第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)1Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體2第二章第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport第二章第一節(jié)DrugTransport3一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)4一.濾過(guò)（Filtration）水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腸黏膜上皮細(xì)胞孔道4～8?（=1010m）僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)分子量>100Da者即不能通過(guò)一.濾過(guò)（Filtration）腸黏膜上皮細(xì)胞孔道4～8?（5腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能6二．簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(guò)特點(diǎn)：順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶性（Lipidsolubility）成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)二．簡(jiǎn)單擴(kuò)散7弱酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

弱堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過(guò)膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過(guò)分子越多，通過(guò)膜的藥物越多分子越少，通過(guò)膜的藥物越少弱酸性藥(Acidicdrug):離子障（ion8Membrane“charged”non-ionizedionizedH+non-ionizedionizedH+H+Membranenon-ionizedionizedH+no9弱酸性藥物弱堿性藥物HAH++A-Ka=[H+][A-][HA]pKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]H++BBH+

Ka=[H+][B][BH+]pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]離子型非離子型pH和pKa決定藥物分子解離多少弱酸性藥物弱堿性藥物HAH++A-Ka=[10

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101A+H+HAHAH++A[A]1011某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn)題某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至12弱酸性和弱堿性藥物在不同環(huán)境中的吸收排泄情況

藥物環(huán)境解離吸收排泄

弱酸性酸性

弱酸性堿性

弱堿性酸性

弱堿性堿性

少少少少少少多多多多多多弱酸性和弱堿性藥物在不同環(huán)境中的吸收排泄情況

13三．載體轉(zhuǎn)運(yùn)1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：*逆濃度梯度，耗能*特異性（選擇性）*飽和性*競(jìng)爭(zhēng)性三．載體轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：142．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：Glucose,Iron,calcium,lead順濃度梯度，不耗能Endof2ndsession

2．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;15四、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞飲pinocytosis2.胞吐exocytosis四、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)16第二章第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二章第二節(jié)17一．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位主要在小腸停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小一．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(18B2藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件19

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時(shí)間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度胃腸道各部位的吸收面大小(m2)Fick擴(kuò)散律（F20GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動(dòng)度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilutionGItractfactorsaffectingabs21從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血液循環(huán)前必先通過(guò)肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)或由膽汁排泄的量大，則進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥量明顯減少首關(guān)消除(Firstpasseliminaiton)從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)首關(guān)消除(Firstp22代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門靜脈首過(guò)消除代謝代謝糞作用部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)23(二)吸入(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)(三)局部給藥皮膚、眼、鼻、咽喉、直腸等進(jìn)入硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油(二)吸入(Inhalation)(三)局部給藥24四、舌下給藥很大程度上避免首關(guān)消除

??四、舌下給藥25五、注射給藥1、靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管2、肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動(dòng)擴(kuò)散＋濾過(guò)，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過(guò)五、注射給藥2、肌肉注射和皮下注射(Intramuscu26B2藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件272.分布(Distribution)藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位2.分布(Distribution)藥物從血循到達(dá)作28脂溶性毛細(xì)血管通透性器官和組織血流量大小血漿蛋白和組織蛋白結(jié)合藥物pKa和局部pH轉(zhuǎn)運(yùn)載體的數(shù)量和功能組織屏障Factorsmodulatingdrugdistribution:脂溶性Factorsmodulatingdrugdis29一、血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過(guò)細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性(Nonspecific&competitive）D＋PDP一、血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbindin30二、器官血流量再分布三、組織細(xì)胞結(jié)合四、體液的pH值和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH7.0細(xì)胞外液pH7.4細(xì)胞內(nèi)液pH7.0二、器官血流量再分布細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞外液細(xì)胞內(nèi)液31五.特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的藥物胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)局部用藥五.特殊屏障32三、

藥物代謝metabolism藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化一）代謝的結(jié)果和意義1.失活：藥理活性下降或消失，轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外，是藥物從機(jī)體消除的方式之一三、藥物代謝metabolism藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)332.活化前體激活代謝激活母體和轉(zhuǎn)化物均有活性轉(zhuǎn)化不是解毒二）藥物代謝時(shí)相I相反應(yīng)：氧化、還原、水解-使多數(shù)藥物滅活I(lǐng)I相反應(yīng)：結(jié)合-形成水溶性代謝物2.活化34三）、藥物代謝酶1.專一性酶MAOAchE2.非專一性酶肝藥酶：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，促使藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要是細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)CYP450

