1.多亞基的離子通道型受體(ionotropicreceptor)；

2.七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)

一、膜受體11.多亞基的離子通道型受體(ionotropicr

3.一次跨膜的具有酶活性的受體：

(1)受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK）;(2)與酪氨酸蛋白激酶（PTK）連接的受體

(3)絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體(proteinserine/threoninekinasereceptor,RSTK)

TGF受體超家族23.一次跨膜的具有酶活性的受體：2

5.TNF受體超家族;6.細(xì)胞粘附分子

7.其他：如運(yùn)貨受體，LPS受體。二、核受體35.TNF受體超家族;二、核受體3真核基因的時空性表達(dá)受多級調(diào)控，但對大多數(shù)基因來說，基因表達(dá)調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄階段，

因?yàn)橹挥修D(zhuǎn)錄調(diào)控能保證不產(chǎn)生不必要的中間產(chǎn)物。轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控是一個多因子參與、多步驟的非常復(fù)雜的過程，在真核基因組中，約5～10％的基因編碼產(chǎn)物參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。4真核基因的時空性表達(dá)受多級調(diào)控，但對大多數(shù)基因來說，基因表達(dá)一、基本轉(zhuǎn)錄因子（(generaltranscriptionfactors,GTFs）

它們結(jié)合在靶基因啟動子中的TATA盒上，與RNA聚合酶II一起形成巨大的轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，也稱基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)器(basaltranscriptionmachinery，BTM)

，啟動基因轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物只有較低的轉(zhuǎn)錄活性。二、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(regulatorytanscriptionfactors)參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的因子5一、基本轉(zhuǎn)錄因子（(generaltranscriptio（一）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)

1.具有DNA結(jié)合區(qū)（DBD）和轉(zhuǎn)錄激活區(qū)（activationdomain）

2.激活的轉(zhuǎn)錄因子一般結(jié)合在靶基因啟動子附近的特定反應(yīng)元件上(responseelement)，這些反應(yīng)元件具有增強(qiáng)子或靜息子的性質(zhì)。結(jié)合后能夠募集輔因子。

3.對特定靶基因轉(zhuǎn)錄有促進(jìn)或抑制作用。

6（一）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)6（二）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的分類1.具有堿性DNA結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄因子超家族如堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）轉(zhuǎn)錄因子，AP-1，

ATF/CREB等;2.具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，

如核受體家族3.

具有螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋（HTH）結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子4.其他：如NF-B家族、

STAT家族、

P53家族等7（二）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的分類7許多轉(zhuǎn)錄因子以同二聚體和異二聚體的形式發(fā)揮作用，所以它們據(jù)此可進(jìn)一步細(xì)分成亞家族。正是由于許多轉(zhuǎn)錄因子能異二聚體化，從而極大地增加了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的多樣性和特異性。8許多轉(zhuǎn)錄因子以同二聚體和異二聚體的形式發(fā)揮作用，所以它們據(jù)此

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用機(jī)制9轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用機(jī)制91010三、共調(diào)節(jié)因子(co-regulators)或輔因子位于細(xì)胞核內(nèi)，通常不直接與DNA結(jié)合，但能與轉(zhuǎn)錄因子作用，可在通用轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子間起架橋作用，并可改變局部染色質(zhì)的構(gòu)象，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。根據(jù)共調(diào)節(jié)因子對轉(zhuǎn)錄激活作用的影響，可分為共激活因子和共抑制因子兩大類：11三、共調(diào)節(jié)因子(co-regulators)或輔因子11(一)共激活因子(co-activators，CoA)

具有組蛋白乙酰化酶(histoneacetyltransferase,HAT)的活性或能與HAT結(jié)合，HAT能使組蛋白乙酰化，導(dǎo)致纏繞核小體的DNA解旋，DNA模板裸露，使TF容易與DNA結(jié)合，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。(二)共抑制因子(co-repressors)

能與組蛋白脫乙?；?histonedeacetylase,HDCA)結(jié)合,通過后者使組蛋白去乙?；瑥亩种苹蜣D(zhuǎn)錄。12(一)共激活因子(co-activators，CoA)1313四、基因轉(zhuǎn)錄受細(xì)胞外信號的調(diào)節(jié)

細(xì)胞內(nèi)外刺激能通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變轉(zhuǎn)錄因子和輔因子的表達(dá)或活性來調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)狀態(tài)，以適應(yīng)環(huán)境，維持穩(wěn)態(tài)和生長和發(fā)育的需要。14四、基因轉(zhuǎn)錄受細(xì)胞外信號的調(diào)節(jié)14。

(一）磷酸化調(diào)節(jié)

膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過激活的蛋白激酶或磷酸酶對轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行的可逆的磷酸化修飾，調(diào)節(jié)它們的活性和功能。包括：

1.促進(jìn)胞漿轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位如STAT(signaltransducerandactivatoroftranscription)和NF-B的激活和核轉(zhuǎn)位；15。(一）磷酸化調(diào)節(jié)15STATSTATJAKJAKYYPPPPPP細(xì)胞因子STATSTATPP核轉(zhuǎn)位與DNA結(jié)合誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄細(xì)胞表型改變細(xì)胞因子應(yīng)答元件

