藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南之質(zhì)量控制2014-101質(zhì)量控制制GMP條款主要是指指南中第第十章的的規(guī)定第二百一一十七條條質(zhì)量控制制實驗室室的人員員、設施施、設備備應當與與產(chǎn)品性性質(zhì)和生生產(chǎn)規(guī)模模相適應應。企業(yè)通常常不得進進行委托托檢驗，，確需委委托檢驗驗的，應應當按照照第十一一章中委委托檢驗驗部分的的規(guī)定，，委托外外部實驗驗室進行行檢驗，，但應當當在檢驗驗報告中中予以說說明。藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制2第二百一一十八條條質(zhì)量控制制負責人人應當具具有足夠夠的管理理實驗室室的資質(zhì)質(zhì)和經(jīng)驗驗，可以以管理同同一企業(yè)業(yè)的一個個或多個個實驗室室第二百一一十九條條質(zhì)量控制制實驗室室的檢驗驗人員至至少應當當具有相相關(guān)專業(yè)業(yè)中?；蚧蚋咧幸砸陨蠈W歷歷，并經(jīng)經(jīng)過與所所從事的的檢驗操操作相關(guān)關(guān)的實踐踐培訓且且通過考考核。藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制3第二百二二十條質(zhì)量控制制實驗室室應當配配備藥典典、標準準圖譜等等必要的的工具書書，以及及標準品品或?qū)φ照掌返认嘞嚓P(guān)的標標準物質(zhì)質(zhì)。第二百二二十一條條質(zhì)量控制制實驗室室的文件件應當符符合第八八章的原原則，并并符合下下列要求求：（一）質(zhì)質(zhì)量控制制實驗室室應當至至少有下下列詳細細文件4藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制1.質(zhì)量標準準；2.取樣操作作規(guī)程和和記錄；；3.檢驗操作作規(guī)程和和記錄（（包括檢檢驗記錄錄或?qū)嶒烌炇夜ぷ髯饔浭虏静荆?.檢驗報告告或證書書；5.必要的環(huán)環(huán)境監(jiān)測測操作規(guī)規(guī)程、記記錄和報報告；6.必要的檢檢驗方法法驗證報報告和記記錄；7.儀器校準準和設備備使用、、清潔、、維護的的操作規(guī)規(guī)程及記記錄。5藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制（二）每每批藥品品的檢驗驗記錄應應當包括括中間產(chǎn)產(chǎn)品、待待包裝產(chǎn)產(chǎn)品和成成品的質(zhì)質(zhì)量檢驗驗記錄，，可追溯溯該批藥藥品所有有相關(guān)的的質(zhì)量檢檢驗情況況；（三）宜宜采用便便于趨勢勢分析的的方法保保存某些些數(shù)據(jù)（（如檢驗驗數(shù)據(jù)、、環(huán)境監(jiān)監(jiān)測數(shù)據(jù)據(jù)、制藥藥用水的的微生物物監(jiān)測數(shù)數(shù)據(jù)）；；（四）除除與批記記錄相關(guān)關(guān)的資料料信息外外，還應應當保存存其他原原始資料料或記錄錄，以方方便查閱閱。6藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制第二百二二十二條條取樣應當當至少符符合以下下要求：：（一）質(zhì)質(zhì)量管理理部門的的人員有有權(quán)進入入生產(chǎn)區(qū)區(qū)和倉儲儲區(qū)進行行取樣及及調(diào)查；；（二）應應當按照照經(jīng)批準準的操作作規(guī)程取取樣，操操作規(guī)程程應當詳詳細規(guī)定定：1.經(jīng)授權(quán)的的取樣人人；2.取樣方法法；3.所用器具具；4.樣品量；；5.分樣的方方法；6.存放樣品品容器的的類型和和狀態(tài)；；7.取樣后剩剩余部分分及樣品品的處置置和標識識；8.取樣注意意事項，，包括為為降低取取樣過程程產(chǎn)生的的各種風風險所采采取的預預防措施施，尤其其是無菌菌或有害害物料的的取樣以以及防止止取樣過過程中污污染和交交叉污染染的注意意事項；；9.貯存條件件；10.取樣器具具的清潔潔方法和和貯存要要求。7藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制三）取樣樣方法應應當科學學、合理理，以保保證樣品品的代表表性；（四）留留樣應當當能夠代代表被取取樣批次次的產(chǎn)品品或物料料，也可可抽取其其他樣品品來監(jiān)控控生產(chǎn)過過程中最最重要的的環(huán)節(jié)（（如生產(chǎn)產(chǎn)的開始始或結(jié)束束）；（五）樣樣品的容容器應當當貼有標標簽，注注明樣品品名稱、、批號、、取樣日日期、取取自哪一一包裝容容器、取取樣人等等信息；；（六）樣樣品應當當按照規(guī)規(guī)定的貯貯存要求求保存。。8藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制第二百二二十三條條物料和不不同生產(chǎn)產(chǎn)階段產(chǎn)產(chǎn)品的檢檢驗應當當至少符符合以下下要求：：（一）企企業(yè)應當當確保藥藥品按照照注冊批批準的方方法進行行全項檢檢驗；（二）符符合下列列情形之之一的，，應當對對檢驗方方法進行行驗證：：1.采用新的的檢驗方方法；2.檢驗方法法需變更更的；3.采用《中華人民民共和國國藥典》及其他法法定標準準未收載載的檢驗驗方法；；4.法規(guī)規(guī)定定的其他他需要驗驗證的檢檢驗方法法。（三）對對不需要要進行驗驗證的檢檢驗方法法，企業(yè)業(yè)應當對對檢驗方方法進行行確認，，以確保保檢驗數(shù)數(shù)據(jù)準確確、可靠靠；（四）檢檢驗應當當有書面面操作規(guī)規(guī)程，規(guī)規(guī)定所用用方法、、儀器和和設備，，檢驗操操作規(guī)程程的內(nèi)容容應當與經(jīng)確確認或驗驗證的檢檢驗方法法一致；；（五）檢檢驗應當當有可追追溯的記記錄并應應當復核核，確保保結(jié)果與與記錄一一致。所所有計算算均應當當嚴格核核對；9藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制（六）檢檢驗記錄錄應當至至少包括括以下內(nèi)內(nèi)容：1.產(chǎn)品或物物料的名名稱、劑劑型、規(guī)規(guī)格、批批號或供供貨批號號，必要要時注明明供應商商和生產(chǎn)產(chǎn)商（如如不同））的名稱稱或來源源；2.依據(jù)的質(zhì)質(zhì)量標準準和檢驗驗操作規(guī)規(guī)程；3.檢驗所用用的儀器器或設備備的型號號和編號號；4.檢驗所用用的試液液和培養(yǎng)養(yǎng)基的配配制批號號、對照照品或標標準品的的來源和和批號；；5.檢驗所用用動物的的相關(guān)信信息；6.檢驗過程程，包括括對照品品溶液的的配制、、各項具具體的檢檢驗操作作、必要要的環(huán)境境溫濕度度；7.檢驗結(jié)果果，包括括觀察情情況、計計算和圖圖譜或曲曲線圖，，及依據(jù)據(jù)的檢驗驗報告編編號；8.檢驗日期期；9.檢驗人員員的簽名名和日期期；10.檢驗、計計算復核核人員的的簽名和和日期。。（七）所所有中間間控制（（包括生生產(chǎn)人員員所進行行的中間間控制）），均應應當按照照經(jīng)質(zhì)量量管理部部門批準準的方法法進行，，檢驗應應當有記記錄；10藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制（八）應應當對實實驗室容容量分析析用玻璃璃儀器、、試劑、、試液、、對照品品以及培培養(yǎng)基進進行質(zhì)量量檢查；；（九）必必要時應應當將檢檢驗用實實驗動物物在使用用前進行行檢驗或或隔離檢檢疫。飼飼養(yǎng)和管管理應當當符合相相關(guān)的實實驗動物物管理規(guī)規(guī)定。動動物應當當有標識識，并應應當保存存使用的的歷史記記錄。第二百二二十四條條質(zhì)量控制制實驗室室應當建建立檢驗驗結(jié)果超超標調(diào)查查的操作作規(guī)程。。任何檢檢驗結(jié)果果超標都都必須按按照操作作規(guī)程進進行完整整的調(diào)查查，并有有相應的的記錄。。第二百二二十五條條企業(yè)按規(guī)規(guī)定保存存的、用用于藥品品質(zhì)量追追溯或調(diào)調(diào)查的物物料、產(chǎn)產(chǎn)品樣品品為留樣樣。用于于產(chǎn)品穩(wěn)穩(wěn)定性考考察的樣樣品不屬屬于留樣樣。