三）、藥物代謝酶1.專一性酶35肝藥酶細(xì)胞色素P450單加氧酶系含黃素單加氧酶系環(huán)氧化物水解酶系結(jié)合酶系酶系脫氫酶系肝藥酶36肝藥酶的特點(diǎn)1.專一性差2.個(gè)體差異大3.酶活性可變某些藥物加強(qiáng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥某些藥物抑制細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)酶抑制劑：西咪替丁、乙醇等肝藥酶的特點(diǎn)1.專一性差37四、排泄(excretion)

藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程一）腎臟排泄途徑1.腎臟——最主要的排泄器官1).腎小球?yàn)V過(guò)2).腎小管分泌非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制3).腎小管重吸收四、排泄(excretion)藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排38主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(guò)(Filtration)

Kidney主動(dòng)分泌被動(dòng)重吸收濾過(guò)Kidney39二）.消化道排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation）有些藥物及其代謝產(chǎn)物由肝細(xì)胞分泌入膽汁中，并隨膽汁排入小腸后被排泄，部分藥物可經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)

二）.消化道排泄40LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)BileductFecesexcretionPortalveinBileductFecesexcretionPortalveinGutBileductFecesexcretionPortalveinLiverGutFecesexcretionPortal41三）.其他排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺臟：揮發(fā)性藥物，如乙醇

三）.其他排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性42第二章第三節(jié)房室模型

CompartmentModel第二章第三節(jié)43房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見(jiàn)房室模型44一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度451112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk1112一室開放模型一室開放模型二室開放模型二室開放模46

二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:t時(shí)血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B相外延至縱軸的截距A實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng)t時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對(duì)數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:t47第二章第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)EliminationKinetics第二章第四節(jié)48一、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-ordereliminationkinetics)dCdt=-keCC：體內(nèi)可消除的藥物ke：消除速率常數(shù)lgCt=-ket2.303+lgC0血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。也稱為定比消除。一、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-ordereliminat491）定比消除,半衰期恒定，與血藥濃度高低無(wú)關(guān)

2）停藥后約經(jīng)4~5個(gè)t1/2藥物從體內(nèi)基本消除，按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)4~5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。3）縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)，時(shí)量關(guān)系曲線消除相呈直線4)大多數(shù)藥物屬此類消除一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（線性動(dòng)力學(xué))的特點(diǎn)

t1/2=0.693K1）定比消除,半衰期恒定，與血藥濃度高低無(wú)關(guān)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)50時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度51二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zero-ordereliminationkinetics)dCdt=-k0k0：零級(jí)消除速率常數(shù)Ct=-k0t+C0血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級(jí)方成正比。也稱定量消除。

二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zero-ordereliminati52零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.定量消除；以最大消除量消除2.t1/2不恒定，隨給藥量而改變3.消除曲線是直線，縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)變?yōu)榍€4.少數(shù)藥物屬此類t1/2=0.5CK零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.定量消除；以最大消除量消除t1/2=53混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度54第二章第五節(jié)體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系

Timecourseofdrugconcentration第二章第五節(jié)55時(shí)量關(guān)系與藥時(shí)曲線體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的過(guò)程，即時(shí)量關(guān)系時(shí)量關(guān)系變化以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥時(shí)曲線吸收分布相、消除相峰濃度Cmax達(dá)峰時(shí)間TmaxMEC、MTCAUCAreaundercurve單位：ngh/mL藥-時(shí)曲線下所覆蓋的面積稱曲線下面積，其大小反映藥物進(jìn)入血循環(huán)后的總量時(shí)量關(guān)系與藥時(shí)曲線56吸收分布過(guò)程峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡起效代謝排泄過(guò)程中毒濃度

典型藥時(shí)曲線圖

達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs吸收分布過(guò)程峰濃度（Cmax）起效代謝排泄過(guò)程中毒濃度典型57時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥的藥時(shí)曲線下面積時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥的58二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，定時(shí)定量反復(fù)多次給藥經(jīng)4~5個(gè)t1/2

