1、抗血小板藥物的進(jìn)展和臨床邢植斐血栓的形成基于血管內(nèi)的兩個重要步驟，即血小板的激活和凝血系統(tǒng)的啟動。顯然這兩者密切相關(guān)，但臨床常把它分為抗血小板和抗栓與抗凝兩個范疇來認(rèn)識。普通肝素ADPADP受體抑制劑斑塊破裂血管壁受損白血栓途徑紅血栓途徑Von Willebrand 因子、膠原血小板黏附血小板激活纖維蛋白原結(jié)合血小板聚集血栓凝血酶（IIa）組織因子/ VIIa因子復(fù)合物低分子肝素Xa纖維蛋白原纖維蛋白TXA2阿司匹林纖溶GP IIb/IIIa受體拮抗劑血栓的形成及抗栓藥物要點應(yīng)用抗血小板藥物防治動脈粥樣硬化(AS) 的理由。目前用于臨床的抗血小板藥物的作用機(jī)理。各種抗血小板藥物的臨床應(yīng)用及評價

2、。 應(yīng)用抗血小板藥物 防治動脈硬化的理由病理生理機(jī)制未受損害的正常動脈內(nèi)皮具有抗動脈粥樣硬化及抗血栓栓塞的功能。而內(nèi)皮功能障礙直接導(dǎo)致發(fā)生動脈粥樣斑塊及動脈粥樣硬化。從動脈粥樣斑塊到發(fā)生心血管事件大體上有3個時期，血小板激活貫穿和促進(jìn)了這個全過程。1.斑塊啟動期，主要是血液中膽固醇沉積于血管壁；2.進(jìn)展期，隨慢性炎癥進(jìn)展，內(nèi)膜下粥樣斑塊形成，核心為脂質(zhì)，外周以纖維帽及基質(zhì)，斑塊中有炎癥細(xì)胞；3.合并癥期，包括斑塊破裂血栓形成，在冠狀動脈即導(dǎo)致急性冠脈綜合癥、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死及猝死。 動脈粥樣硬化血栓形成: 具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/裂隙和血栓形成

3、心肌梗死 缺血性中風(fēng)/TIA 嚴(yán)重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛ACS*ACS, 急性冠脈綜合征; TIA, 一過性腦缺血發(fā)作血小板聚集形成血栓 血小板的粘附和激活 血流中的正常血小板 血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活 血小板內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔血小板粘附到內(nèi)皮下腔血小板血栓現(xiàn)有抗血小板藥物和作用機(jī)理目前主要的抗血小板藥物 藥物 作用機(jī)制 阿司匹林 TxA2 雙嘧達(dá)莫 cAMP 噻氯匹定 ADP 氯吡格雷 (P2Y12受體拮抗劑） ADP 普拉格雷（ P2Y12受體拮抗劑）ADP 替卡格雷（替格瑞洛） （P2Y12受體拮抗劑）ADP 培達(dá)（西洛他唑，

4、PDE3a抑制劑） cAMP 貝前列素（凱那，前列腺素E1)cAMP TxA2 血小板糖蛋白IIb-IIIa受體抑制劑 （abciximab,依替巴肽，替羅非班等）阿司匹林對心血管病具有顯著的一級預(yù)防作用Hayden M, et al. Ann Intern Med 2002;136:161-72BMD：英國男性醫(yī)生試驗；HOT：高血壓最佳治療國際研究；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級預(yù)防方案; TPT：血栓預(yù)防試驗；CHD：冠心病試驗治療藥物治療時間（年）每1000例患者每年避免的事件數(shù)BMD阿司匹林5.80.4PHS阿司匹林51.9TPT阿司匹林6.82.7HOT阿司匹林3.81

5、.3PPP阿司匹林3.61.0阿司匹林在心血管病二級預(yù)防中的重要作用 對287項研究的匯總分析顯示: 135,000例心血管病患者抗血小板治療組與 對照組比較 77,000例不同抗血小板治療方案的比較 抗血小板治療使所有嚴(yán)重血管事件的聯(lián)合終點 約減少1/4 阿司匹林對血管事件風(fēng)險增高的患者均具有 保護(hù)作用 ( BMJ2002;324:7186 ）抗栓臨床試驗協(xié)作組 Antithrombotic Trialists Collaboration氯吡格雷（Clopidogrel）氯吡格雷：藥效動力學(xué)特性氯吡格雷是一個前體藥(自身沒有活性)在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物不可逆的抑制血小板聚集口服后2小時逐漸顯

