H型高血壓防治措施醫(yī)學(xué)教學(xué)課件1H型高血壓防治措施醫(yī)學(xué)教學(xué)課件212/10/2022受遺傳和環(huán)境因素影響中國75%的高血壓患者伴有高Hcy六大城市研究（北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安）NEnglJMed2006;2010；北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2007(39)中華醫(yī)學(xué)雜志2008，88（42）:2957-2961

MTHFRTT基因型頻率高我國：25％美國：1－12％葉酸嚴(yán)重缺乏我國：20－60％美國：0.06%12/10/2022受遺傳和環(huán)境因素影響六大城市研究（北京、312/10/2022高Hcy和高血壓

協(xié)同增加血管事件風(fēng)險(xiǎn)28倍JAMA.1997,277:1775-178112/10/2022高Hcy和高血壓

協(xié)同增加血管事件風(fēng)險(xiǎn)2412/10/2022“H型”高血壓H-typeHypertension伴有血漿同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteine（hcy）

levels,aredefinedas

H-typehypertension.

中華內(nèi)科雜志2008,47(12)：976-712/10/2022“H型”高血壓伴有血漿同型半胱氨酸升高的512/10/2022同型半胱氨酸（Hcy）

中國高血壓患者心血管八大危險(xiǎn)因素之一1、高血壓分級(jí)2、男性>55歲，女性>65歲3、吸煙4、糖耐量異常和（或）空腹

血糖受損5、血脂異常6、家族史7、腹型肥胖或肥胖8、血同型半胱氨酸升高

（≥10μmol/L

）12/10/2022同型半胱氨酸（Hcy）

中國高血壓患612/10/20222012中國腦卒中大會(huì)H型高血壓

中國卒中最重要的危險(xiǎn)因素衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程辦公室對全國六省市41家卒中基地的數(shù)據(jù)分析H型高血壓12/10/20222012中國腦卒中大會(huì)H型高血壓

中國712/10/2022SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008有效控制H型高血壓預(yù)防卒中的新思路1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)心臟病19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)1385421147China腦卒中腦卒中心臟病12/10/2022SOURCE:CDC/NCHS,Na812/10/2022H型高血壓的治療方法？12/10/2022H型高血壓的治療方法？912/10/2022最新中國高血壓防治指南中的

H型高血壓治療藥物中華高血壓雜志2011,19:701-743國家I類新藥自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)唯一獲SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥國家醫(yī)保用藥國家基本藥物用藥12/10/2022最新中國高血壓防治指南中的

H型高血壓治1012/10/2022依葉?

治療H型高血壓的組方基石基因組方分子協(xié)同循證驗(yàn)證12/10/2022依葉?

治療H型高血壓的組方基石基因組方1112/10/2022亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）

甲基化四氫葉酸生產(chǎn)的限速酶12/10/2022亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）

甲基1212/10/2022

C胞嘧啶T胸腺嘧啶

A丙氨酸V纈氨酸Trabetti,E.JApplGenet,2008.49(3):p.267-82.MTHFR基因C677T基因多態(tài)性位于人類1號(hào)染色體1p36.3.，分為野生CC型，雜合CT型，純合突變TT型

12/10/2022C胞嘧啶T胸腺嘧1312/10/2022MTHFR基因型C677T多態(tài)性和HcyMTHFR677CTMTHFR耐熱性Hcy再甲基化障礙Hcy升高與CC基因型相比，TT型患者Hcy水平升高25%左右Frosst,P.,etal.NatGenet,1995.10(1):p.111-3.McNulty,H.,etal.ProcNutrSoc,2008.67(2):p.232-7.12/10/2022MTHFR基因型C677T多態(tài)性和Hcy1412/10/2022MTHFRC677TTT基因型與高Hcy相關(guān)P=0.000P=0.000高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2006;41:639-4212/10/2022MTHFRC677TTT基因型與高H1512/10/2022ACEI的藥物基因組學(xué)TT基因型的高血壓患者對ACEI類藥物更敏感12/10/2022ACEI的藥物基因組學(xué)TT基因型的高血壓1612/10/2022MTHFRTT基因型同型半胱氨酸升高2倍對ACEI類藥物最敏感基因決定組方+12/10/2022MTHFRTT基因型同型半胱氨酸對A1712/10/2022依葉?

治療H型高血壓的組方基石基因組方分子協(xié)同循證驗(yàn)證12/10/2022依葉?