后所達(dá)到的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血濃（steadystateconcentration,Css）目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度Css-max<MTCCss59穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期達(dá)到時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥60第二章第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics第二章第六節(jié)61藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)消除半衰期（t1/2）清除率（CL）表觀分布容積（Vd）生物利用度(F)藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)消除半衰期（t1/2）62一、消除半衰期halflifetime消除半衰期（t1/2）

血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間，表示藥物在體內(nèi)消除速度

t1/2=0.693ket1/2=0.5C0k0一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一、消除半衰期halflifetime消除半衰期（t63t1/2的臨床意義一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)確定給藥間隔時(shí)間停藥后約經(jīng)5個(gè)t1/2藥物從體內(nèi)基本消除，按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)4~5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。肝腎功能不良者，半衰期將改變

t1/2的臨床意義一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)64時(shí)間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.59497時(shí)間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.565一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留被消除反復(fù)用藥個(gè)數(shù)藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.7593.7553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留66二、清除率(Clearance)來(lái)自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計(jì)算公式：CL=A/AUC二、清除率(Clearance)67三、表觀分布容積(Volumeofdistribution)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物（A）按此時(shí)的血藥濃度（C）推算在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。L/kg體重表示

Vd＝A／C0Vd非體內(nèi)生理空間三、表觀分布容積血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物（68血漿3L細(xì)胞間液11L細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿3L細(xì)胞間液11L細(xì)胞內(nèi)液69意義：

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C意義：70

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

藥物經(jīng)血管外途徑給藥后進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度(1)吸收相對(duì)量：

絕對(duì)生物利用度：(2)吸收速度：TmaxF=100%

AUC血管外AUC靜注相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較四、生物利用度(Bi71三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛72生物等效性兩個(gè)藥學(xué)等同的藥品，若它們所含有效成分的生物利用度無(wú)顯著差別生物等效性兩個(gè)藥學(xué)等同的藥品，若它們所含73第二章第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化DosagedesignandOptimization第二章第七節(jié)74一、靶濃度（targetconcentration）

有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以進(jìn)一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。Css-max<MTCCss-min>MEC一、靶濃度（targetconcentration）有效75二、維持量（maintenancedose）

穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍。要計(jì)算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為:

給藥速度：?jiǎn)挝婚g隔時(shí)間的給藥量。二、維持量（maintenancedose）穩(wěn)態(tài)血漿藥物76某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?問(wèn)題其它方法縮短給藥間隔時(shí)間加大劑量某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?問(wèn)題77TimePlasmaDrugConcentration每次給藥劑量加倍TimePlasmaDrugConcentration每78TimePlasmaDrugConcentration給藥間隔時(shí)間縮短1/2TimePlasmaDrugConcentration給79TimeTime三、負(fù)荷量（Loadingdose）LogConcentration首劑加倍TimeTime三、負(fù)荷量（Loadingdose）Lo80當(dāng)給藥間隔時(shí)間＝t1/2時(shí)，則采用首劑加倍劑量的負(fù)荷量，可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。B2藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件811.簡(jiǎn)單擴(kuò)散，pKa、pH與藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2.首關(guān)消除、藥物血漿蛋白結(jié)合、肝藥酶、肝腸循環(huán);影響分布的因素3.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除特點(diǎn)5.AUC、t1/2、Vd、生物利用度、生物等效性6.多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度7.負(fù)荷量要點(diǎn)回顧1.簡(jiǎn)單擴(kuò)散，pKa、pH與藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)要點(diǎn)回顧82第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)83Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體84第二章第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport第二章第一節(jié)DrugTransport85一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)86一.濾過(guò)（Filtration）水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腸黏膜上皮細(xì)胞孔道4～8?（=1010m）僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)分子量>100Da者即不能通過(guò)一.濾過(guò)（Filtration）腸黏膜上皮細(xì)胞孔道4～8?（87腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能88二．簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(guò)特點(diǎn)：順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶性（Lipidsolubility）成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)二．簡(jiǎn)單擴(kuò)散89弱酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

弱堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過(guò)膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過(guò)分子越多，通過(guò)膜的藥物越多分子越少，通過(guò)膜的藥物越少弱酸性藥(Acidicdrug):離子障（ion90Membrane“charged”non-ionizedionizedH+non-ionizedionizedH+H+Membranenon-ionizedionizedH+no91弱酸性藥物弱堿性藥物HAH++A-Ka=[H+][A-][HA]pKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]H++BBH+

