CD4+T^B在哮喘中的作用林群【摘要】Asthmaisachronicairwayinflammationdisease,themechanismofwhichiscomplexinvolvingvariouscellsandcomponents.CD4+Tcellplaysanimportantroleintheoccurrenceofasthma.PresentresearchsustainsthattheimbalancebetweenTh1/Th2mayresultinpolarizationofTh2,whichthenreleasesagreatquantityofinflammatorycytokines;CD4+CD25+Trcanalleviateasthmathroughcellcontactandsecretingcytokine;Th17isinvolvedininflammatoryreactionbysecretingrelevantcytokine.%哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的呼吸道慢性炎癥性疾患.其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,T淋巴細(xì)胞中CD4+T細(xì)胞在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用.目前認(rèn)為Th1/Th2失衡可導(dǎo)致Th2極化反應(yīng),并釋放大量細(xì)胞因子產(chǎn)生呼吸道慢性炎癥;CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞接觸和分泌細(xì)胞因子抑制哮喘的發(fā)展;Th17主要是通過(guò)分泌細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng).【期刊名稱】《醫(yī)學(xué)綜述》【年(卷)，期】2011(017)012【總頁(yè)數(shù)】3頁(yè)(P1789-1791)【關(guān)鍵詞】哮喘;Th1;Th2;Th17【作者】林群【作者單位】福建三明職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理系,福建，三明,365000【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R725.6哮喘是由多種細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的呼吸道慢性炎癥性疾患［1］。Th1/Th2細(xì)胞免疫功能失衡在哮喘發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，近年來(lái)，隨著免疫學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)CD4+T細(xì)胞在哮喘中的作用有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。CD4+T細(xì)胞的作用哮喘的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未完全闡明，其中T淋巴細(xì)胞中CD4+輔助性T細(xì)胞(helperTlymphocyte,Th)亞群的免疫調(diào)節(jié)失衡及其炎性細(xì)胞因子在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Mosman等［2］最早認(rèn)識(shí)到Th1和Th2的存在，Th1參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，Th2參與體液免疫應(yīng)答。目前認(rèn)為，當(dāng)初始的CD4+T細(xì)胞受到抗原和細(xì)胞因子刺激后至少能選擇性地分化為四個(gè)不同的亞型，即Th1、Th2、Th17和誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞［3］。初始CD4+T細(xì)胞在白細(xì)胞介素12(interleukin-12,IL-12)和干擾素Y(interferon-y,IFN-y)的誘導(dǎo)下分化為Th1細(xì)胞，產(chǎn)生IFN-y，參與細(xì)胞免疫應(yīng)答;在IL-4的誘導(dǎo)下分化為Th2，分泌IL-4、IL-5和IL-13，參與體液免疫應(yīng)答;在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子^(transforminggrowthfactor-B，TGF-p)單獨(dú)誘導(dǎo)下分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，分泌TGF-&并表達(dá)Foxp3(叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子)，參與免疫調(diào)節(jié);在TGF-B和IL-6的共同誘導(dǎo)下分化為Th17，分泌IL-17和IL-6，參與炎性反應(yīng)和自身免疫性疾病。Th1/Th2平衡理論過(guò)去的幾十年，認(rèn)為Th1和Th2在哮喘中具有重要作用。這兩種輔助T細(xì)胞由初始CD4+T細(xì)胞分化產(chǎn)生，Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-12，而Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4。樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-12導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子T-bet上調(diào)和IFN-y的表達(dá)，IFN-丫可阻斷IL-4的生成，由此，產(chǎn)生Th1極化反應(yīng)。相反，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6(signaltransducersandactivatorsoftranscription-6，STAT-6)與胞質(zhì)中的IL-4受體結(jié)合，通過(guò)Tyk2、Jak1和Jak3的磷酸化作用導(dǎo)致STAT-6二聚化并易位到胞核，激發(fā)GATA-3的表達(dá)，產(chǎn)生Th2極化反應(yīng)，并釋放IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等細(xì)胞因子［4,5］。