酪氨酸磷酸化16STATSTATJAKJAKYYPPPPPP細(xì)胞因子STATTNF與受體結(jié)合激活I(lǐng)KK激活轉(zhuǎn)錄因子NF-B促炎細(xì)胞因子(TNF,IL-1等）磷酸化IBNF-B17TNF與受體結(jié)合激活I(lǐng)KK激活轉(zhuǎn)錄因子促炎細(xì)胞因子磷酸化I2.增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1、P53等與DNA的結(jié)合能力；3.提高轉(zhuǎn)錄因子，如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的轉(zhuǎn)錄活性。182.增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1、P53等與DNA的結(jié)合能力；191920202.增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1、P53等與DNA的結(jié)合能力；3.提高轉(zhuǎn)錄因子，如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的轉(zhuǎn)錄活性;

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還能在翻譯水平促進(jìn)基因表達(dá)。（二）配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子

如核受體家族成員212.增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1、P53等與DNA的結(jié)合能力；轉(zhuǎn)錄因子活性的檢測22轉(zhuǎn)錄因子活性的檢測22核受體的病理生理核受體作為一類配體依賴性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)，調(diào)控有機(jī)體的生殖、生長發(fā)育和代謝，參與免疫、炎癥反應(yīng)和藥物代謝，在維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。已證實(shí)它們參與了多種疾病，如雌激素依賴性乳腺癌、雄激素依賴性的前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展。23核受體的病理生理核受體作為一類配體依賴性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能通1965年，Toft首先發(fā)現(xiàn)大鼠子宮內(nèi)有特異性吸附雌激素的物質(zhì)，稱之為雌激素受體（estrogenreceptor，ER）。

1967年Jensen等建立了放射配體結(jié)合測定的方法，用該法首次證實(shí)在人的乳腺癌和子宮癌細(xì)胞的胞漿中證實(shí)ER的存在。

1985年，Hollenberg和Evan首先克隆成功了由777個氨基酸殘基組成的糖皮質(zhì)激素受體(GR)，之后其他核受體也相繼克隆成功。241965年，Toft首先發(fā)現(xiàn)大鼠子宮內(nèi)有特異性吸附雌一、nuclearreceptorsuperfamily的組成1.甾體激素受體家族

（steroidhormonereceptor，SRorSHR）

糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreceptor,GR，)

鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoidreceptor,MR)

雌激素受體(estrogenreceptor,ER，)

孕激素受體(progesteronereceptorPRA，B)

雄激素受體(androgenreceptor,ARA,B)25一、nuclearreceptorsuperfamily2.非甾體激素受體：

甲狀腺激素受體(thyroidhormonereceptor,TR，)1,25(OH)2維生素D3受體(vitamineD3receptor,VDR)維甲酸受體(retinoidacidreceptor,RAR，，)

配體為全反式維甲酸維甲類X受體(retinoidXreceptor,RXR)，，配體為9-順式維甲酸

RXR可與多種非甾體激素的核受體形成異二聚體，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。262.非甾體激素受體：26

3.其他核受體過氧化物酶體增殖因子激活受體(peroxisomeproliferator–activatedreceptor,PPAR),,肝X受體(liverXreceptor,LXR),法尼醇X受體(farnesoidXrecptor,FXR)孕甾烷X受體(pregnaneXreceptor,PXR/SXR)組成型雄甾烷受體

(constitutiveandrostanereceptor,CAR)273.其他核受體27

它們的配體為多種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如脂肪酸、膽汁酸、氧類固醇等）和外源性化合物和藥物。這類核受體與其配體結(jié)合后能調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝和藥物代謝酶系的表達(dá)，并參與脂質(zhì)和糖代謝的調(diào)控。是代謝綜合征（胰島素抵抗、高血壓、高血脂和糖耐量降低）治療潛在的靶點(diǎn)。

PPARs的激動劑貝丁酸類降脂藥(fibrate)和噻唑烷二酮降糖藥（thiazolidinedione,TZD）均已被臨床證實(shí)有改善代謝綜合征的作用。28它們的配體為多種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如脂肪酸、膽汁酸、氧4.孤兒核受體(orphanreceptor)SF-1,LRH-1,DAX-1，SHP,TLX,PNR，NGFI-B,,,ROR,,,ERR,,,RVR,,

，GCNF，TR-2,4,HNF-4,COUP-TF,,.294.孤兒核受體(orphanreceptor)29二、核受體的結(jié)構(gòu)配體結(jié)合區(qū)(ligandbindingdomain,LBD)DNA結(jié)合區(qū)(DNAbindingdomain,DBD)兩鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(transcriptionalactivationdomain,TAD)

NH3+

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)DNA結(jié)合配體結(jié)合

HSP結(jié)合COO-HBD

TADDBDLBDA/BCDEFAF1AF230二、核受體的結(jié)構(gòu)NH3+轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)zincfinger

結(jié)構(gòu)31zincfinger結(jié)構(gòu)31TADAR的結(jié)構(gòu)32TADAR的結(jié)構(gòu)32核受體亞型的發(fā)現(xiàn)

如ER是第一個被證實(shí)的核受體。主要存在于子宮，乳腺，卵巢等。

1996年發(fā)現(xiàn)ER，除了分布生殖系統(tǒng)組織外，還分布于腦，心血管系統(tǒng)，乳腺、前列腺等。

33核受體亞型的發(fā)現(xiàn)33DomainFunctionHomology

A/BTheregulatorydomain18%CTheDNA-bindingdomain97%DThehinge30%ETheligand-bindingdomain59%FTheFregion18%EstrogenreceptorfamilyHumanEstrogenReceptor:6q25.1HumanEstrogenReceptor:14q22-24A/BCDEF-COOHNH2-1148214304500530NH2-A/BCDEF-COOH118525135554959534DomainFunctTissueDistributionofER&ERKarolinskaInstitute35TissueDistributionofER&E