Ka=[H+][B][BH+]pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]離子型非離子型pH和pKa決定藥物分子解離多少弱酸性藥物弱堿性藥物HAH++A-Ka=[92

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101A+H+HAHAH++A[A]1093某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn)題某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至94弱酸性和弱堿性藥物在不同環(huán)境中的吸收排泄情況

藥物環(huán)境解離吸收排泄

弱酸性酸性

弱酸性堿性

弱堿性酸性

弱堿性堿性

少少少少少少多多多多多多弱酸性和弱堿性藥物在不同環(huán)境中的吸收排泄情況

95三．載體轉(zhuǎn)運(yùn)1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：*逆濃度梯度，耗能*特異性（選擇性）*飽和性*競(jìng)爭(zhēng)性三．載體轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：962．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：Glucose,Iron,calcium,lead順濃度梯度，不耗能Endof2ndsession

2．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;97四、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞飲pinocytosis2.胞吐exocytosis四、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)98第二章第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二章第二節(jié)99一．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位主要在小腸停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小一．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(100B2藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件101

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時(shí)間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度胃腸道各部位的吸收面大小(m2)Fick擴(kuò)散律（F102GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動(dòng)度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilutionGItractfactorsaffectingabs103從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血液循環(huán)前必先通過(guò)肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)或由膽汁排泄的量大，則進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥量明顯減少首關(guān)消除(Firstpasseliminaiton)從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)首關(guān)消除(Firstp104代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門靜脈首過(guò)消除代謝代謝糞作用部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)105(二)吸入(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)(三)局部給藥皮膚、眼、鼻、咽喉、直腸等進(jìn)入硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油(二)吸入(Inhalation)(三)局部給藥106四、舌下給藥很大程度上避免首關(guān)消除

??四、舌下給藥107五、注射給藥1、靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管2、肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動(dòng)擴(kuò)散＋濾過(guò)，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過(guò)五、注射給藥2、肌肉注射和皮下注射(Intramuscu108B2藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件1092.分布(Distribution)藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位2.分布(Distribution)藥物從血循到達(dá)作110脂溶性毛細(xì)血管通透性器官和組織血流量大小血漿蛋白和組織蛋白結(jié)合藥物pKa和局部pH轉(zhuǎn)運(yùn)載體的數(shù)量和功能組織屏障Factorsmodulatingdrugdistribution:脂溶性Factorsmodulatingdrugdis111一、血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過(guò)細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性(Nonspecific&competitive）D＋PDP一、血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbindin112二、器官血流量再分布三、組織細(xì)胞結(jié)合四、體液的pH值和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH7.0細(xì)胞外液pH7.4細(xì)胞內(nèi)液pH7.0二、器官血流量再分布細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞外液細(xì)胞內(nèi)液113五.特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的藥物胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)局部用藥五.特殊屏障114三、

藥物代謝metabolism藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化一）代謝的結(jié)果和意義1.失活：藥理活性下降或消失，轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外，是藥物從機(jī)體消除的方式之一三、藥物代謝metabolism藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)1152.活化前體激活代謝激活母體和轉(zhuǎn)化物均有活性轉(zhuǎn)化不是解毒二）藥物代謝時(shí)相I相反應(yīng)：氧化、還原、水解-使多數(shù)藥物滅活I(lǐng)I相反應(yīng)：結(jié)合-形成水溶性代謝物2.活化116三）、藥物代謝酶1.專一性酶MAOAchE2.非專一性酶肝藥酶：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，促使藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要是細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)CYP450

三）、藥物代謝酶1.專一性酶117肝藥酶細(xì)胞色素P450單加氧酶系含黃素單加氧酶系環(huán)氧化物水解酶系結(jié)合酶系酶系脫氫酶系肝藥酶118肝藥酶的特點(diǎn)1.專一性差2.個(gè)體差異大3.酶活性可變某些藥物加強(qiáng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥某些藥物抑制細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)酶抑制劑：西咪替丁、乙醇等肝藥酶的特點(diǎn)1.專一性差119四、排泄(excretion)

藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程一）腎臟排泄途徑1.腎臟——最主要的排泄器官1).腎小球?yàn)V過(guò)2).腎小管分泌非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制3).腎小管重吸收四、排泄(excretion)藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排120主動(dòng)分泌(ActiveSecretion)