治療H型高血壓的組方基石基因組方1812/10/2022CellBiochemBiophys.2010;57:49–58CSE:胱硫醚γ裂解酶同型半胱氨酸HCY競爭CSE酶，導(dǎo)致H2S的含量降低，繼而：活化血管內(nèi)皮ACE促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)腎素合成促進(jìn)腎素從細(xì)胞內(nèi)的分泌，導(dǎo)致循環(huán)腎素水平增加H型高血壓的協(xié)同制病機(jī)制高Hcy協(xié)同ACE作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)12/10/2022CellBiochemBiophys1912/10/2022CellBiochemBiophys.2010;57:49–58依葉?協(xié)同阻斷

H型高血壓致病分子通路12/10/2022CellBiochemBiophys2012/10/2022依葉?

治療H型高血壓的三大組方基石基因組方分子協(xié)同循證驗(yàn)證12/10/2022依葉?

治療H型高血壓的三大組方基石基因2112/10/2022Tabel3.EffectofRandomizdeTreatmentAssignmentonthePrimaryOutcomeinPrespecifiedandExploratorySubgroupsCharacteristicNo.ofPatientsaNo.ofEvent(%)aRelativeRisk(95%ConfidenceInterval)PValueforInteractionActivePlaceboActivePlaceboOverall27212721406（14.9）390（14.3)1.03(0.90-1.19)AspirinYe18.7)244(17.6)1.07(0.90-1.28).37NO12741336136(10.7)146(10.9)0.93(0.73-1.17)β-BlokersYes684697125(18.3)123(17.7)1.04(0.81-1.34).93N13.9)249(13.2)1.03(0.87-1.23)Lipid-loweringdrugsYes914938178(19.5)171(18.2)1.05(0.85-1.30).83NO10871783228(12.6)219(12.3)1.02(0.85-1.23)Angiotensin-convertingenzymeinhibitorsYes627668102(16.3)125(18.7)0.81(0.63-1.06).03NO19571920287(14.7)247(12.9)1.15(0.97-1.36)依葉?（ACEI/葉酸）組方進(jìn)一步降低血管風(fēng)險(xiǎn)JAMA2008;299:2027-36結(jié)論：ACEI/葉酸組方為基礎(chǔ)，可進(jìn)一步降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)19%WAFACS研究:5442例，平均隨訪7.3年，隨機(jī)、對照、雙盲研究12/10/2022Tabel3.EffectofR2212/10/2022依葉?

治療H型高血壓的獨(dú)特優(yōu)勢首創(chuàng)劑量獨(dú)特復(fù)方12/10/2022依葉?

治療H型高血壓的獨(dú)特優(yōu)勢首創(chuàng)劑量2312/10/2022美國醫(yī)學(xué)研究所推薦成人每天從補(bǔ)充劑和強(qiáng)化飲食中攝取的葉酸應(yīng)不超過1mg12/10/2022美國醫(yī)學(xué)研究所推薦2412/10/2022大量葉酸積累可能導(dǎo)致葉酸逃逸gene大量葉酸積累導(dǎo)致甲基過剩，DNA超甲基化，引起基因沉默12/10/2022大量葉酸積累可能導(dǎo)致葉酸逃逸gene大量2512/10/2022依葉?獨(dú)特配比劑量降Hcy療效最佳12/10/2022依葉?獨(dú)特配比劑量降Hcy療效最佳2612/10/2022EfficacyofFolicAcidSupplementationinStrokePrevention:NewInsightfromaMeta-analysisIntJClinPract2012;66:544-551全球15項(xiàng)RCT結(jié)果，共納入55,764人的薈萃分析依葉?獨(dú)特配比劑量顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)12/10/2022EfficacyofFolicAc2712/10/2022來自1966-2006全球8項(xiàng)RCT隊(duì)列，共納入16,000例患者的薈萃分析結(jié)論：1、持續(xù)干預(yù)>36個(gè)月，方顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)29%2、Hcy有效下降≥20%，方顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)23%依葉?復(fù)方長期、有效控制H型高血壓Lancet2007;369:1876-8212/10/2022來自1966-2006全球8項(xiàng)RCT隊(duì)2812/10/2022依葉?復(fù)方安全性最佳依那普利與葉酸間相互反應(yīng)最少，雜質(zhì)比最低12/10/2022依葉?復(fù)方安全性最佳依那普利與葉酸間2912/10/2022依葉中葉酸的溶出快于且高于葉酸單方制劑，與依那普利溶出曲線呈現(xiàn)高度的重合，最大程度實(shí)現(xiàn)兩個(gè)主藥在體內(nèi)的協(xié)同作用葉酸溶出曲線比較依葉中葉酸與依那普利溶出曲線依葉?獨(dú)特復(fù)方工藝協(xié)同起效12/10/2022依葉中葉酸的溶出快于且高于葉酸單方制劑，3012/10/2022依葉?的臨床應(yīng)用一、適應(yīng)癥H型高血壓，即伴有同型半胱氨酸升高（