研究證實(shí)在一些組織細(xì)胞中ER和ER的作用相反，它們共同調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的功能。

36研究證實(shí)在一些組織細(xì)胞中ER和ER的作用相反，37373838

雌激素的激動劑：雌二醇（E2)：能與ER,結(jié)合；植物雌激素，如genistein與ER

結(jié)合的親和力比ER大7~30倍。ER的發(fā)現(xiàn)使研制選擇性ER的激動劑和拮抗劑成為可能。用ER激動劑治療更年期綜合癥更有針對性。

39雌激素的激動劑：39有些核受體的亞型，如GR和TR1沒有配體結(jié)合和轉(zhuǎn)錄激活功能，但是它們對其各自的野生型受體的轉(zhuǎn)錄激活功能有顯性抑制活性（dominant-negativeactivity），起野生型受體內(nèi)源性拮抗劑的作用。如GRβ增多，GR/GRβ比例下降，可使細(xì)胞對GC的反應(yīng)性降低，導(dǎo)致GC抵抗征。核受體亞型的作用

40有些核受體的亞型，如GR和TR1沒有配體結(jié)合和轉(zhuǎn)錄三、核受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機(jī)制

早已發(fā)現(xiàn)，甾體激素對多種基因的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，如于原代培養(yǎng)的爪蟾肝細(xì)胞中加入雌激素，卵黃生成素基因的轉(zhuǎn)錄可提高數(shù)千倍，該基因mRNA的半衰期也明顯延長，表明雌激素對卵黃生成素基因表達(dá)的促進(jìn)作用既發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，又發(fā)生于轉(zhuǎn)錄后水平。41三、核受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機(jī)制41（一）核受體促進(jìn)基因表達(dá)的機(jī)制

非甾體激素核受體與配體結(jié)合前就位于核內(nèi)，它們通常與RXR形成異二聚體結(jié)合在HRE上。1.非甾體激素核受體42（一）核受體促進(jìn)基因表達(dá)的機(jī)制非甾體激素核受體與配體結(jié)非甾體激素受體與RXR形成異二聚體ERARPRGRMR

RXR

VDRVRE

ERERE

ER甾體激素受體同二聚體TRVDRRARLXRPPARFXRCARPXR/SXREcR43非甾體激素受ERVREERE甾體激素受體TR43

2.SR的激活和核轉(zhuǎn)位

沒有激活的甾體激素受體（SR）位于胞漿，與它們的chaperone蛋白，如熱休克蛋白（HSP）等結(jié)合。與其配體結(jié)合后被激活，構(gòu)象改變，與HSP解離，導(dǎo)致受體的DBD暴露，之后以同源二聚體的形式轉(zhuǎn)位入核，與靶基因中的增強(qiáng)子序列－激素反應(yīng)元件(hormoneresponseelements,HREs)結(jié)合。

442.SR的激活和核轉(zhuǎn)位44HSP90HSP70

SRSRSR細(xì)胞漿細(xì)胞核

未活化的核受體-伴侶(HSP)復(fù)合物配體SRSRCoA甾體激素受體促進(jìn)基因表達(dá)的機(jī)制受體-共激活因子復(fù)合物

轉(zhuǎn)錄HRE45HSP90HSP70SRSRSR細(xì)胞漿細(xì)胞核

核受體在靶基因中的結(jié)合元件

激素反應(yīng)元件（HRE）為核受體靶基因啟動子上的特定核苷酸序列，一般由15或13bp組成。通常位于啟動子的上游，具有增強(qiáng)子(enhancer)或減弱子(dehancer)/靜息子(silencer)的活性。46核受體在靶基因中的結(jié)合元件46甾體激素的HRE：完全或不完全回文結(jié)構(gòu)GRE：5’-GGTACAnnnTGTTCA-3’ERE:5’-AGGTCAnnnTGACCT-3’非甾體激素核受體的HRE：直接重復(fù)結(jié)構(gòu)：

RARE：5‘-AGGTCAnAGGTCA-3’VDRE:5‘-AGGTCAnnAGGTCA-3’TRE:5‘-AGGTCAnnnAGGTCA-3’47甾體激素的HRE：完全或不完全回文結(jié)構(gòu)47HSP90HSP70

SRSRSR細(xì)胞漿細(xì)胞核

未活化的核受體-伴侶(HSP)復(fù)合物配體SRSRCoA甾體激素受體促進(jìn)基因表達(dá)的機(jī)制受體-共激活因子復(fù)合物

轉(zhuǎn)錄HRE48HSP90HSP70SRSRSR細(xì)胞漿細(xì)胞核（三）已知核受體的共激活因子：1.p160/SRC(steroidreceptorco-activator)家族：成員有：SRC1，SRC2/TIF2，SRC3/ACTR/AIB12.CBP/p300

除了核受體外，還能參與其他多種轉(zhuǎn)錄因子（如、NF-κB和AP-1等）的轉(zhuǎn)錄激活作用，屬于共用的共激活因子。3.P/CAF：

CBP/p300連接因子，具有HAT活性。。49（三）已知核受體的共激活因子：49共抑制因子

(co-repressors，CoR)