被動(dòng)重吸收(Passivereabsorption)

濾過(guò)(Filtration)

Kidney主動(dòng)分泌被動(dòng)重吸收濾過(guò)Kidney121二）.消化道排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation）有些藥物及其代謝產(chǎn)物由肝細(xì)胞分泌入膽汁中，并隨膽汁排入小腸后被排泄，部分藥物可經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)

二）.消化道排泄122LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)BileductFecesexcretionPortalveinBileductFecesexcretionPortalveinGutBileductFecesexcretionPortalveinLiverGutFecesexcretionPortal123三）.其他排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺臟：揮發(fā)性藥物，如乙醇

三）.其他排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性124第二章第三節(jié)房室模型

CompartmentModel第二章第三節(jié)125房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見(jiàn)房室模型126一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度1271112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk1112一室開放模型一室開放模型二室開放模型二室開放模128

二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:t時(shí)血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B相外延至縱軸的截距A實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng)t時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對(duì)數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:t129第二章第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)EliminationKinetics第二章第四節(jié)130一、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-ordereliminationkinetics)dCdt=-keCC：體內(nèi)可消除的藥物ke：消除速率常數(shù)lgCt=-ket2.303+lgC0血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。也稱為定比消除。一、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-ordereliminat1311）定比消除,半衰期恒定，與血藥濃度高低無(wú)關(guān)

2）停藥后約經(jīng)4~5個(gè)t1/2藥物從體內(nèi)基本消除，按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)4~5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。3）縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)，時(shí)量關(guān)系曲線消除相呈直線4)大多數(shù)藥物屬此類消除一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（線性動(dòng)力學(xué))的特點(diǎn)

t1/2=0.693K1）定比消除,半衰期恒定，與血藥濃度高低無(wú)關(guān)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)132時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度133二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zero-ordereliminationkinetics)dCdt=-k0k0：零級(jí)消除速率常數(shù)Ct=-k0t+C0血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級(jí)方成正比。也稱定量消除。

二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zero-ordereliminati134零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.定量消除；以最大消除量消除2.t1/2不恒定，隨給藥量而改變3.消除曲線是直線，縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)變?yōu)榍€4.少數(shù)藥物屬此類t1/2=0.5CK零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.定量消除；以最大消除量消除t1/2=135混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度136第二章第五節(jié)體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系

Timecourseofdrugconcentration第二章第五節(jié)137時(shí)量關(guān)系與藥時(shí)曲線體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的過(guò)程，即時(shí)量關(guān)系時(shí)量關(guān)系變化以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥時(shí)曲線吸收分布相、消除相峰濃度Cmax達(dá)峰時(shí)間TmaxMEC、MTCAUCAreaundercurve單位：ngh/mL藥-時(shí)曲線下所覆蓋的面積稱曲線下面積，其大小反映藥物進(jìn)入血循環(huán)后的總量時(shí)量關(guān)系與藥時(shí)曲線138吸收分布過(guò)程峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡起效代謝排泄過(guò)程中毒濃度

典型藥時(shí)曲線圖

達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs吸收分布過(guò)程峰濃度（Cmax）起效代謝排泄過(guò)程中毒濃度典型139時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥的藥時(shí)曲線下面積時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥的140二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，定時(shí)定量反復(fù)多次給藥經(jīng)4~5個(gè)t1/2

后所達(dá)到的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血濃（steadystateconcentration,Css）目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度Css-max<MTCCss141穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期達(dá)到時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥142第二章第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics第二章第六節(jié)143藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)消除半衰期（t1/2）清除率（CL）表觀分布容積（Vd）生物利用度(F)藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)消除半衰期（t1/2）144一、消除半衰期halflifetime消除半衰期（t1/2）

血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間，表示藥物在體內(nèi)消除速度

t1/2=0.693ket1/2=0.5C0k0一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一、消除半衰期halflifetime消除半衰期（t145t1/2的臨床意義一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)確定給藥間隔時(shí)間停藥后約經(jīng)5個(gè)t1/2藥物從體內(nèi)基本消除，按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)4~5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。肝腎功能不良者，半衰期將改變

t1/2的臨床意義一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)146時(shí)間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.59497時(shí)間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5147一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留被消除反復(fù)用藥個(gè)數(shù)藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.7593.7553.1296.8896.886