Th2細(xì)胞分泌的IL-4能幫助B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IgE［6］;分泌IL-4/IL-13誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的活化［7］;分泌IL-5募集嗜酸粒細(xì)胞［8］,分泌IL-9激活肥大細(xì)胞［9-11］，嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞都與呼吸道慢性炎癥有關(guān)。因此，一直以來(lái)Th1/Th2平衡理論作為哮喘發(fā)病機(jī)制的核心。然而，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Th1細(xì)胞是前炎性細(xì)胞，其促炎癥作用超過(guò)了抗炎作用，與Th1相關(guān)的炎性反應(yīng)并不下調(diào)哮喘。而在Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)性疾病中，哮喘的發(fā)病率也并未增高。說(shuō)明單純的Th1/Th2平衡理論不足以解釋哮喘的發(fā)病機(jī)制。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性丁細(xì)胞CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)自于胸腺，定位于外周免疫器官，占外周血CD4+T細(xì)胞的5%~10%。它可控制自身免疫性疾病和移植物排斥反應(yīng)，并可能在控制支氣管哮喘和過(guò)敏性疾病的發(fā)病中起作用。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞持續(xù)表達(dá)IL-2受體a鏈，細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原-4,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體家族關(guān)聯(lián)性基因和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因Foxp3。Foxp3特異地高表達(dá)于CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上，介導(dǎo)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育、夕卜周的表達(dá)及功能的維持，可反映CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性水平。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在哮喘發(fā)病中非常活躍，已引起眾多學(xué)者關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-P能誘導(dǎo)Foxp3表達(dá)，促進(jìn)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，從而抑制呼吸道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥，降低呼吸道變態(tài)反應(yīng)［12］。Picca等［13］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxp3功能缺陷引起CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞丟失，發(fā)生廣泛的自身免疫反應(yīng)。研究表明，體內(nèi)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞接觸和分泌IL-10、TGF-P發(fā)揮功能，IL-10和TGF-P抑制巨噬細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，介導(dǎo)機(jī)體對(duì)過(guò)敏原耐受的形成，抑制Th2反應(yīng)，下調(diào)哮喘呼吸道炎癥，最終起到抑制哮喘發(fā)展的作用。同時(shí)，TGF-P是啟動(dòng)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增的重要分子，它調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞Foxp3的表達(dá)，促進(jìn)CD4+CD25-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)Foxp3轉(zhuǎn)化成CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞［14］。Akbari等［15］發(fā)現(xiàn)，暴露于吸入性抗原后的小鼠支氣管淋巴結(jié)中出現(xiàn)可分泌IL-10的樹突狀細(xì)胞，這種樹突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)展，這—過(guò)程需要可誘導(dǎo)性的T細(xì)胞協(xié)同刺激因子ICOS/ICOS-配體旁路參與。這種CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可產(chǎn)生IL-10并對(duì)小鼠哮喘模型具有很強(qiáng)的抑制能力，將這種抗原特異性CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)入致敏小鼠可有效減輕呼吸道炎癥，阻止呼吸道高反應(yīng)的形成。同樣用高分泌TGF-P的T細(xì)胞也可非常有效地減輕呼吸道炎癥和呼吸道高反應(yīng)性，而阻斷成熟T細(xì)胞的TGF-P分泌可加重呼吸道炎癥和呼吸道高反應(yīng)性，提示CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以通過(guò)IL-10、TGF-&減輕哮喘的呼吸道炎性反應(yīng)［16］。