6、效，連續(xù)用藥5天達(dá)穩(wěn)態(tài)抑制停藥5天血小板聚集功能恢復(fù)氯吡格雷與阿司匹林作用位點COX (環(huán)氧酶)ADP (二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogen receptor)Collagen thrombinTXA2ActivationTXA21. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.TXB2 30secTXA2CAPRIE研究:設(shè)計大規(guī)模（19,185例患者）、盲法、隨機(jī)進(jìn)入兩個平行研究組 -波立維75mg每日一次 -阿司匹林325mg每日一次治療為期13年，無論是否中斷研究藥物

7、都進(jìn)行隨訪前1,000例病人強(qiáng)化安全性監(jiān)測分析：主要分析以意向治療為基礎(chǔ)分析首次腦中風(fēng)、心肌梗死和血管性死亡波立維的療效07.7%03691215182124273033364080120160 安 慰 劑 阿 司 匹 林 波立維5.83%5.32% 累積的危險%隨機(jī)化分組后的時間（月）波立維 vs 阿司匹林 波立維比阿司匹林能進(jìn)一步使預(yù)防的事數(shù)增加26事件：每年心肌梗死,腦中風(fēng),血管性死亡2526%051015202419每1000例患者中預(yù)防的事件數(shù)/年抗血小板研究者協(xié)作組CAPRIE研究 阿司匹林 波立維CREDO Clopidogrel for the Reduction of Eve

8、nts During Observation ACS , stable AP clopidogrel plus aspirin after PCI 1 year vs 4 weeks MACE 27%幾個抗血小板藥物治療作用比較抗血小板劑對缺血事件的預(yù)防作用 ASA與安慰劑對照 RRR 25% Ticlopidine 與ASA對照 RRR 8% Clopidogral 與ASA對照 RRR 8.8%普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷：TRITONTIMI 38 研究設(shè)計ACS (STEMI 或 UA/NSTEMI)和計劃實施的PCI雙 盲阿司匹林N= 13,608PRASUGREL負(fù)荷劑量

9、60mg10mg/d 維持1年氯吡格雷負(fù)荷劑量 300mg75mg/d 維持1年中位治療時間12個月一級終點：心血管死亡、心肌梗死、卒中二級終點：心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血 心血管死亡、心肌梗死、UTVRTIMI: 心肌梗死溶栓；ACS：急性冠脈綜合征；STEMI: ST段抬高型心肌梗死；UA: 不穩(wěn)定心絞痛；PCI：經(jīng)皮冠脈介入；UTVR: 緊急靶血管重建 Patients with eventsFrom Kaplan-Meier analysisEffient (%)Clopidogrel (%)Relative Risk Reduction (%)a (95% CI)p-valu

10、eUA/NSTEMIN=5044N=5030 CV death, nonfatal MI, or nonfatalstroke9.311.218.0 (7.3, 27.4)0.002CV death1.81.82.1 (-30.9, 26.8)0.885Nonfatal MI7.19.223.9 (12.7, 33.7)75歲、75歲患者帶來顯著凈獲益Prasugrel顯著降低主要終點的事件率，但是對有腦血管疾病的患者，Prasugrel顯著有害（HR=1.54, p=0.04). 對年齡75歲、體重75歲、體重60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。 盡管普拉格雷所增加的致命性出血風(fēng)險很小（大

11、約每1000中增加3例），但在以往對阿司匹林氯吡格雷雙抗治療的任何研究或薈萃分析中都未發(fā)現(xiàn)致命性出血增加。 與氯吡格雷相比較, 普拉格雷每預(yù)防1例 CV死亡，同時增加1例致命性出血事件TRITON：普拉格雷vs 氯吡格雷：凈獲益0Bhatt DL, et al. NEJM 2007“在TRITON中普拉格雷比氯吡格雷每多預(yù)防1起心血管死亡，同時會多增加大約1起致命性出血”- Bhatt DL, NEJM 2007 普拉格雷適用人群： 年齡 60kg 并且無TIA或卒中史Daiichi Sankyo company forecast. Over-the-counter Drug market i

12、n Japan 活性藥物，無需肝臟代謝激活也可直接抑制ADP受體可逆性的抑制血小板半衰期短，需一天給兩次藥Tantry US et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2007: 16(2):225-229;Angiolillo DJ. Am J Cardiol. 2009;103(suppl 3A):1A-3A; 新型抗血小板藥： 替格瑞洛 Ticagrelor12-month 最長治療時間(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo)(N=18,624)ASA* + 氯吡格雷300-mg LD/75 mg qdPCI術(shù)前再給30

