1、遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥遺傳學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)回顧表型（phenotype) 和基因型(genotype) 表型：個(gè)體已形成的性狀基因型：形成這種性質(zhì)有關(guān)的遺傳結(jié)構(gòu)遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism) 以人類(lèi)的ABO血型為例 A型、 B型、AB型、O型基因頻率：指群體中某一基因的數(shù)量，用百分比表示 遺傳方式類(lèi)型單基因遺傳常染色體顯性遺傳藥效異常：香豆素耐受性、胰島素耐受性、乳糖不耐受癥。代謝酶異常：醛脫氫酶常染色體隱性遺傳藥效異常：乙醇敏感性增高、纖維性囊腫病、雌激素耐受癥。代謝酶異常：乙?；鄳B(tài)性、CYP2C19多態(tài)性、CYP2D6多態(tài)性性連鎖遺傳G6PD缺乏、吡多醇反應(yīng)性貧血、血

2、管加壓素耐受性多基因遺傳 遺傳受多對(duì)基因控制，這些基因之間沒(méi)有顯性和隱性之分，只有有效和無(wú)效的區(qū)別。有效基因作用都很微弱，但有累加效應(yīng)，即有效基因越多，則表現(xiàn)的性狀強(qiáng)度越大。同時(shí)這種遺傳還受環(huán)境因素影響，因此，也叫多因子遺傳。多基因遺傳主要與群體（種族）遺傳表現(xiàn)有關(guān)。線粒體遺傳 線粒體攜帶的遺傳基因（ mtDNA） 母系遺傳 ：如氨基糖苷類(lèi)誘發(fā)耳聾 第1節(jié) 藥物代謝酶遺傳變異及其對(duì)藥物代謝的影響一、藥物氧化代謝酶基因多態(tài)性*二、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性*三、乙醇（酒精）脫氫酶和乙醛脫氫酶四、葡萄糖6磷酸脫氫酶缺陷CYP2D6多態(tài)性*以異喹胍（DB）為探針來(lái)劃分 CYP2D6 DB 4-

3、OH-DBDB羥化代謝存在PM和EM兩種類(lèi)型DB羥化代謝缺陷（PM）發(fā)生率存在明顯的種族差異 白種人：510% 東方人：1% 非洲黑人：02%中國(guó)人EM的代謝能力比白種人弱CYP2D6多態(tài)性*與DB羥化代謝多態(tài)性有關(guān)的藥物 1.抗心律失常藥 ：普羅帕酮、恩卡尼、美西律等 2. 受體阻斷藥 ：美托洛爾、普奈洛爾等 3. 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥 ：阿米替林、米安色林、丙咪嗪等 4. 抗高血壓藥 CYP2C19多態(tài)性*與S-MP羥化代謝多態(tài)性有關(guān)的藥物 1. 地西泮 2. 奧美拉唑 3. 氯胍 4. 藥物代謝轉(zhuǎn)移酶*N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）NAT基因有NAT1、NAT2和假基因NATP。NAT2存在多態(tài)性

4、位點(diǎn)， NAT1無(wú)，即NAT1編碼的酶為單態(tài)分布，而NAT酶活性的多態(tài)性源于NAT2基因多態(tài)性。NAT2野生型等位基因?yàn)镹AT2*4。突變等位基因有NAT2 *5AJ、 *6AE、 *7A、B、 *17、 *18、 *19等。不同的NAT2等位基因構(gòu)成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分。 快代謝者（RM）/強(qiáng)代謝者（EM） 慢代謝者（SM）/弱代謝者（PM）N-乙酰化代謝多態(tài)性3.快、慢乙?；叩寞熜Ш筒涣挤磻?yīng)不同例如：異煙阱 同樣劑量的藥物慢乙?；呙舾校稻Э?，不易出現(xiàn)耐異煙阱菌株，快乙?；邉t可能無(wú)效； 快乙?；咭装l(fā)生肝損害（因產(chǎn)生大量代謝物乙酰肼），慢乙?；咭装l(fā)生外周神經(jīng)

5、炎（異煙阱蓄積造成）。柳氮磺胺吡啶：慢乙?；咭壮霈F(xiàn)溶血反應(yīng)。三、乙醇（酒精）脫氫酶和乙醛脫氫酶可能引起G6PD缺乏者溶血的藥物氨基喹啉類(lèi)：伯氨喹、撲瘧喹、戊氨喹、氯喹 砜類(lèi)：氨苯砜、亞磺氨苯砜 磺胺類(lèi)：磺胺、磺胺醋酰鈉、磺胺異嘌唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶、SMZ等 硝基呋喃類(lèi)：呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林 解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、乙酰苯胺、非那西丁、氨基比林、對(duì)乙酰氨基酚 其他：水溶性維生素K、萘、亞甲藍(lán)、乙酰苯肼、萘啶酸、奎寧、奎尼丁、普魯卡酰胺、苯妥英鈉、丙磺舒、乙胺嘧啶、氯霉素、TMP等 食物：蠶豆（鮮蠶豆） 第2節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性及對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白按其轉(zhuǎn)運(yùn)的方向可以分為兩類(lèi)：一類(lèi)是轉(zhuǎn)運(yùn)底物進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)底物濃度： 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OCT）、寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（PEPT）一類(lèi)是依賴(lài)ATP分解釋放的能量，將底物逆向泵出細(xì)胞，降低底物在細(xì)胞內(nèi)的聚集 乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、P糖蛋白（Pgp）第3節(jié) 藥物受體基因多態(tài)性及對(duì)藥物效應(yīng)的影響一、1腎上腺素受體現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)18個(gè)單核苷酸多態(tài)性1受體單倍型可作為美托洛爾等抗高血壓療效的預(yù)測(cè)因子二、血管緊張素II1型受體（AT1）突變等位基因是個(gè)體患原發(fā)性高血壓的相對(duì)危險(xiǎn)因素。第4節(jié) 特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常纖維性囊腫病惡性高熱胰島素耐受癥氨基糖苷類(lèi)致耳