對(duì)于由Th2細(xì)胞所介導(dǎo)的呼吸道變應(yīng)性炎癥，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也發(fā)揮強(qiáng)大的抑制作用，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)抑制Th2類細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13的產(chǎn)生進(jìn)而緩解呼吸道變應(yīng)性炎癥。故CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，抑制抗原引起Th2細(xì)胞的分化而強(qiáng)化Th1細(xì)胞的活性，從而達(dá)到預(yù)防和治療過(guò)敏性疾病。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞不但可以抑制Th1細(xì)胞，還可抑制Th2細(xì)胞應(yīng)答，并且對(duì)后者的作用更強(qiáng)［17］。如果移除CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，則可以增強(qiáng)效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞的Th1向Th2極化，從而強(qiáng)化效應(yīng)細(xì)胞的免疫應(yīng)答［18,19］。Th17細(xì)胞近來(lái)，有研究報(bào)告從萊姆病患者的炎癥關(guān)節(jié)中分離出的CD4+T細(xì)胞包含一個(gè)產(chǎn)生IL-17的CD4+交攵應(yīng)T細(xì)胞亞群。該亞群區(qū)別于那些產(chǎn)生IL-4或IFN-y的CD4+T細(xì)胞［20］。這些產(chǎn)生IL-17的CD4+T細(xì)胞被稱為Th17細(xì)胞或ThIL-17細(xì)胞［21-23］。現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)TGF-P和IL-6是Th17細(xì)胞分化的啟動(dòng)所必需的［24-26］。Voldhoen等發(fā)現(xiàn)在CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞存在的條件下被活化的初始T細(xì)胞IFN-y和IL-4的表達(dá)被抑制，但是卻表達(dá)大量的IL-17。而TGF-&是CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在胸腺外適應(yīng)存活并發(fā)揮功能所必需的，這提示TGF-P可能在Th17分化的啟動(dòng)中有重要作用。在脂多糖活化的樹突狀細(xì)胞、CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和初始CD4+T細(xì)胞的培養(yǎng)過(guò)程中用抗體阻斷TGF-&的作用確定了TGF-P是啟動(dòng)Th17分化發(fā)育的關(guān)鍵作用因子。在無(wú)抗原遞呈細(xì)胞的培養(yǎng)體系中發(fā)現(xiàn)Th17的分化可以由TGF-P和IL-6兩者獨(dú)立地重新啟動(dòng)，IL-邛和腫瘤壞死因子a可以增強(qiáng)由TGF-P和IL-6引發(fā)的Th17反應(yīng)，但是卻無(wú)法取代它們中的任何一個(gè)。成熟的Th17細(xì)胞在抗原刺激下或在IL-23與IL-1、IL-18協(xié)同作用下表達(dá)大量IL-6，從而形成正反饋循環(huán)促進(jìn)自身的分化發(fā)育。除了分化，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17在生物學(xué)作用方面也相互作用。一方面，在TGF-P轉(zhuǎn)基因小鼠中能檢測(cè)到TGF-P的過(guò)表達(dá)和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化增多;另一方面，如果用TGF-P和IL-6同時(shí)免疫接種在髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠，可加重實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎［25］。而如果用髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白免疫IL-6基因剔除小鼠，在其體內(nèi)能檢測(cè)到大量CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和低水平Th17，同時(shí)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎緩解;耗竭其體內(nèi)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞后用髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白再次接種免疫，可檢測(cè)到Th17應(yīng)答反應(yīng)增強(qiáng)且實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎加重。因此，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17的分化相互抑制并且功能負(fù)性調(diào)節(jié)。正常情況下，TGF-P誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;當(dāng)伴有感染或炎癥時(shí)，IL-6和TGF-&共同啟動(dòng)初始CD4+T細(xì)胞向Th17分化。研究已經(jīng)證實(shí)[27]，當(dāng)STAT-1、STAT-6和T-bet缺失時(shí)，機(jī)體內(nèi)的CD4+T細(xì)胞能夠高水平地向Th17細(xì)胞亞群分化，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的IL-17等細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)以Th17為主的慢性炎癥應(yīng)答。5結(jié)語(yǔ)哮喘的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，許多細(xì)胞參與了哮喘的呼吸道炎性反應(yīng)，無(wú)數(shù)細(xì)胞因子在細(xì)胞與細(xì)胞之間架起了相互作用的立交橋，有眾多炎性介質(zhì)介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞的生理和生化反應(yīng)。