EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展目錄NSCLC腦轉(zhuǎn)移的概況血腦屏障與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移2目錄NSCLC腦轉(zhuǎn)移的概況血腦屏障與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移3NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療決策因素：病理類型，全身疾病狀況，生存預(yù)期，神經(jīng)狀態(tài)，病灶位置、數(shù)量、大小

治療方式：手術(shù)，WBRT，SRS，化療，靶向治療

支持治療：脫水、抗驚厥，皮質(zhì)激素治療目的：不需清除病灶，盡量改善癥狀、控制病灶、維持功能

評價標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，PS評分，皮質(zhì)激素需要量，影像學(xué)表現(xiàn)，生存時間（需區(qū)別死亡原因?yàn)轱B內(nèi)或顱外進(jìn)展；多數(shù)患者死于全身疾病進(jìn)展而非直接由于腦轉(zhuǎn)移）E.J.Dropcho,Neurologiccomplicationsoflungcancer.2014非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移情況及EGFR突變狀態(tài)的研究設(shè)計(jì)回顧性分析2007-2014年在India

UNMC和TMH中心進(jìn)行EGFR突變檢測的非小細(xì)胞肺癌患者。組織診斷---通過原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的活檢標(biāo)本、胸水細(xì)胞學(xué)、支氣管鏡刷片分層---年齡、性別、種族、吸煙狀態(tài)、飲酒史、組織病理類型腫瘤分期---AJCC第7版EGFR突變分析UNMC---ARMS方法和EGFRRGQPCRKit技術(shù)（Qiagen

?）；檢測受限---2.5-10%由特定突變決定（點(diǎn)突變或缺失/插入）TMH---實(shí)時熒光定量法，靈敏度1%Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移情況及EGFR突變狀態(tài)的研究結(jié)果樣本量---1522例組織類型---腺癌87%不同中心患者特征差異

UNMCTMCp平均年齡6457＜0.0001女性比例48%34%0.0007白種人比例93%0＜0.0001吸煙比例78%38%＜0.0001酒精攝入30%15%＜0.0001無轉(zhuǎn)移灶36%8%＜0.0001EGFR突變13%31%＜0.0001Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14因素變量EGFR突變發(fā)生率性別男性39%女性25%種族亞裔31%白種人13%吸煙狀態(tài)非吸煙40%吸煙15%病理類型腺癌33%非腺癌10%酒精攝入有16%無32%轉(zhuǎn)移情況腦轉(zhuǎn)移39%顱外轉(zhuǎn)移30%無轉(zhuǎn)移15%Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14研究結(jié)果——EGFR突變狀態(tài)腦轉(zhuǎn)移患者EGFR突變率高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，建議均進(jìn)行EGFR突變檢測。Bhatt

VRetal.2015WCLCmini10.14非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移情況及EGFR突變狀態(tài)的研究結(jié)論血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）血腦屏障的組成?第一層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，互相銜接緊密?第二層：腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外的基底膜，為連續(xù)的?第三層：腦毛細(xì)血管壁外表面積的85%都被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的終足所包圍SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63SvokosKA

etal.IntJMolSci.2014May28基底膜星形膠質(zhì)細(xì)胞周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞腦組織被腦膜包繞，多數(shù)血管周都有BBB形成，限制了物質(zhì)通過（小分子、離子可小部分通過，大分子、蛋白等幾乎無法通過），減少腦對循環(huán)抗原的暴露藥物透過血腦屏障的決定因素：脂溶性、親水性、與血漿蛋白結(jié)合程度、載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)CNS疾病可引起血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能改變，電離輻射、超聲波等也可使通透性增加絕大部分的化療藥物在腦脊液中皆不能達(dá)到有效的藥物濃度全身性的化療對于NSCLC的腦轉(zhuǎn)移灶無效即使腦轉(zhuǎn)移灶周圍的血腦屏障已受破壞，病變內(nèi)的化療藥物濃度依然很低可能與腫瘤細(xì)胞可通過外流泵將化療藥物泵出有關(guān)Me-CCNU(司莫斯?。婺虬分苄院?，可以一定程度透過血腦屏障對中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤（如腦膠質(zhì)瘤）有效，對NSCLC療效欠佳多數(shù)化療藥物對腦轉(zhuǎn)移灶效果不佳