13、0-mg LDASA* + AZD6140180-mg LD/90 mg bid隨機(jī)化后24 h 接受PCI治療者再給90 mg LDACS患者 (UA/NSTEMI/STEMI, PCI, 藥物治療的, 或CABG治療)ASA = acetylsalicylic acid; LD = loading dose; PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes trial.James S et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.PLATO 試驗設(shè)計 一經(jīng)確診立即給予治療藥物 ( 24 h) ，*所有患者均給予AS

14、A 75-100 mg/d，除非不能耐受 一級療效終點: 血管源性死亡/MI/stroke二級療效終點: PCI患者的血管源性死亡/MI/stroke; 全因死亡/MI/stroke, 血管源性死亡/MI/stroke/嚴(yán)重再發(fā)缺血性事件/TIA/動脈源性血栓栓塞事件; 支架血栓形成; 全因死亡率首要安全性終點: PLATO定義的大出血替格瑞洛顯著降低ACS患者心血管事件發(fā)生危險達(dá)16%PLATO研究中替格瑞洛組平均用藥時間277天，替格瑞洛顯著降低CV 死亡、MI或卒中復(fù)合終點發(fā)生危險16%Days after randomisation060120180240300360121110987

15、654321013累積發(fā)生率 (%)9.811.7HR 0.84 (95% CI 0.770.92), p=0.0003ClopidogrelTicagrelorPLATO研究結(jié)果Ticagrelor明顯獲益所有患者Ticagrelor(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)HR (95% CI)p value首要終點, n (%) 血管性死亡 + MI + 卒中864 (9.8)1,014 (11.7)0.84 (0.770.92)0.001二級終點, n (%) 全因死亡 + MI + 卒中 血管性死亡 + MI + 卒中+ 缺血 + TIA + 動脈內(nèi)血栓形成 心梗 血管性死亡 卒中

16、缺血性出血性 原因未明901 (10.2)1,290 (14.6)504 (5.8)353 (4.0)125 (1.5)96 (1.1)23 (0.2)10 (0.1)1,065 (12.3)1,456 (16.7)595 (6.9)442 (5.1)106 (1.3)91 (1.1) 13 (0.1)2 (0.02)0.84 (0.770.92)0.88 (0.810.95)0.84 (0.750.95)0.79 (0.690.91)1.17 (0.911.52)0.0010.0010.0050.0010.220.740.10.04總體死亡率399 (4.5)506 (5.9)0.78 (0

17、.690.89)0.001Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.然而，代價是非CABG相關(guān)的大出血風(fēng)險明顯升高。70K-M estimated rate (% per year)98654321Non-CABGPLATO majorbleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.037.47.9NS5.35.8NSTicagrelorClopidogrelNon-CABGTIMI majorbleedingCABGPLATO major bleedingCABGTIMI major

18、bleedingWallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.大出血發(fā)生率無明顯差異 (11.6% and 11.2%; P=0.43) 有增加顱內(nèi)出血危險的趨勢（P=0.06 )，其中致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增高10倍 (P=0.02 ） Non-CABG 出血風(fēng)險明顯升高 (4.5% vs. 3.8%, P=0.03) 其他不良反應(yīng)如呼吸困難（14.2%和 9.2%）、心動過緩發(fā)生率顯著升高，血肌酐和尿酸水平顯著升高因不良反應(yīng)而致停藥率顯著增高（P0.001）一天2次給藥降低治療依從性替格瑞洛：安全

19、性終點替格瑞羅的不良反應(yīng)：臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎血肌酐升高心動過緩心動過緩患者慎呼吸困難：有哮喘/COPD史的患者服用替格瑞洛后呼吸困難的發(fā)生風(fēng)險可能會升高，應(yīng)慎用，Brilique應(yīng)該慎用于合并可能引發(fā)心動過緩的藥物。 用藥一個月后需復(fù)查腎功能，根據(jù)常規(guī)體檢，應(yīng)特別警惕75歲以上高齡、有中重度腎功能損害且同時服用ARB的患者。 血尿酸升高有高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，需慎用替格瑞洛 2012年ACC/AHA有關(guān)NSTEMI/UA的最新指南更新初始選擇有創(chuàng)策略的中、高?；颊叽_診UA/NSTEMI入院后應(yīng)接受雙聯(lián)抗血小板治療（證據(jù)水平：A）。PCI術(shù)前：氯吡格雷（證據(jù)水平：B）或替卡格雷（證據(jù)水平：

