料、衣層厚度723、制備工藝的影響 不同的制備工藝可能會產(chǎn)生不同包衣與藥物吸收的關(guān)系73包衣與藥物吸收的關(guān)系73第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計、促進藥物吸收的方法、釋藥調(diào)節(jié)與劑型設(shè)計、口服藥物吸收的研究方法74第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計、促進藥物吸收的方法74、促進藥物吸收的方法提高藥物溶出速度 dC/dt=DS/h(Cs-C)增加擴散層藥物的溶解度增加藥物表面積加入口服吸收促進劑膽鹽、表面活性劑脂肪酸75、促進藥物吸收的方法提高藥物溶出速度75、釋藥調(diào)節(jié)與劑型設(shè)計速釋制劑布洛芬（泡騰片） ；阿司匹林（分散片） ；緩控釋制劑胃中不穩(wěn)定（腸溶片）；茶堿吸收的晝夜變化（夜間釋藥緩解哮喘） 定位釋藥制劑胃滯留制劑：胃漂??；胃內(nèi)膨脹；胃壁粘附小腸遲釋制劑；結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)76、釋藥調(diào)節(jié)與劑型設(shè)計速釋