留樣應當當至少符符合以下下要求：：（一）應應當按照照操作規(guī)規(guī)程對留留樣進行行管理；；（二）留留樣應當當能夠代代表被取取樣批次次的物料料或產(chǎn)品品；11藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制三）成品品的留樣樣：1.每批藥品品均應當當有留樣樣；如果果一批藥藥品分成成數(shù)次進進行包裝裝，則每每次包裝裝至少應應當保留留一件最最小市售售包裝的的成品；；2.留樣的包包裝形式式應當與與藥品市市售包裝裝形式相相同，原原料藥的的留樣如如無法采采用市售售包裝形形式的，，可采用用模擬包包裝；3.每批藥品品的留樣樣數(shù)量一一般至少少應當能能夠確保保按照注注冊批準準的質(zhì)量量標準完完成兩次次全檢（（無菌檢檢查和熱熱原檢查查等除外外）；4.如果不影影響留樣樣的包裝裝完整性性，保存存期間內(nèi)內(nèi)至少應應當每年年對留樣樣進行一一次目檢檢觀察，，如有異異常，應應當進行行徹底調(diào)調(diào)查并采采取相應應的處理理措施；；5.留樣觀察察應當有有記錄；；6.留樣應當當按照注注冊批準準的貯存存條件至至少保存存至藥品品有效期期后一年年；7.如企業(yè)終終止藥品品生產(chǎn)或或關(guān)閉的的，應當當將留樣樣轉(zhuǎn)交受受權(quán)單位位保存，，并告知知當?shù)厮幩幤繁O(jiān)督督管理部部門，以以便在必必要時可可隨時取取得留樣樣。12藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制（四）物料料的留樣樣：1.制劑生產(chǎn)產(chǎn)用每批批原輔料料和與藥藥品直接接接觸的的包裝材材料均應應當有留留樣。與與藥品直直接接觸觸的包裝裝材料（（如輸液液瓶），，如成品品已有留留樣，可可不必單單獨留樣樣；2.物料的留留樣量應應當至少少滿足鑒鑒別的需需要；3.除穩(wěn)定性性較差的的原輔料料外，用用于制劑劑生產(chǎn)的的原輔料料（不包包括生產(chǎn)產(chǎn)過程中中使用的的溶劑、、氣體或或制藥用用水）和和與藥品品直接接接觸的包包裝材料料的留樣樣應當至至少保存存至產(chǎn)品品放行后后二年。。如果物物料的有有效期較較短，則則留樣時時間可相相應縮短短；4.物料的留留樣應當當按照規(guī)規(guī)定的條條件貯存存，必要要時還應應當適當當包裝密密封。第二百二二十六條條試劑、試試液、培培養(yǎng)基和和檢定菌菌的管理理應當至至少符合合以下要要求：（一）試試劑和培培養(yǎng)基應應當從可可靠的供供應商處處采購，，必要時時應當對對供應商商進行評評估；（二）應應當有接接收試劑劑、試液液、培養(yǎng)養(yǎng)基的記記錄，必必要時，，應當在在試劑、、試液、、培養(yǎng)基基的容器器上標注注接收日日期；（三）應應當按照照相關(guān)規(guī)規(guī)定或使使用說明明配制、、貯存和和使用試試劑、試試液和培培養(yǎng)基。。特殊情情況下，，在接收收或使用用前，還還應當對對試劑進進行鑒別別或其他他檢驗；；13藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制（四）試試液和已已配制的的培養(yǎng)基基應當標標注配制制批號、、配制日日期和配配制人員員姓名，，并有配配制（包包括滅菌菌）記錄錄。不穩(wěn)穩(wěn)定的試試劑、試試液和培培養(yǎng)基應應當標注注有效期期及特殊殊貯存條條件。標標準液、、滴定液液還應當當標注最最后一次次標化的的日期和和校正因因子，并并有標化化記錄；；（五）配配制的培培養(yǎng)基應應當進行行適用性性檢查，，并有相相關(guān)記錄錄。應當當有培養(yǎng)養(yǎng)基使用用記錄；；（六）應應當有檢檢驗所需需的各種種檢定菌菌，并建建立檢定定菌保存存、傳代代、使用用、銷毀毀的操作作規(guī)程和和相應記記錄；（七）檢檢定菌應應當有適適當?shù)臉藰俗R，內(nèi)內(nèi)容至少少包括菌菌種名稱稱、編號號、代次次、傳代代日期、、傳代操操作人；；（八）檢檢定菌應應當按照照規(guī)定的的條件貯貯存，貯貯存的方方式和時時間不應應當對檢檢定菌的的生長特特性有不不利影響響。