20、B）或靜注血小板糖蛋白b/a抑制劑（證據(jù)水平：A），靜注依替巴肽或替羅非班是首選血小板糖蛋白b/a抑制劑（證據(jù)水平：B）。PCI術(shù)中：氯吡格雷（PCI術(shù)前如未使用）（證據(jù)水平：A）或普拉格雷（證據(jù)水平：B）或替卡格雷（證據(jù)水平：B）或靜注血小板糖蛋白b/a抑制劑（證據(jù)水平：A）增強(qiáng)抗栓療效與減少出血事件：需要充分平衡缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果減少出血事件成為進(jìn)一步提高治療結(jié)果的主要目標(biāo)理想的抗血小板藥物：需要充分平衡抗栓療效和出血風(fēng)險出血危險缺血危險抗栓治療西洛他唑（培達(dá)）-磷酸二酯酶III抑制劑Cilostazol（Pletaal）三磷酸腺苷5一磷酸腺苷環(huán)磷腺苷

21、磷酸二酯酶3A腺苷A2A1ONH(CH2)4ONNNNH擴(kuò)張血管作用抑制增殖，遷移和基質(zhì)合成作用抑制聚集作用抑制粘附分子的表達(dá)環(huán)磷腺苷作用（節(jié)選）靶點抑制粘附分子的表達(dá)血管生成內(nèi)皮細(xì)胞血小板平滑肌細(xì)胞-通過抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介導(dǎo)的降解作用而升高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平通過腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平抑制血小板激活標(biāo)志物的表達(dá) (P-選擇素, 血小板源性微顆粒) 抑制糖蛋白 IIb/IIIa 受體的激活結(jié)果:抑制血小板聚集、粘連和分泌西洛他唑?qū)ρ“宓淖饔肨akao Nishi and Yukio Kimura. J Synthetic Organic Ch

22、emistry (Japan). 1999;57(12);1108-1115抑制競爭性抑制 血小板衍生生長因子等西洛他唑血友病因子血清素腺苷二磷酸膠原凝血酶腎上腺素 血栓素 A2剪切壓力阿司匹林信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（磷酸二酯酶 III 抑制劑）環(huán)磷腺苷血小板磷酸葡萄糖IIb/IIIa 拮抗劑釋放反應(yīng)腺苷二磷酸，血清素纖維蛋白原磷酸葡萄糖IIb/IIIa復(fù)合物(聚合受體)噻氯匹定, 氯吡格雷沙格雷酯 環(huán)磷腺苷阻斷血小板內(nèi)的所有激活通路刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖減少粘附分子（VCAM-1）的表達(dá)能抑制細(xì)胞因子（MCP-1, PDGF, TNF-）的釋放和作用 抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡結(jié)果:抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用；刺激血管

23、舒張，伴隨改善組織灌注, （再次）內(nèi)皮化和血管生成西洛他唑?qū)?nèi)皮細(xì)胞的作用通過抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介導(dǎo)的降解作用而升高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平通過腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平西洛他唑全面保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞西洛他唑保護(hù)內(nèi)皮降低出血風(fēng)險抗粥樣硬化作用抑制動脈狹窄進(jìn)展 血小板培達(dá)抑制血小板聚集，同時保護(hù)血管內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞培達(dá)，預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)首選！培達(dá)是獨具保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用的抗血小板藥物培達(dá)是腦卒中二級預(yù)防更有效安全的藥物培達(dá)是腦卒中二級預(yù)防長期用藥更安全的選擇國際指南推薦意見建議指南，A為了預(yù)防癥狀性PAD患者發(fā)生心血管疾病，建議長期使用阿司匹林(75-100 m

24、g/d)或氯吡格雷(75 mg/d)ACCP 9，C對于難治性跛行的患者，建議在阿司匹林(75-100 mg/d)或氯吡格雷(75 mg/d)的基礎(chǔ)上，加用西洛他唑(100 mg bid) 。ACCP 9，C對于嚴(yán)重下肢缺血/靜息痛的癥狀性PAD患者，若無法行血管介入治療，建議在在阿司匹林(75-100 mg/d)或氯吡格雷(75 mg/d)的抗栓治療基礎(chǔ)上，加用前列腺素。 ACCP 9NA對于合并糖尿病的PAD患者，氯吡格雷治療可帶來更多獲益。 ADA 2003NA若不考慮非血管性死亡，與阿司匹林相比，氯吡格雷作為終身治療的療效-費用比更優(yōu)。 TASC II 2007, C在腹股溝以下的血管