其成員有核受體共抑制因子(N-CoR)以及RAR和TR的靜息介導(dǎo)子(SMRT)等。它們能與組蛋白去乙酰化酶(HDAC)結(jié)合，通過后者使組蛋白的去乙?；瑥亩閷?dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制。50共抑制因子(co-repressors，CoR)50

NR配體非甾體激素核受體激活的作用模式細(xì)胞核

舉例:一些RXR異二聚體(TR,RAR)、孤兒受體

核受體－共抑制因子復(fù)合物NRCoA活化的核受體－共激活因子復(fù)合物轉(zhuǎn)錄

RXRCoACoRHREHREHRENR

RXR

RXRCoR51NR配體非甾體激素核受體激活的作用模式細(xì)胞核舉例:

核受體的激活

1.配體依賴性激活

2.核受體磷酸化可導(dǎo)致其非配體依賴性激活。

52核受體的激活52未活化的核受體復(fù)合物HSP90HSP70NRNRNRNRNRCoA

配體非依賴性核受體的活化(信號交互應(yīng)答)

細(xì)胞漿細(xì)胞核核受體－CoA復(fù)合物轉(zhuǎn)錄膜信號通路激活的蛋白激酶PPPPHRE53未活化的核HSP90HSP70NRNRNRNRNRCoA

膜信號對核受體和共激活因子的影響多種膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中激活的蛋白激酶可以導(dǎo)致核受體和共激活因子的磷酸化，使：核受體非配體依賴性的激活；2.共激活因子在不同細(xì)胞區(qū)室間的移位，增強(qiáng)它們的轉(zhuǎn)錄激活刺激功能，改變它們與多種DNA結(jié)合蛋白/核受體轉(zhuǎn)錄相互作用的優(yōu)先性。

2.甾體激素受體抑制基因表達(dá)的機(jī)制(1)通過negativeresponseelement。(2)通過在轉(zhuǎn)錄水平與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互拮抗作用

54膜信號對核受體和共激活因子的影響2.甾體激素受體抑制基NRNF-κB,AP-1，p53FoxH1,Gli等調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡參與有機(jī)體的生長發(fā)育調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)SR通過與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互拮抗，調(diào)節(jié)基因表達(dá)55NRNF-κB,AP-1，p53調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、

糖皮質(zhì)激素（GC）具有強(qiáng)大的抗炎癥、抗過敏和抗休克的作用。人工合成的GC-地塞米松（Dex）是臨床廣泛應(yīng)用的激素類藥物。

56糖皮質(zhì)激素（GC）具有強(qiáng)大的抗炎癥、抗過敏和抗休克的作GRHSPGCGRGCHSPGRGCGRERNApoly.CoANuclearCytoplasmNucleartranslocationSR促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制GCGR57GRHSPGCGRGCHSPGRGCGRERNApoly.誘導(dǎo)膜聯(lián)蛋白-1(Annexin-1)表達(dá),抑制PLA2活性，減少脂質(zhì)炎癥介質(zhì)的生成。;2.誘導(dǎo)II型IL-1受體表達(dá)，該受體為無功能的受體，能拮抗IL-1的作用；GC/GR通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用58誘導(dǎo)膜聯(lián)蛋白-1(Annexin-1)表達(dá),抑制PLA2活膜磷脂（Membranephospholipids）ThromboxaneA2synthaseLipoxygenase

花生四烯酸（Arachidonicacid）Cyclooxygenase前列腺素（Prostaglandins）白三烯（Leukotrienes）血栓素（Thromboxanes，TXA2）

PLA2LPS＋GC/GRAnnexin-1GC/GR抑制PLA2活性59膜磷脂（Membranephospholipids）Thr信號轉(zhuǎn)導(dǎo)生物效應(yīng)

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)Ⅱ型IL-1受體GPI膜Ⅱ型IL-1R因能結(jié)合配體,但不能轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，故被稱為誘餌受體(decoyreceptor)。具有IL-1拮抗劑的作用。

Ⅱ型IL-1RI型IL-1R60信號轉(zhuǎn)導(dǎo)生物效應(yīng)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)Ⅱ型IL-1受體GPI膜Ⅱ型誘導(dǎo)膜聯(lián)蛋白-1(Annexin-1)表達(dá),抑制PLA2活性，減少脂質(zhì)炎癥介質(zhì)的生成。;2.誘導(dǎo)II型IL-1受體表達(dá)，該受體為無功能的受體，能拮抗IL-1的作用；3.GR通過在轉(zhuǎn)錄水平與NF-B和AP-1的相互拮抗抑制多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、以及趨化因子多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子以及誘導(dǎo)性NO合酶的生成。GC/GR通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用61誘導(dǎo)膜聯(lián)蛋白-1(Annexin-1)表達(dá),抑制PLA2活Fig.GR在轉(zhuǎn)錄水平抑制NF-B的作用62Fig.GR在轉(zhuǎn)錄水平抑制NF-B的作用62四、核受體與疾病的關(guān)系1.激素不敏感綜合征或抵抗征：核受體的異?？蓪?dǎo)致靶細(xì)胞對相應(yīng)配體的不敏感（insensitivity)或抵抗（resistance),與之相應(yīng)的疾病主要有：雄激素不敏感綜合征（AIS）、1,25(OH)2維生素D3受體抵抗性佝僂病、甲狀腺激素抵抗征等。2.激素依賴性腫瘤：