第二百二二十七條條標準品或或?qū)φ掌菲返墓芾砝響斨林辽俜虾弦韵乱螅海ㄒ唬藰藴势坊蚧驅(qū)φ掌菲窇敯窗凑找?guī)定定貯存和和使用；；14藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制（二）標標準品或或?qū)φ掌菲窇斢杏羞m當?shù)牡臉俗R，，內(nèi)容至至少包括括名稱、、批號、、制備日日期（如如有）有有效期（（如有））、首次次開啟日日期、含含量或效效價、貯貯存條件件；（三）企企業(yè)如需需自制工工作標準準品或?qū)φ掌?，，應當建建立工作作標準品品或?qū)φ照掌返馁|(zhì)質(zhì)量標準準以及制制備、鑒鑒別、檢檢驗、批批準和貯貯存的操操作規(guī)程程，每批批工作標標準品或或?qū)φ掌菲窇斢糜梅ǘ藰藴势坊蚧驅(qū)φ掌菲愤M行標標化，并并確定有有效期，，還應當當通過定定期標化化證明工工作標準準品或?qū)φ掌返牡男r或或含量在有有效期內(nèi)內(nèi)保持穩(wěn)穩(wěn)定。標標化的過過程和結(jié)結(jié)果應當當有相應應的記錄錄。15藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制質(zhì)量標準準:主要組成成部分:一.產(chǎn)品名稱稱以及產(chǎn)產(chǎn)品代碼碼二.產(chǎn)品質(zhì)量量指標三.產(chǎn)品檢驗操作作規(guī)程四四.產(chǎn)品貯存存條件和和注意事事項及有有效期(復測期)如:REP質(zhì)量指標標(內(nèi)控標準準)QCN--QCT-P--502-004瑞格列奈奈(REP)檢驗操作作規(guī)程三三（內(nèi)控控）（修修訂號2）.docQCN--QCT-P--502-006瑞格列奈奈(REP)檢驗操作作規(guī)程五五（USP內(nèi)控，修修訂號1）.doc注:藥典標準準為最低低標準,企業(yè)在制制定產(chǎn)品品的放行行標準時時一般需需要對容容易發(fā)生生變化的的項目制制定內(nèi)控控標準確確保產(chǎn)品品在運輸輸和儲存存過程中中能夠符符合標準準.(如相關(guān)物物質(zhì)、含含量等)16藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥品檢驗驗遵循的的藥典:主要有EP藥典(8.2版2014年07月1日執(zhí)行)、USP藥典(37版2014年05月1日執(zhí)行)、中國藥藥典(2010版,目前更新新至第3增補版)注:EP藥典8.3已于2014年07月1日發(fā)布,2015年1月1日執(zhí)行,每3年更新一一版.USP藥典37版第二增增補版已已于2014年06月1日發(fā)布,2014年12月1日執(zhí)行,每年更更新一版版中國藥典典每5年更新一一版.17藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥典凡例例或通則則常用規(guī)規(guī)定：貯藏項下下的規(guī)定定，系為為避免污污染和降降解而對對藥品貯貯存與保保管的基基本要求求，以下下列名詞詞術(shù)語表表示：避光：系系指用不不透光的的容器包包裝，例例如棕色色容器或或黑紙包包裹的無無色透明明、半透透明容器器；密封：系系指將容容器密閉閉，以防防止塵土土及異物物進入；；熔封或嚴嚴封：：系指將將容器熔熔封或用用適宜的的材料嚴嚴封，以以防止空空氣與水水分的侵侵入并防防止污染染；陰涼處：：系指不不超過20℃；冷處：中中國藥典典系指2～10℃℃（USP、EP藥典：2～8℃）常溫：中中國藥典典、USP藥典系指指10～30℃℃（EP藥典：15～25℃）18藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥典凡例例或通則則常用規(guī)規(guī)定：原料藥的的含量（（%），除另另有注明明外，均均按重量量計（外外標法、、內(nèi)標法法、滴定定法）；；如規(guī)定定含量：：98.0%～102..0%，系指用用藥典規(guī)規(guī)定的分分析方法法測定時時可能達達到的數(shù)數(shù)值，它它為藥典典規(guī)定的的限度或或允許偏偏差，并并非真實實含有量量；如未未規(guī)定上上限時含含量≥98.0%,中國藥典典系指不不超過101..0%,,EP、USP藥典系指指不超過過101..5%。19藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥典凡例例或通則則常用規(guī)規(guī)定：外觀性狀狀是對藥藥品的色色澤和外外表感觀觀的規(guī)定定。