25、進(jìn)行金屬裸支架置入后，需使用阿司匹林+噻吩并吡啶類抗血小板藥雙聯(lián)治療至少1個月。 ESC 2011b, B在膝以下的血管進(jìn)行人造血管旁路移植術(shù)后，可考慮使用阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療。ESC 2011，C在膝以下的血管進(jìn)行人造血管旁路移植術(shù)后，建議使用阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療1年。ACCP 9b, B 在癥狀性動脈粥樣硬化性下肢PAD患者中，包括間歇性跛行、嚴(yán)重肢體缺血、下肢血運重建（介入或外科手術(shù)）術(shù)后、因下肢缺血行截肢術(shù)后的患者，若患者存在發(fā)生高心血管事件風(fēng)險和低出血風(fēng)險，可考慮使用阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療來降低心血管事件的風(fēng)險。ACCF/AHA 2011貝前列

26、素納（凱那）貝前列素鈉全球首個口服PGI2衍生物選擇性擴(kuò)張血管，增加缺血區(qū)供血保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制血小板異常激活，防止血栓形成抑制平滑肌細(xì)胞增殖改善微循環(huán)凱那達(dá)到“TASC”治療指南推薦的PAD治療目標(biāo)凱那兼顧近期與遠(yuǎn)期獲益凱那的多重藥理作用平滑肌細(xì)胞抑制平滑肌細(xì)胞增殖保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞凱那抗動脈硬化凱那藥理作用 -抗動脈硬化PGE1+血小板膜上特殊PGE1受體血小板細(xì)胞內(nèi)cAMP含量和活性增加血小板細(xì)胞漿內(nèi)游離Ca2+水平降低抑制血小板聚集激活腺苷酸環(huán)化酶抑制血小板聚集機(jī)理 抑制血小板聚集機(jī)理 花生四烯酸前列腺素E1(PGE1)環(huán)氧合酶(COX)血栓素A2 (TXA2)PGE1/ TX

27、A2體內(nèi)處于動態(tài)平衡,外源性PGE1競爭抑制TXA2產(chǎn)生,抑制血小板的聚集最新研究證實凱那是治療PAD的基礎(chǔ)用藥Int Angiol.2010;29:2-13貝前列素鈉用于肺動脈高壓近年新研發(fā)藥物治療的主要途徑N Engl J Med 2004;351:1425-36.3條治療通路為臨床提供新的選擇前列環(huán)素治療PAH的機(jī)制Drugs, 2002; 62 (1): 107-133前列環(huán)素類通過血管平滑肌細(xì)胞上的受體激活腺苷酸環(huán)化酶，升高cAMP，減少Ca2+內(nèi)流，從而擴(kuò)張血管前列環(huán)素類鈣拮抗劑對現(xiàn)有抗血小板藥物的評價和臨床應(yīng)用阿司匹林ASPIRIN仍然是所有抗血小板藥物治療的基石，包括對所有心腦

28、血管病的一級和二級預(yù)防和治療，除非有明確禁忌癥者外。但在一級預(yù)防方面必須嚴(yán)格適應(yīng)癥。注意可能存在的阿司匹林抵抗，它還是“雙抗治療”的幾乎唯一聯(lián)合藥物。最近它在房顫病人單一治療的作用已被否定。它導(dǎo)致消化道出血是最常見的不良反應(yīng)，小劑量（毫克）是常規(guī)用量。是一種作用于環(huán)磷酸腺苷（cAmp）的抗血小板制劑，由于它大劑量有擴(kuò)張沒有病變的冠狀動脈而導(dǎo)致有病變冠狀動脈缺血現(xiàn)象，一般不單獨用于冠心病人，且作用較弱。但在腦血管病人的應(yīng)用還是被肯定。常用劑量：口服每天75150毫克雙嘧達(dá)莫（潘生丁）噻氯匹啶（抵克立特Ticlopidin）最早上市的通過抑制的抗血小板藥物，由于它對血液系統(tǒng)的副作用發(fā)生率較高，目前較少用。氯吡格雷在阿司匹林以后上市的應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥，多項大規(guī)模臨床研究證明它作用大于阿司匹林，誘發(fā)出血的副作用較少，已經(jīng)成為抗血小板治療