Hcy≥10μmol/L）的原發(fā)性高血壓二、用法用量口服，每日1次，一次一片。長期服用12/10/2022依葉?的臨床應(yīng)用一、適應(yīng)癥3112/10/2022血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑存在咳嗽的原因最常見，國外臨床試驗(yàn)中約5%~10%的患者發(fā)生干咳，國內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些，但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區(qū)別?？人圆⒎莿┝恳蕾囆裕ǔ０l(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間更為多見。咳嗽較重的患者有時(shí)需要停藥，停藥后干咳一般在1周內(nèi)基本消失。12/10/2022血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑存在咳嗽的原因3212/10/2022ACEI:同時(shí)干預(yù)RAS和KKS系統(tǒng)，發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用

擴(kuò)張血管

ProstacyclinNOtPA

收縮血管

ICAM-1,VCAM-1生長因子氧自由基形成

PAI-1

平滑肌細(xì)胞增生基質(zhì)降解對抗血管緊張素II作用的蛋白

內(nèi)皮功能異常炎癥反應(yīng)凝血?jiǎng)用}粥樣硬化緩激肽血管緊張素II無活性肽血管緊張素I--ACEIFerrariR.ExpertRevCardiovascTher.2005;3:15-29.干咳是治療有效的一種快速敏感反應(yīng)患者使用ACEI干咳率更高，同時(shí)血管保護(hù)和死亡率下降也更明顯12/10/2022ACEI:同時(shí)干預(yù)RAS和KKS系統(tǒng)，發(fā)3312/10/2022治療H型高血壓療效優(yōu)于單純降壓12/10/2022治療H型高血壓療效優(yōu)于單純降壓3412/10/2022固定復(fù)方依葉?達(dá)標(biāo)優(yōu)勢顯著◆降低Hcy相對有效率提高10%◆降壓或降低Hcy相對有效率提高22%綜合達(dá)標(biāo)顯著優(yōu)于聯(lián)合用藥中國新藥雜志

2009,18(17):1635-40有效：Hcy下降幅度≥20%或降至＜10μmol/L12/10/2022固定復(fù)方依葉?綜合達(dá)標(biāo)顯著優(yōu)于聯(lián)合用藥中3512/10/2022依葉?與依那普利降壓平穩(wěn)性的比較依葉II+III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)12/10/2022依葉?與依那普利降壓平穩(wěn)性的比較依葉II3612/10/2022依葉?H型高血壓起始聯(lián)合治療的

核心選擇

12/10/2022依葉?H型高血壓起始聯(lián)合治療的

核心選擇3712/10/2022易患H型高血壓的人群 1、有卒中家族史的高血壓患者

2、40歲以上的男性高血壓患者

3、合并其它心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者

4、已發(fā)生靶器官損害的高血壓患者

5、MTHFR677TT基因型的原發(fā)性高血壓患者12/10/2022易患H型高血壓的人群 1、有卒中家族史的3812/10/2022小結(jié)◆H型高血壓是中國心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素◆依葉?H型高血壓首選基礎(chǔ)用藥基因組方、首創(chuàng)劑量、獨(dú)特處方安全、有效、方便12/10/2022小結(jié)◆H型高血壓是中國心腦血管疾病39有效控制H型高血壓

顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)謝謝！有效控制H型高血壓

顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)謝謝！40H型高血壓防治措施醫(yī)學(xué)教學(xué)課件41H型高血壓防治措施醫(yī)學(xué)教學(xué)課件4212/10/2022受遺傳和環(huán)境因素影響中國75%的高血壓患者伴有高Hcy六大城市研究（北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安）NEnglJMed2006;2010；北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2007(39)中華醫(yī)學(xué)雜志2008，88（42）:2957-2961

MTHFRTT基因型頻率高我國：25％美國：1－12％葉酸嚴(yán)重缺乏我國：20－60％美國：0.06%12/10/2022受遺傳和環(huán)境因素影響六大城市研究（北京、4312/10/2022高Hcy和高血壓

協(xié)同增加血管事件風(fēng)險(xiǎn)28倍JAMA.1997,277:1775-178112/10/2022高Hcy和高血壓

協(xié)同增加血管事件風(fēng)險(xiǎn)24412/10/2022“H型”高血壓H-typeHypertension伴有血漿同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteine（hcy）

levels,aredefinedas

H-typehypertension.