溶解度是是藥品的的一種物物理性質(zhì)質(zhì)。藥品品的近似似溶解度度以下列列名詞術(shù)術(shù)語表示示：極易溶解解：系指指溶質(zhì)1g(1ml))能在溶劑劑不到1ml中溶解。。易溶：系系指溶質(zhì)質(zhì)1g(1ml))能在溶劑劑1～不到10ml中溶解。。溶解：系系指溶質(zhì)質(zhì)1g(1ml))能在溶劑劑10～不到30ml中溶解。。略溶：系系指溶質(zhì)質(zhì)1g(1ml))能在溶劑劑30～不到100ml中溶解。。微溶：系系指溶質(zhì)質(zhì)1g(1ml))能在溶劑劑100～不到1000ml中溶解。。極微溶解解：系指指溶質(zhì)1g(1ml))能在溶劑劑1000～不到10000ml中溶解。。幾乎不溶溶或不溶溶系指溶溶質(zhì)1g(1ml))在溶劑10000ml中不能完完全溶解解。試驗法：：除另有有規(guī)定外外,稱取研成成細粉的的供試品品或量取取液體供供試品,于25±2℃一定容容量的溶溶劑中,每隔5分鐘強力力振搖30秒鐘；觀觀察30分鐘內(nèi)的的溶解情情況，如如無目視視可見的的溶質(zhì)顆顆粒或液液滴時，，即視為為完全溶溶解。20藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥典凡例例或通則則常用規(guī)規(guī)定：物理常數(shù)數(shù)包括相相對密度度、餾程程、熔點點、凝點點、比旋旋度、折折光率、、黏度、、吸收系系數(shù)、碘碘值、皂皂化值和和酸值等等；其測測定結(jié)果果不僅對對藥品具具有鑒別別意義，，也可反反映藥品品的純度度，是評評價藥品品質(zhì)量的的主要指指標之一一。21藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥典凡例例或通則則常用規(guī)規(guī)定：藥典中檢檢測顆粒粒度所用用的標準準篩(國家標準準的R40//3系列):篩號篩孔內(nèi)徑徑(平均值)目數(shù)一號篩2000μm±70μm10目二號篩850μm±29μm24目三號篩355μm±13μm50目四號篩250μm±9.9μm65目五號篩180μm±7.6μm80目六號篩150μm±6.6μm100目七號篩125μm±5.8μm120目八號篩90μm±4.6μm150目九號篩75μm±4.1μm200目22藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥品檢驗驗流程:生產(chǎn)車間間(或倉儲部部)請驗QC取樣、登登記編號號、發(fā)放放檢驗原原始記錄錄產(chǎn)產(chǎn)品負責責人安排排檢測各各檢測測組根據(jù)據(jù)產(chǎn)品檢檢驗操作作規(guī)程規(guī)規(guī)定檢測測書書寫并并匯總原原始記錄錄開具報報告單(合格證)主管簽字字放行報報告單23藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制QC部門組織織機構(gòu)圖圖:QC一區(qū):共分為六六個檢測測組理化分析析組:負責所有有理化項項目的檢檢測(包括:水分、含含量滴定定、殘渣渣、重金金屬、紫紫外、溶溶液顏色色、熔點點、折光光率、相相對密度度、比旋旋度、干干燥失重重、溶解解度等)負責放行行原輔料料、部分分中間體體、成品品報告單單的開具具。高效液相相分析組組：負責責所有液液相檢測測項目的的檢測（（包括：：相關(guān)物物質(zhì)、含含量、色色譜純度度），中中間體、、成品報報告單開開具，穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗的實實施、標標準品的的標定、、方法學學驗證等等。氣相分析析組：負負責所有有氣相檢檢測項目目的檢測測（包括括：相關(guān)關(guān)物質(zhì)、、含量、、色譜純純度），，金屬含含量測試試（ICP--OES）、顆粒粒度（馬馬爾文激激光顆粒粒度儀））、紅外外鑒別等等）原料料放行、、中間體體、成品品報告單單開具，，穩(wěn)定性性試驗的的實施、、標準品品的標定定、方法法學驗證證等。樣品管理理組：負負責所有有原料、、中間體體、成品品樣品的的取樣，，原始記記錄的發(fā)發(fā)放。微生物檢檢測組：：負責所所有包裝裝材料、、標簽、、潔凈區(qū)區(qū)環(huán)境監(jiān)監(jiān)控、純純化水、、成品等等微生物物檢測。。