雌激素依賴性的乳腺癌和雄激素依賴性的前列腺癌。63四、核受體與疾病的關(guān)系63

雄激素不敏感綜合征與雄激素受體（AR）

AR異?？梢詫?dǎo)致雄激素不敏感綜合征(androgeninsensitivesyndrome,AIS）。完全型AIS又稱為睪丸女性化綜合征（testicularfeminizationsyndrome,TFM

）。為遺傳性疾病，患者染色體核型為XY，但外生殖器為女性，無女性內(nèi)生殖器，腹股溝可摸到睪丸。

64雄激素不敏感綜合征與雄激素受體（AR）64SaturationplotofwtARandARmutants01234024681012Free3H-R1881(nmol/L)Bound(fmol/10X6cell)wtARTFM7TFM1065SaturationplotofwtARandARSummaryoftheARgenemutationsinTFMSample.NoexonmutationTMF3EGly743ArgTMF5GVal866MetTMF6EArg752GlnTMF7GT2919缺失

TMF10GG2881缺失

TMF12GArg831Gln：為新發(fā)現(xiàn)的突變；突變都發(fā)生在AR的雄激素結(jié)合區(qū)66SummaryoftheARgenemutatio

乳腺癌是雌激素依賴的腫瘤，已證明ER能通過調(diào)節(jié)靶基因(細(xì)胞因子、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白等)的表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。內(nèi)分泌治療：

1.去勢以降低血中的雌激素水平

2.應(yīng)用雌激素拮抗劑治療的目的是抑制腫瘤生長并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。2.乳腺癌67乳腺癌是雌激素依賴的腫瘤，已證明ER能通過調(diào)節(jié)靶基因ClinicalSignificanceofERinBreastCancerERa(+)TamoxifenResponserateERa(+)PR(+)70%ERa(+)PR(-)34%ERa(-)PR(+)32%Recurrence5yearER拮抗劑68ClinicalSignificanceofERin但在治療中發(fā)現(xiàn)，有些患者最初有效，經(jīng)一段時間內(nèi)分泌治療后，療效逐漸下降，表現(xiàn)對抗激素治療不敏感，有些患者用雌激素拮抗劑治療后腫瘤的進(jìn)展反而更快。有研究表明這與ER表達(dá)的改變，ER突變以及受體后的改變有關(guān)。69但在治療中發(fā)現(xiàn)，有些患者最初有效，經(jīng)一段時間內(nèi)分泌治療后，療1.多亞基的離子通道型受體(ionotropicreceptor)；

2.七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)

一、膜受體701.多亞基的離子通道型受體(ionotropicr

3.一次跨膜的具有酶活性的受體：

(1)受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK）;(2)與酪氨酸蛋白激酶（PTK）連接的受體

(3)絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體(proteinserine/threoninekinasereceptor,RSTK)

TGF受體超家族713.一次跨膜的具有酶活性的受體：2

5.TNF受體超家族;6.細(xì)胞粘附分子

7.其他：如運(yùn)貨受體，LPS受體。二、核受體725.TNF受體超家族;二、核受體3真核基因的時空性表達(dá)受多級調(diào)控，但對大多數(shù)基因來說，基因表達(dá)調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄階段，

因?yàn)橹挥修D(zhuǎn)錄調(diào)控能保證不產(chǎn)生不必要的中間產(chǎn)物。轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控是一個多因子參與、多步驟的非常復(fù)雜的過程，在真核基因組中，約5～10％的基因編碼產(chǎn)物參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。73真核基因的時空性表達(dá)受多級調(diào)控，但對大多數(shù)基因來說，基因表達(dá)一、基本轉(zhuǎn)錄因子（(generaltranscriptionfactors,GTFs）

它們結(jié)合在靶基因啟動子中的TATA盒上，與RNA聚合酶II一起形成巨大的轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，也稱基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)器(basaltranscriptionmachinery，BTM)

，啟動基因轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物只有較低的轉(zhuǎn)錄活性。二、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(regulatorytanscriptionfactors)參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的因子74一、基本轉(zhuǎn)錄因子（(generaltranscriptio（一）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)

1.具有DNA結(jié)合區(qū)（DBD）和轉(zhuǎn)錄激活區(qū)（activationdomain）

2.激活的轉(zhuǎn)錄因子一般結(jié)合在靶基因啟動子附近的特定反應(yīng)元件上(responseelement)，這些反應(yīng)元件具有增強(qiáng)子或靜息子的性質(zhì)。結(jié)合后能夠募集輔因子。

3.對特定靶基因轉(zhuǎn)錄有促進(jìn)或抑制作用。

75（一）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)6（二）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的分類1.具有堿性DNA結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄因子超家族如堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）轉(zhuǎn)錄因子，AP-1，

ATF/CREB等;2.具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，

如核受體家族3.