TKI對NSCLC的原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶都有治療作用TKI作為小分子的靶向治療藥物，能一定比例透過血腦屏障，有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢；對于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶都有治療作用VillanoJL,etal.AnnOncol,2003,14:656-8.首例Gefibinib治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移在鼠模型中顯示當(dāng)腦轉(zhuǎn)移瘤直徑>0.25mm時血腦屏障通透性增加

腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后，TKIs在CSF中的濃度增加？FidlerIJ,etal.LancetOncol,2002,3:53-7.發(fā)生腦轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生可改變血腦屏障結(jié)構(gòu)CSF通透率

%P=0.042吉非替尼在有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC中CSF通透率更高檢測吉非替尼在22例中國NSCLC患者腦脊液中的濃度通常認(rèn)為吉非替尼不能大量的通過血腦屏障.在中國的臨床實(shí)驗(yàn)中,接受每天250mg給藥的伴腦轉(zhuǎn)移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率約為2%該研究顯示，伴有腦轉(zhuǎn)移的患者吉非替尼在CSF中的濃度表現(xiàn)出高于不伴有腦轉(zhuǎn)移的患者的特征。其中一種假說就是腦轉(zhuǎn)移會破壞血腦屏障.JinZhao,etalClinLungCancer.2013Mar;14(2):188-93.MckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%吉非替尼在健康小鼠腦組織中濃度造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個增強(qiáng)信號的轉(zhuǎn)移病灶把[C11]-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：小腦的這兩個轉(zhuǎn)移病灶有明顯的[C11]-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有[C11]-厄洛替尼濃聚JThoracOncol.2011;6:1287–1289.EGFR-TKI可在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶聚集透過血腦屏障的比例1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76081TKI在腦脊液中的濃度厄洛替尼透過血腦屏障的比例高于吉非替尼65432吉非替尼和厄洛替尼的CSF濃度和腦轉(zhuǎn)移灶緩解率對比Togashietal.CancerChemotherPharmacol(2012)70:399–405.在該實(shí)驗(yàn)中，盡管厄洛替尼組的CSF濃度高于吉非替尼，但兩組在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效沒有顯著差異(G1/3vs.E4/7,Fisher檢驗(yàn),P=1.00)目錄NSCLC腦轉(zhuǎn)移的概況血腦屏障與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移24研究結(jié)果：EGFR-TKI較化療顯著降低累積CNS進(jìn)展率

(全組)6個月12個月24個月EGFR-TKI(n=101)1%6%21%化療(n=54)7%19%32%HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.研究結(jié)果：EGFR-TKI較化療顯著降低累積CNS進(jìn)展率

(既往無CNS侵犯亞組)HeonS,etal.ClinCancerRes.2012.18(16):4406–4414.6個月12個月24個月EGFR-TKI(n=77)1%3%15%化療(n=42)7%17%30%研究結(jié)果：EGFR-TKI與化療的累積CNS進(jìn)展率相似

(既往有CNS侵犯亞組)HeonS,etal.ClinCancerRes2012;18(16):4406-4414.吉非替尼單藥治療EGFR突變的肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的療效的研究設(shè)計(jì)日本進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性II期臨床研究試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確認(rèn)的NSCLCEGFR基因突變（原發(fā)灶/直接測序法）影像學(xué)確認(rèn)的腦轉(zhuǎn)移患者既往未接受化療或TKI治療〉18歲ECOG