中華內(nèi)科雜志2008,47(12)：976-712/10/2022“H型”高血壓伴有血漿同型半胱氨酸升高的4512/10/2022同型半胱氨酸（Hcy）

中國高血壓患者心血管八大危險(xiǎn)因素之一1、高血壓分級(jí)2、男性>55歲，女性>65歲3、吸煙4、糖耐量異常和（或）空腹

血糖受損5、血脂異常6、家族史7、腹型肥胖或肥胖8、血同型半胱氨酸升高

（≥10μmol/L

）12/10/2022同型半胱氨酸（Hcy）

中國高血壓患4612/10/20222012中國腦卒中大會(huì)H型高血壓

中國卒中最重要的危險(xiǎn)因素衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程辦公室對全國六省市41家卒中基地的數(shù)據(jù)分析H型高血壓12/10/20222012中國腦卒中大會(huì)H型高血壓

中國4712/10/2022SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008有效控制H型高血壓預(yù)防卒中的新思路1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)心臟病19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)1385421147China腦卒中腦卒中心臟病12/10/2022SOURCE:CDC/NCHS,Na4812/10/2022H型高血壓的治療方法？12/10/2022H型高血壓的治療方法？4912/10/2022最新中國高血壓防治指南中的

H型高血壓治療藥物中華高血壓雜志2011,19:701-743國家I類新藥自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)唯一獲SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥國家醫(yī)保用藥國家基本藥物用藥12/10/2022最新中國高血壓防治指南中的

H型高血壓治5012/10/2022依葉?

治療H型高血壓的組方基石基因組方分子協(xié)同循證驗(yàn)證12/10/2022依葉?

治療H型高血壓的組方基石基因組方5112/10/2022亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）

甲基化四氫葉酸生產(chǎn)的限速酶12/10/2022亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）

甲基5212/10/2022

C胞嘧啶T胸腺嘧啶

A丙氨酸V纈氨酸Trabetti,E.JApplGenet,2008.49(3):p.267-82.MTHFR基因C677T基因多態(tài)性位于人類1號(hào)染色體1p36.3.，分為野生CC型，雜合CT型，純合突變TT型

12/10/2022C胞嘧啶T胸腺嘧5312/10/2022MTHFR基因型C677T多態(tài)性和HcyMTHFR677CTMTHFR耐熱性Hcy再甲基化障礙Hcy升高與CC基因型相比，TT型患者Hcy水平升高25%左右Frosst,P.,etal.NatGenet,1995.10(1):p.111-3.McNulty,H.,etal.ProcNutrSoc,2008.67(2):p.232-7.12/10/2022MTHFR基因型C677T多態(tài)性和Hcy5412/10/2022MTHFRC677TTT基因型與高Hcy相關(guān)P=0.000P=0.000高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2006;41:639-4212/10/2022MTHFRC677TTT基因型與高H5512/10/2022ACEI的藥物基因組學(xué)TT基因型的高血壓患者對ACEI類藥物更敏感12/10/2022ACEI的藥物基因組學(xué)TT基因型的高血壓5612/10/2022MTHFRTT基因型同型半胱氨酸升高2倍對ACEI類藥物最敏感基因決定組方+12/10/2022MTHFRTT基因型同型半胱氨酸對A5712/10/2022依葉?

治療H型高血壓的組方基石基因組方分子協(xié)同循證驗(yàn)證12/10/2022依葉?

治療H型高血壓的組方基石基因組方5812/10/2022CellBiochemBiophys.2010;57:49–58CSE:胱硫醚γ裂解酶同型半胱氨酸HCY競爭CSE酶，導(dǎo)致H2S的含量降低，繼而：活化血管內(nèi)皮ACE促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)腎素合成促進(jìn)腎素從細(xì)胞內(nèi)的分泌，導(dǎo)致循環(huán)腎素水平增加H型高血壓的協(xié)同制病機(jī)制高Hcy協(xié)同ACE作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)12/10/2022CellBiochemBiophys5912/10/2022CellBiochemBiophys.2010;57:49–58依葉?協(xié)同阻斷

H型高血壓致病分子通路12/10/2022CellBiochemBiophys6012/10/2022依葉?