具有螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋（HTH）結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子4.其他：如NF-B家族、

STAT家族、

P53家族等76（二）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的分類7許多轉(zhuǎn)錄因子以同二聚體和異二聚體的形式發(fā)揮作用，所以它們據(jù)此可進(jìn)一步細(xì)分成亞家族。正是由于許多轉(zhuǎn)錄因子能異二聚體化，從而極大地增加了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的多樣性和特異性。77許多轉(zhuǎn)錄因子以同二聚體和異二聚體的形式發(fā)揮作用，所以它們據(jù)此

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用機(jī)制78轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用機(jī)制97910三、共調(diào)節(jié)因子(co-regulators)或輔因子位于細(xì)胞核內(nèi)，通常不直接與DNA結(jié)合，但能與轉(zhuǎn)錄因子作用，可在通用轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子間起架橋作用，并可改變局部染色質(zhì)的構(gòu)象，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。根據(jù)共調(diào)節(jié)因子對轉(zhuǎn)錄激活作用的影響，可分為共激活因子和共抑制因子兩大類：80三、共調(diào)節(jié)因子(co-regulators)或輔因子11(一)共激活因子(co-activators，CoA)

具有組蛋白乙?；?histoneacetyltransferase,HAT)的活性或能與HAT結(jié)合，HAT能使組蛋白乙?；?，導(dǎo)致纏繞核小體的DNA解旋，DNA模板裸露，使TF容易與DNA結(jié)合，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。(二)共抑制因子(co-repressors)

能與組蛋白脫乙?；?histonedeacetylase,HDCA)結(jié)合,通過后者使組蛋白去乙酰化，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄。81(一)共激活因子(co-activators，CoA)8213四、基因轉(zhuǎn)錄受細(xì)胞外信號的調(diào)節(jié)

細(xì)胞內(nèi)外刺激能通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變轉(zhuǎn)錄因子和輔因子的表達(dá)或活性來調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)狀態(tài)，以適應(yīng)環(huán)境，維持穩(wěn)態(tài)和生長和發(fā)育的需要。83四、基因轉(zhuǎn)錄受細(xì)胞外信號的調(diào)節(jié)14。

(一）磷酸化調(diào)節(jié)

膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過激活的蛋白激酶或磷酸酶對轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行的可逆的磷酸化修飾，調(diào)節(jié)它們的活性和功能。包括：

1.促進(jìn)胞漿轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位如STAT(signaltransducerandactivatoroftranscription)和NF-B的激活和核轉(zhuǎn)位；84。(一）磷酸化調(diào)節(jié)15STATSTATJAKJAKYYPPPPPP細(xì)胞因子STATSTATPP核轉(zhuǎn)位與DNA結(jié)合誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄細(xì)胞表型改變細(xì)胞因子應(yīng)答元件

酪氨酸磷酸化85STATSTATJAKJAKYYPPPPPP細(xì)胞因子STATTNF與受體結(jié)合激活I(lǐng)KK激活轉(zhuǎn)錄因子NF-B促炎細(xì)胞因子(TNF,IL-1等）磷酸化IBNF-B86TNF與受體結(jié)合激活I(lǐng)KK激活轉(zhuǎn)錄因子促炎細(xì)胞因子磷酸化I2.增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1、P53等與DNA的結(jié)合能力；3.提高轉(zhuǎn)錄因子，如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的轉(zhuǎn)錄活性。872.增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1、P53等與DNA的結(jié)合能力；881989202.增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1、P53等與DNA的結(jié)合能力；3.提高轉(zhuǎn)錄因子，如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的轉(zhuǎn)錄活性;

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還能在翻譯水平促進(jìn)基因表達(dá)。（二）配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子

如核受體家族成員902.增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1、P53等與DNA的結(jié)合能力；轉(zhuǎn)錄因子活性的檢測91轉(zhuǎn)錄因子活性的檢測22核受體的病理生理核受體作為一類配體依賴性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)，調(diào)控有機(jī)體的生殖、生長發(fā)育和代謝，參與免疫、炎癥反應(yīng)和藥物代謝，在維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。已證實(shí)它們參與了多種疾病，如雌激素依賴性乳腺癌、雄激素依賴性的前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展。92核受體的病理生理核受體作為一類配體依賴性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能通1965年，Toft首先發(fā)現(xiàn)大鼠子宮內(nèi)有特異性吸附雌激素的物質(zhì)，稱之為雌激素受體（estrogenreceptor，ER）。

1967年Jensen等建立了放射配體結(jié)合測定的方法，用該法首次證實(shí)在人的乳腺癌和子宮癌細(xì)胞的胞漿中證實(shí)ER的存在。

1985年，Hollenberg和Evan首先克隆成功了由777個氨基酸殘基組成的糖皮質(zhì)激素受體(GR)，之后其他核受體也相繼克隆成功。931965年，Toft首先發(fā)現(xiàn)大鼠子宮內(nèi)有特異性吸附雌一、nuclearreceptorsuperfamily的組成1.甾體激素受體家族

（steroidhormonereceptor，SRorSHR）

糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreceptor,GR，)

鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoidreceptor,MR)

雌激素受體(estrogenreceptor,ER，)

孕激素受體(progesteronereceptorPRA，B)

雄激素受體(androgenreceptor,ARA,B)94一、nuclearreceptorsuperfamily2.非甾體激素受體：

甲狀腺激素受體(thyroidhormonereceptor,TR，)1,25(OH)2維生素D3受體(vitamineD3receptor,VDR)維甲酸受體(retinoidacidreceptor,RAR，，)

配體為全反式維甲酸維甲類X受體(retinoidXreceptor,RXR)，，配體為9-順式維甲酸

RXR可與多種非甾體激素的核受體形成異二聚體，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。952.非甾體激素受體：26

3.其他核受體過氧化物酶體增殖因子激活受體(peroxisomeproliferator–activatedreceptor,PPAR),,肝X受體(liverXreceptor,LXR),法尼醇X受體(farnesoidXrecptor,FXR)孕甾烷X受體(pregnaneXreceptor,PXR/SXR)組成型雄甾烷受體