PS：≤2分排除因外科切除導(dǎo)致神經(jīng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移吉非替尼250mg/天主要終點(diǎn)：客觀緩解率ORR次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存PFS至放射治療時間安全性T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287緩解率結(jié)果AllpatientsEx19deletionEx21L858RPatientsnumber412315CR13(31.7%)10(43.5%)3(20.0%)PR23(56.1%)13(56.5%)9(60.0%)CR+PR36(87.8%)23(100.0%)12(80.0%)SD4(9.8%)0(0.0%)3(20.0%)PD1(2.4%)0(0.0%)0(0.0%)吉非替尼對不同EGFR突變類型腦轉(zhuǎn)移的療效T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287根據(jù)不同的患者特征進(jìn)行的亞組分析中，無論從性別、年齡、吸煙狀態(tài)、體力評分、顱內(nèi)病灶數(shù)、腫瘤大小和DS-GPA分組中，客觀緩解都未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差距。研究結(jié)果——顱內(nèi)中位至疾病進(jìn)展時間在吉非替尼治療期間，共有15位患者CNS出現(xiàn)進(jìn)展全組人群不同基因型mCNSPFS:14.5個月(95%CI10.2–18.3)19Del17.5

月L858R10.2月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287研究結(jié)果——中位至挽救性放療時間全組人群不同基因型mTTSI*:17.9個月(95%CI12.4–24.7)*mediantimetosalvageirradiation19Del18.4月L858R13.1

月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287研究結(jié)果——中位總生存期全組人群不同基因型mOS:21.9個月(95%CI18.5–30.3)19Del30.3月L858R19.8

月T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287該研究驗(yàn)證了吉非替尼單藥對于EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移患者的療效令人滿意，ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延遲1.5年的至放療時間19Del較L858R突變的伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者有更好的預(yù)后研究結(jié)論T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287一代TKI對腦轉(zhuǎn)移療效匯總分析EGFRTKI治療腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，顱內(nèi)ORR51.8%，DCR75.7%,mPFS7.4m，mOS11.9mFan,Yetal.OncoTargetsTher.2014Nov10Fan,Yetal.OncoTargetsTher.2014Nov10一代TKI對腦轉(zhuǎn)移療效EGFRM+腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI療效肯定38394041424344目錄NSCLC腦轉(zhuǎn)移的概況血腦屏障與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移45一項(xiàng)評價厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效和安全性的II期前瞻性臨床研究放射學(xué)診斷的NSCLC腦轉(zhuǎn)移有/無SRS或開顱手術(shù)史＞18歲KPS≥70（40例）研究終點(diǎn)：OSORRTTP安全性WBRT(2.5Gy/d×5d/w,共計(jì)35Gy）中心實(shí)驗(yàn)室EGFR突變狀態(tài)檢測18-21外顯子中位隨訪時間28.5個月（19.6-37.9m）Welshetal.JCOMarch1,2013vol.31no.7895-90246研究結(jié)果（ITT人群）OverallsurvivalforallpatientsSurvivalwithoutCNSprogressionforallpatients11.8m8.0mWelshetal.JCOMarch1,2013vol.31no.7895-90247研究結(jié)果（EGFR狀態(tài)已知）EGFR狀態(tài)已知病人的總生存無CNS進(jìn)展的病人的生存情況AllPatients

(n=17)EGFR-

(n=8)EGFR+

(n=9)OS12.8m9.3m19.1mCNSPFS8.2m5.2m12.3mWelshetal.JCOMarch1,2013vol.31no.7895-90212/7/202248中國回顧性研究：吉非替尼WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效ZengYD,etal.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.*中位易瑞沙治療至開始WBRT的間隔時間為15天(0-34天)吉非替尼(n=45)吉非替尼+WBRT(n=45)P值男/女(%)42.4/57.846.7/53.30.67中位年齡(范圍)(歲)56(24-81)52(30-74)0.29PS0-2/3-4(%)71.1/28.975.6/24.40.634不或輕度吸煙/中度吸煙(%)75.6/24.473.3/26.70.81腦轉(zhuǎn)移數(shù)：5/>5(%)44.4/55.655.6/44.40.29腦轉(zhuǎn)移大?。?0mm/>20mm(%)93.3/6.777.8/22.2-EGFR突變：陰性/陽性/未知(%)11.1/11.1/77.86.7/15.6/77.80.71顱外轉(zhuǎn)移器官數(shù)：0/1/2(%)24.4/35.6/4017.8/51.1/31.10.33既往化療數(shù)：0/1/2(%)42.2/35.6/22.260.0/26.7/13.30.23既往胸部放療：是/否(%)13.3/86.71