穩(wěn)定性試試驗管理理組（人人員兼職職）：負負責所有有產(chǎn)品穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗的管管理。24藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制QC二區(qū):共分為五五個檢測測組理化分析析組:負責所有有理化項項目的檢檢測(包括:水分、含含量滴定定、殘渣渣、重金金屬、紫紫外、溶溶液顏色色、熔點點、比旋旋度、干干燥失重重、溶解解度等)負責放行行原輔料料、部分分中間體體、成品品報告單單的開具具。高效液相相分析組組：負責責所有液液相檢測測項目的的檢測（（包括：：相關(guān)物物質(zhì)、含含量、色色譜純度度），中中間體、、成品報報告單開開具，穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗的實實施、標標準品的的標定、、方法學學驗證等等。氣相分析析組：負負責所有有氣相檢檢測項目目的檢測測（包括括：相關(guān)關(guān)物質(zhì)、、含量、、色譜純純度），，金屬含含量測試試（AAS）、紅外外鑒別等等）原料料放行、、中間體體、成品品報告單單開具，，穩(wěn)定性性試驗的的實施、、標準品品的標定定、方法法學驗證證等。樣品管理理組：負負責所有有原料、、中間體體、成品品樣品的的取樣，，原始記記錄的發(fā)發(fā)放。穩(wěn)定性試試驗管理理組（人人員兼職職）：負負責所有有產(chǎn)品穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗的管管理。25藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥品檢測測項目:含量、相相關(guān)物質(zhì)質(zhì)(HPLC、GC)::含量檢測測主要方方法:一、外標標法二二、內(nèi)標標法相關(guān)物質(zhì)質(zhì)檢測主主要方法法:一、外標標法二二、內(nèi)內(nèi)標法三、高低低濃度自自身對照照法四四、面面積歸一一法面積歸一一法面積相關(guān)物質(zhì)質(zhì)相關(guān)物質(zhì)質(zhì)%=—————————————X100%總面積此處面積積相關(guān)物質(zhì)質(zhì)為單一相相關(guān)物質(zhì)質(zhì)的峰面面積，總總面積為為藥物質(zhì)質(zhì)加上所所有相關(guān)關(guān)物質(zhì)的的面積。。本方法法因不需需要標準準品而簡簡單實用用，適用用于新藥藥項目開開發(fā)早期期階段。。但是使使用該方方法需要要滿足以以下條件件。26藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制較寬濃度度范圍的的線性：：該方法法要求在在濃度從從<1%（相關(guān)物物質(zhì)濃度度通常小小于1%）到>95%%（藥物質(zhì)質(zhì)濃度通通常大于于95%）的范圍圍都具備備線性。。如果在在高濃度度情況下下藥物質(zhì)質(zhì)的峰型型不對稱稱，響應應在上述述濃度范范圍可能能偏離直直線，這這種情況況下使用用面積%分析方法法就不妥妥當。如如果被分分析物在在高濃度度下呈現(xiàn)現(xiàn)非線性性，相關(guān)關(guān)物質(zhì)含含量就會會被高估估。樣品濃度度（方法法靈敏度度）：為為了維持持線性，，分析員員可能稀稀釋樣品品濃度來來改進要要物質(zhì)的的峰型。。但是由由于樣品品濃度太太低，就就可能影影響方法法的靈敏敏度，從從而因為為相關(guān)物物質(zhì)濃度度過低而而不能檢檢出。響應因子子：相關(guān)關(guān)物質(zhì)與與藥物質(zhì)質(zhì)的響應應因子需需近似相相同。27藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制高-低濃度自自身對照照法：這個方法法可以用用來克服服面積歸歸一法中中的線性性范圍不不可靠問問題。首首先配制制一個濃濃度較高高的樣品品溶液（（濃度類類似于面面積歸一一法），，進樣后后得到高高濃度色色譜圖。。然后，，把該高高濃度樣樣品溶液液稀釋到到一個較較低濃度度，進樣樣后得到到低濃度度色譜圖圖。