(constitutiveandrostanereceptor,CAR)963.其他核受體27

它們的配體為多種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如脂肪酸、膽汁酸、氧類固醇等）和外源性化合物和藥物。這類核受體與其配體結(jié)合后能調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝和藥物代謝酶系的表達(dá)，并參與脂質(zhì)和糖代謝的調(diào)控。是代謝綜合征（胰島素抵抗、高血壓、高血脂和糖耐量降低）治療潛在的靶點(diǎn)。

PPARs的激動劑貝丁酸類降脂藥(fibrate)和噻唑烷二酮降糖藥（thiazolidinedione,TZD）均已被臨床證實(shí)有改善代謝綜合征的作用。97它們的配體為多種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如脂肪酸、膽汁酸、氧4.孤兒核受體(orphanreceptor)SF-1,LRH-1,DAX-1，SHP,TLX,PNR，NGFI-B,,,ROR,,,ERR,,,RVR,,

，GCNF，TR-2,4,HNF-4,COUP-TF,,.984.孤兒核受體(orphanreceptor)29二、核受體的結(jié)構(gòu)配體結(jié)合區(qū)(ligandbindingdomain,LBD)DNA結(jié)合區(qū)(DNAbindingdomain,DBD)兩鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(transcriptionalactivationdomain,TAD)

NH3+

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)DNA結(jié)合配體結(jié)合

HSP結(jié)合COO-HBD

TADDBDLBDA/BCDEFAF1AF299二、核受體的結(jié)構(gòu)NH3+轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)zincfinger

結(jié)構(gòu)100zincfinger結(jié)構(gòu)31TADAR的結(jié)構(gòu)101TADAR的結(jié)構(gòu)32核受體亞型的發(fā)現(xiàn)

如ER是第一個被證實(shí)的核受體。主要存在于子宮，乳腺，卵巢等。

1996年發(fā)現(xiàn)ER，除了分布生殖系統(tǒng)組織外，還分布于腦，心血管系統(tǒng)，乳腺、前列腺等。

102核受體亞型的發(fā)現(xiàn)33DomainFunctionHomology

A/BTheregulatorydomain18%CTheDNA-bindingdomain97%DThehinge30%ETheligand-bindingdomain59%FTheFregion18%EstrogenreceptorfamilyHumanEstrogenReceptor:6q25.1HumanEstrogenReceptor:14q22-24A/BCDEF-COOHNH2-1148214304500530NH2-A/BCDEF-COOH1185251355549595103DomainFunctTissueDistributionofER&ERKarolinskaInstitute104TissueDistributionofER&E

研究證實(shí)在一些組織細(xì)胞中ER和ER的作用相反，它們共同調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的功能。

105研究證實(shí)在一些組織細(xì)胞中ER和ER的作用相反，1063710738

雌激素的激動劑：雌二醇（E2)：能與ER,結(jié)合；植物雌激素，如genistein與ER

結(jié)合的親和力比ER大7~30倍。ER的發(fā)現(xiàn)使研制選擇性ER的激動劑和拮抗劑成為可能。用ER激動劑治療更年期綜合癥更有針對性。

108雌激素的激動劑：39有些核受體的亞型，如GR和TR1沒有配體結(jié)合和轉(zhuǎn)錄激活功能，但是它們對其各自的野生型受體的轉(zhuǎn)錄激活功能有顯性抑制活性（dominant-negativeactivity），起野生型受體內(nèi)源性拮抗劑的作用。如GRβ增多，GR/GRβ比例下降，可使細(xì)胞對GC的反應(yīng)性降低，導(dǎo)致GC抵抗征。核受體亞型的作用

109有些核受體的亞型，如GR和TR1沒有配體結(jié)合和轉(zhuǎn)錄三、核受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機(jī)制

早已發(fā)現(xiàn)，甾體激素對多種基因的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，如于原代培養(yǎng)的爪蟾肝細(xì)胞中加入雌激素，卵黃生成素基因的轉(zhuǎn)錄可提高數(shù)千倍，該基因mRNA的半衰期也明顯延長，表明雌激素對卵黃生成素基因表達(dá)的促進(jìn)作用既發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，又發(fā)生于轉(zhuǎn)錄后水平。110三、核受體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機(jī)制41（一）核受體促進(jìn)基因表達(dá)的機(jī)制

非甾體激素核受體與配體結(jié)合前就位于核內(nèi)，它們通常與RXR形成異二聚體結(jié)合在HRE上。1.非甾體激素核受體111（一）核受體促進(jìn)基因表達(dá)的機(jī)制非甾體激素核受體與配體結(jié)非甾體激素受體與RXR形成異二聚體ERARPRGRMR

RXR

VDRVRE

ERERE

ER甾體激素受體同二聚體TRVDRRARLXRPPARFXRCARPXR/SXREcR112非甾體激素受ERVREERE甾體激素受體TR43

2.SR的激活和核轉(zhuǎn)位

沒有激活的甾體激素受體（SR）位于胞漿，與它們的chaperone蛋白，如熱休克蛋白（HSP）等結(jié)合。與其配體結(jié)合后被激活，構(gòu)象改變，與HSP解離，導(dǎo)致受體的DBD暴露，之后以同源二聚體的形式轉(zhuǎn)位入核，與靶基因中的增強(qiáng)子序列－激素反應(yīng)元件(hormoneresponseelements,HREs)結(jié)合。