治療H型高血壓的三大組方基石基因組方分子協(xié)同循證驗(yàn)證12/10/2022依葉?

治療H型高血壓的三大組方基石基因6112/10/2022Tabel3.EffectofRandomizdeTreatmentAssignmentonthePrimaryOutcomeinPrespecifiedandExploratorySubgroupsCharacteristicNo.ofPatientsaNo.ofEvent(%)aRelativeRisk(95%ConfidenceInterval)PValueforInteractionActivePlaceboActivePlaceboOverall27212721406（14.9）390（14.3)1.03(0.90-1.19)AspirinYe18.7)244(17.6)1.07(0.90-1.28).37NO12741336136(10.7)146(10.9)0.93(0.73-1.17)β-BlokersYes684697125(18.3)123(17.7)1.04(0.81-1.34).93N13.9)249(13.2)1.03(0.87-1.23)Lipid-loweringdrugsYes914938178(19.5)171(18.2)1.05(0.85-1.30).83NO10871783228(12.6)219(12.3)1.02(0.85-1.23)Angiotensin-convertingenzymeinhibitorsYes627668102(16.3)125(18.7)0.81(0.63-1.06).03NO19571920287(14.7)247(12.9)1.15(0.97-1.36)依葉?（ACEI/葉酸）組方進(jìn)一步降低血管風(fēng)險(xiǎn)JAMA2008;299:2027-36結(jié)論：ACEI/葉酸組方為基礎(chǔ)，可進(jìn)一步降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)19%WAFACS研究:5442例，平均隨訪7.3年，隨機(jī)、對照、雙盲研究12/10/2022Tabel3.EffectofR6212/10/2022依葉?

治療H型高血壓的獨(dú)特優(yōu)勢首創(chuàng)劑量獨(dú)特復(fù)方12/10/2022依葉?

治療H型高血壓的獨(dú)特優(yōu)勢首創(chuàng)劑量6312/10/2022美國醫(yī)學(xué)研究所推薦成人每天從補(bǔ)充劑和強(qiáng)化飲食中攝取的葉酸應(yīng)不超過1mg12/10/2022美國醫(yī)學(xué)研究所推薦6412/10/2022大量葉酸積累可能導(dǎo)致葉酸逃逸gene大量葉酸積累導(dǎo)致甲基過剩，DNA超甲基化，引起基因沉默12/10/2022大量葉酸積累可能導(dǎo)致葉酸逃逸gene大量6512/10/2022依葉?獨(dú)特配比劑量降Hcy療效最佳12/10/2022依葉?獨(dú)特配比劑量降Hcy療效最佳6612/10/2022EfficacyofFolicAcidSupplementationinStrokePrevention:NewInsightfromaMeta-analysisIntJClinPract2012;66:544-551全球15項(xiàng)RCT結(jié)果，共納入55,764人的薈萃分析依葉?獨(dú)特配比劑量顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)12/10/2022EfficacyofFolicAc6712/10/2022來自1966-2006全球8項(xiàng)RCT隊(duì)列，共納入16,000例患者的薈萃分析結(jié)論：1、持續(xù)干預(yù)>36個(gè)月，方顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)29%2、Hcy有效下降≥20%，方顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)23%依葉?復(fù)方長期、有效控制H型高血壓Lancet2007;369:1876-8212/10/2022來自1966-2006全球8項(xiàng)RCT隊(duì)6812/10/2022依葉?復(fù)方安全性最佳依那普利與葉酸間相互反應(yīng)最少，雜質(zhì)比最低12/10/2022依葉?復(fù)方安全性最佳依那普利與葉酸間6912/10/2022依葉中葉酸的溶出快于且高于葉酸單方制劑，與依那普利溶出曲線呈現(xiàn)高度的重合，最大程度實(shí)現(xiàn)兩個(gè)主藥在體內(nèi)的協(xié)同作用葉酸溶出曲線比較依葉中葉酸與依那普利溶出曲線依葉?獨(dú)特復(fù)方工藝協(xié)同起效12/10/2022依葉中葉酸的溶出快于且高于葉酸單方制劑，7012/10/2022依葉?的臨床應(yīng)用一、適應(yīng)癥H型高血壓，即伴有同型半胱氨酸升高（

Hcy≥10μmol/L）的原發(fā)性高血壓二、用法用量口服，每日1次，一次一片。長期服用12/10/2022依葉?的臨床應(yīng)用一、適應(yīng)癥71