高高濃度因因易于檢檢出小峰峰可以用用于確定定所有相相關(guān)物質(zhì)質(zhì)的響應應度，低低濃度用用于確定定藥物質(zhì)質(zhì)的響應應處在線線性范圍圍之內(nèi)。。稀釋后后，藥物物質(zhì)在低低濃度樣樣品中的的響應度度類似于于高濃度度樣品中中的相關(guān)關(guān)物質(zhì)的的響應度度，因此此，所要要求的線線性范圍圍就縮小小了。另另外，由由于對相相關(guān)物質(zhì)質(zhì)使用了了高濃度度，方法法的靈敏敏度得到到了保障障。該方方法缺點點是每個個樣品至至少進樣樣兩次（（高低濃濃度各一一次）和和稀釋可可能帶來來的誤差差。28藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥品檢測測項目:水分:主要檢測測方法:一、費休休氏法(KF法)二、甲苯苯法通常用費費休氏法法(KF法):包括:一.容量滴定定法,水分測定定范圍(0.01%~~100%)：本法是是根據(jù)碘碘和二氧氧化硫在在甲醇溶溶液中能能與水起起定量反反應的原原理以測測定水分分；利用用純水首首先標定定出每1ml費休氏試試液相當當于水的的重量（（mg）；再根根據(jù)樣品品與費休休氏試液液的反應應計算出出樣品中中水分的的含量。。標定應應取3份結(jié)果的的平均值值（3次連續(xù)標標定結(jié)果果的相對對平均偏偏差應在在1%以內(nèi)）。。K-F試劑臨用用前標定定一次，，如連續(xù)續(xù)使用則則每天標標定一次次。供試品測測定：除除非另有有規(guī)定，，取供試試品適量量，精密密稱定，，加入滴滴定池中中，攪拌拌使溶解解，用K-F試劑滴定定至終點點，記錄錄所耗K-F試劑的體體積A。供試品水水分含量量%=AF×100%%W×1000A——供試品消消耗的體體積；mLF——每1mL費休氏試試液相當當于水的的重量mg；W——供試品的的重量，，g。29藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制注意：所所用儀器器應干燥燥，并能能避免空空氣中水水分的侵侵入；測測定宜在在干燥處處進行。。除供試試品水分分測試項項下有規(guī)規(guī)定的檢檢測方法法外，均均采用本本法測定定各供試試品的水水分。KF法測定水水分時,如被測物物質(zhì)中含含有醛基基、酮基基、羥基基等還原原性基團團,例如:丙酮不能能用普通通的KF滴定液滴滴定,應改用醛醛酮類特特定滴定定液來測測定。二.庫侖滴定定法：本本法仍以以卡爾-費休氏反反應為基基礎(chǔ)，應應用永停停滴定法法測定水水分。與與容量滴滴定法相相比，本本法中滴滴定劑碘碘不是從從滴定管管加入，，而是由由含有碘碘離子的的陽極電電解液電電解產(chǎn)生生。一旦旦所有的的水被滴滴定完全全，陽極極電解液液中就會會出現(xiàn)少少量過量量的碘，，使鉑電電極極化化而停止止碘的產(chǎn)產(chǎn)生。根根據(jù)法拉拉第定律律，產(chǎn)生生的碘的的量與通通過的電電量成正正比，因因此可以以用測量量滴定過過程中流流過的總總電量的的方法測測定水分分總量。。本法主主要用于于測定含含微量水水分（0.0001%%~0..1%）的物質(zhì)質(zhì)，特別別適用于于測定化化學惰性性物質(zhì)如如烴類、、醇類和和酯類中中的水分分。所用用儀器應應干燥，，并能避避免空氣氣中水分分的侵入入；測定定宜在干干燥處進進行。30藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥品檢測測項目:殘留溶劑劑:ICH指南Q3C定義:為在原料料藥或賦賦形劑的的生產(chǎn)中中,以及在制制劑制備備過程中中產(chǎn)生或或使用的的、用現(xiàn)現(xiàn)行的生生產(chǎn)技術(shù)術(shù)不能完完全除盡盡的有機機揮發(fā)性性化合物物.由于殘留留溶劑沒沒有療效效,故所以殘殘留溶劑劑均應盡盡可能除除去,以符合產(chǎn)產(chǎn)品規(guī)范范、GMP或其他的的質(zhì)量要要求.根據(jù)殘留留溶劑對對人體可可能造成成的危害害分為以以下四類類:第一類溶溶劑:應避免的的溶劑為人體致致癌物、、疑為人人體致癌癌物或環(huán)環(huán)境危害害物第二類溶溶劑:應限制的的溶劑非遺傳毒毒性動物物致癌或或可能導導致其他他不可逆逆毒性(如神經(jīng)毒毒性或致致畸性)的試劑藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控控制制31第三類溶溶劑:低毒性溶溶劑對人體低低毒的溶溶劑,無需定接接觸限度度.殘留溶劑劑的限度度:制劑的殘殘留溶劑劑限度可可按下列列計算方方法:C(ppm)==1000×PDE//劑量PDE((指每日可可接受的的藥物中中殘留溶溶劑的最最大攝入入量):mg/天劑量:

g//天原料藥的的殘留溶溶劑限度度:如不知道道原料藥藥用于哪哪種劑型型的制劑劑，遵循循ICH指南Q3C中規(guī)定通通用限度度。藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控控制制32一類溶劑劑：溶劑濃度限度度（ppm）備注苯2致癌物四氯化碳碳4毒性及環(huán)環(huán)境公害害1，2-二氯乙烷烷5毒性1，1-二氯乙烷烷8毒性1，1，1-三氯乙烷烷1500環(huán)境公害害二類溶劑劑：常用的有有：乙腈腈（410ppm）、氯仿仿（60ppm）、二氯氯甲烷（（600ppm）、DMF((880ppm)、DMA((1090ppm)、甲醇（（3000ppm）、正己己烷（290ppm）、甲苯苯（890ppm）、吡啶啶（200ppm）、甲基基環(huán)己烷烷（1180ppm）、四氫氫呋喃（（720ppm）等。三類溶劑劑：限度度均為5000ppm常用的有有：乙醇醇、丙酮酮、異丙丙醇、乙乙酸乙酯酯、乙酸酸、正丁丁醇、DMSO、乙醚等等。藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控控制制33四類溶劑劑：目前前沒有足足夠的毒毒理學資資料。如如1，1-二乙氧基基丙烷、、石油醚醚、三氟氟醋酸、、異丙醚醚等。檢測方法法：常用用方法是是氣相色色譜法，，有溶液液直接進進樣和頂頂空進樣樣兩種方方法。主要參照照的藥典典檢測方方法有：：中國藥藥典附錄錄ⅧP《殘留溶劑劑測定法法》、USP藥典附錄錄467《殘留溶劑劑測定》、EP藥典附錄錄2.4..24《殘留溶劑劑的檢測測與控制制》。溶解樣品品的常用用溶劑：：水、DMF、DMSO、DMA、NMP等殘留溶劑劑結(jié)果計計算方法法：主要要有外標標法、內(nèi)內(nèi)標法、、標準加加入法藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控控制制34藥品檢測測項目:比旋度[]tD：主要參照照中國藥藥典附錄錄ⅥE，EP附錄（2.2..7）和USP附錄＜781＞。定義：平平面偏振振光通過過含有某某些光學學活性的的化合物物液體或或溶液時時，能引引起旋光光現(xiàn)象，，使偏振振光的平平面向左左或向右右旋轉(zhuǎn)。。旋轉(zhuǎn)的的度數(shù)稱稱為旋光光度。偏偏振光通通過1dm并每1ml中含有旋旋光性物物質(zhì)1g的溶液，，在一定定波長與與溫度下下測得的的旋光度度稱為比比旋度。。測定比比旋度(或旋光度度)可以區(qū)別別或檢查查某些藥藥品的純純雜程度度，亦可可用于測測定含量量測定溫度度：中國國藥典、、EP藥典規(guī)定定：20℃，USP藥典規(guī)定定：20℃或25℃35藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制計算，即即得供試試品的比比旋度100[]tD=lc式中：t——為供試品品項下規(guī)規(guī)定的測測試溫度度；D——為鈉光燈燈D線，波長長為589nm；——為測得的的旋光度度；l——為測定管管長度，，dm；c——為每100ml溶液中含含有被測測物質(zhì)的的質(zhì)量，，g*供試品比比旋度按按干燥品品(藥品正文文規(guī)定檢檢查干燥燥失重的的)或無水物物(藥品正文文規(guī)定檢檢查水分分的)計算。供試的液液體或固固體物質(zhì)質(zhì)的溶液液應充分分溶解，，使供試試液澄清清。若供供試液不不澄清，，應濾清清后再用用。36藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范實施指指南之質(zhì)質(zhì)量控制制藥品檢測測項目pH值：主要參照照中國藥藥典附錄錄ⅥH，EP附錄（2.2..3）和USP附錄＜791＞。pH計的校正正：每次次使用前前必須要要對pH計進行校校正。中國藥典典、EP藥典校正正方法：：校正時時選擇供供試液的的pH值處于其其校正范范圍之間間的兩種種標準緩緩沖液進進行校