相信隨著研究的深入，能更好地理解CD4+T細(xì)胞各亞群在哮喘中的地位與作用方式，從而為哮喘的防治開辟新的道路。參考文獻(xiàn)[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2003,26(3):132-139.[2]MosmannTR,CherwinskiH,BondMW,etal.TwotypesofmurinehelperTcellclone.I.Definitionaccordingtoprofilesoflymphokineactivitiesandsecretedproteins[J].JImmunol,1986,136(7):2348-2357.[3]ZhuJ,PaulWE.CD4Tcells:fates,functions,andfaults[J].Blood,2008,112(5):1557-1569.[4]GlimcherLH,MurphyKM.Lineagecommitmentintheimmunesystem:theThelperlymphocytegrowsup[J].GenesDev,2000,14(14):1693-1711.[5]KomineO,HayashiK,NatsumeW,etal.TheRunx1transcriptionfactorinhibitsthedifferentiationofnaiveCD4+TcellintotheTh2lineagebyrepressingGATA3expression[J].JExpMed,2003,198(1):51-61.[6]KopfM,LeGrosG,BachmannM,etal.DisruptionofthemurineIL-4geneblocksTh2cytokineresponses[J].Nature,1993,362(6417):245-248.[7]GordonS.Alternativeactivationofmacrophages[J].NatRevImmunol,2003,3(1):23-35.[8]CoffmanRL,SeymourBW,HudakS,etal.Antibodytointerleukin-5inhibitshelminth-inducedeosinophiliainmice[J].Science(NY),1989,245(4915):308-310.[9]LongphreM,LiD,GallupM,etal.Allergen-inducedIL-9directlystimulatesmucintranscriptioninrespiratoryepithelialcells[J].JClinInvest,1999,104(10):1375-1382.[10]ZhuJ.TranscriptionalregulationofTh2celldifferentiation[J].ImmunolCellBiol,2010,88(3):244-249.[11]HalvorS,DevendraK,AgrawalG.TH2CellsinthePathogenesisofAirwayRemodeling[J].ImmunolRes,2006,35(3):219-231.[12]ShiHJ,QinXJ.CD4+CD25+regulatoryTlymphocytesinallergyandasthma[J].Allergy,2005,60(8):986-995.[13]PiccaCC,CatonAJ.Theroleofself-peptidesinthedevelopmentofCD4+CD25+regulatoryTcells[J].CurrOpinImmunol,2005,17(4):131-136.[14]FantiniMC,BeckerC,MonteleoneG,etal.Cuttingedge:TGF-betainducesaregulatoryphenotypeinCD4+CD25-TcellsthroughFoxp3inductionanddown-regulationofSmad7[J].JImmunol,2004,172(9):5149-5153.[15]AkbariO,FreemanGJ,MeyerEH,etal.Antigen-specificregulatoryTcellsdevelopviatheICOS-ICOS-ligandpathwayandinhibitallergen-inducedairwayhyperreactivity[J].NatMed,2002,8(9):1024-1032.[16]XuD,LiuH,Komai-KomaM,etal.CD4+CD25+regulatoryTcellssuppressdifferentiationandfunctionsofTh1andTh2cells,Leishmaniamajorinfection,andcolitisinmice[J].JImmunol,2003,170(1):394-399.[17]ShiHZ,DengJM,XuH,etal.Effectofinhaledinterleukin24onairwayhyperreactivityinasthmatics[J].AmJRespirCritCareMed,1998,157(16):1818-1821.[18]SutoA,NakajimaH,KagamiSI,etal.RoleofCD4+CD25+regulatoryTcellsinThelper2cell-mediatedallergicinflammationintheairways[J].AmJRespirCritCareMed,2001,164(4):680-687.[19]JaffarZ,SivakuruT,RobertsK.CD4+CD25+TcellsregulateairwayeosinophilicinflammationbymodulatingtheTh2cellphenotype[J].JImmunol,2004,172(6):3842-3849.[20]Infante-DuarteC,HortonHF,ByrneMC,etal.MicrobiallipopeptidesinducetheproductionofIL-17inThcells[J].JImmunol,2000,165(11):6107-6115.[21]HarringtonLE,HattonRD,ManganPR,etal.Interleukin17-producingCD4+effectorTcellsdevelopviaalineagedistinctfromtheThelpertype1and2lineages[J].NatImmunol,2005,6(11):1123-1132.[22]LangrishCL,ChenY,BlumenscheinWM,etal.IL-23