1132.SR的激活和核轉(zhuǎn)位44HSP90HSP70

SRSRSR細(xì)胞漿細(xì)胞核

未活化的核受體-伴侶(HSP)復(fù)合物配體SRSRCoA甾體激素受體促進(jìn)基因表達(dá)的機(jī)制受體-共激活因子復(fù)合物

轉(zhuǎn)錄HRE114HSP90HSP70SRSRSR細(xì)胞漿細(xì)胞核

核受體在靶基因中的結(jié)合元件

激素反應(yīng)元件（HRE）為核受體靶基因啟動子上的特定核苷酸序列，一般由15或13bp組成。通常位于啟動子的上游，具有增強(qiáng)子(enhancer)或減弱子(dehancer)/靜息子(silencer)的活性。115核受體在靶基因中的結(jié)合元件46甾體激素的HRE：完全或不完全回文結(jié)構(gòu)GRE：5’-GGTACAnnnTGTTCA-3’ERE:5’-AGGTCAnnnTGACCT-3’非甾體激素核受體的HRE：直接重復(fù)結(jié)構(gòu)：

RARE：5‘-AGGTCAnAGGTCA-3’VDRE:5‘-AGGTCAnnAGGTCA-3’TRE:5‘-AGGTCAnnnAGGTCA-3’116甾體激素的HRE：完全或不完全回文結(jié)構(gòu)47HSP90HSP70

SRSRSR細(xì)胞漿細(xì)胞核

未活化的核受體-伴侶(HSP)復(fù)合物配體SRSRCoA甾體激素受體促進(jìn)基因表達(dá)的機(jī)制受體-共激活因子復(fù)合物

轉(zhuǎn)錄HRE117HSP90HSP70SRSRSR細(xì)胞漿細(xì)胞核（三）已知核受體的共激活因子：1.p160/SRC(steroidreceptorco-activator)家族：成員有：SRC1，SRC2/TIF2，SRC3/ACTR/AIB12.CBP/p300

除了核受體外，還能參與其他多種轉(zhuǎn)錄因子（如、NF-κB和AP-1等）的轉(zhuǎn)錄激活作用，屬于共用的共激活因子。3.P/CAF：

CBP/p300連接因子，具有HAT活性。。118（三）已知核受體的共激活因子：49共抑制因子

(co-repressors，CoR)

其成員有核受體共抑制因子(N-CoR)以及RAR和TR的靜息介導(dǎo)子(SMRT)等。它們能與組蛋白去乙?；?HDAC)結(jié)合，通過后者使組蛋白的去乙酰化，從而介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制。119共抑制因子(co-repressors，CoR)50

NR配體非甾體激素核受體激活的作用模式細(xì)胞核

舉例:一些RXR異二聚體(TR,RAR)、孤兒受體

核受體－共抑制因子復(fù)合物NRCoA活化的核受體－共激活因子復(fù)合物轉(zhuǎn)錄

RXRCoACoRHREHREHRENR

RXR

RXRCoR120NR配體非甾體激素核受體激活的作用模式細(xì)胞核舉例:

核受體的激活

1.配體依賴性激活

2.核受體磷酸化可導(dǎo)致其非配體依賴性激活。

121核受體的激活52未活化的核受體復(fù)合物HSP90HSP70NRNRNRNRNRCoA

配體非依賴性核受體的活化(信號交互應(yīng)答)

細(xì)胞漿細(xì)胞核核受體－CoA復(fù)合物轉(zhuǎn)錄膜信號通路激活的蛋白激酶PPPPHRE122未活化的核HSP90HSP70NRNRNRNRNRCoA

膜信號對核受體和共激活因子的影響多種膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中激活的蛋白激酶可以導(dǎo)致核受體和共激活因子的磷酸化，使：核受體非配體依賴性的激活；2.共激活因子在不同細(xì)胞區(qū)室間的移位，增強(qiáng)它們的轉(zhuǎn)錄激活刺激功能，改變它們與多種DNA結(jié)合蛋白/核受體轉(zhuǎn)錄相互作用的優(yōu)先性。

2.甾體激素受體抑制基因表達(dá)的機(jī)制(1)通過negativeresponseelement。(2)通過在轉(zhuǎn)錄水平與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互拮抗作用

123膜信號對核受體和共激活因子的影響2.甾體激素受體抑制基NRNF-κB,AP-1，p53FoxH1,Gli等調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡參與有機(jī)體的生長發(fā)育調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)SR通過與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互拮抗，調(diào)節(jié)基因表達(dá)124NRNF-κB,AP-1，p53調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、

糖皮質(zhì)激素（GC）具有強(qiáng)大的抗炎癥、抗過敏和抗休克的作用。人工合成的GC-地塞米松（Dex）是臨床廣泛應(yīng)用的激素類藥物。

125糖皮質(zhì)激素（GC）具有強(qiáng)大的抗炎癥、抗過敏和抗休克的作GRHSPGCGRGCHSPGRGCGRERNApoly.CoANuclearCytoplasmNucleartranslocationSR促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制GCGR126GRHSPGCGRGCHSPGRGCGRERNApoly.誘導(dǎo)膜聯(lián)蛋白-1(Annexin-1)表達(dá),抑制PLA2活性，減少脂質(zhì)炎癥介質(zhì)的生成。;2.誘導(dǎo)