從羅非昔布撤市看藥物風險管理

車艷澳大利亞CSLBioplasma從羅非昔布撤市看藥物風險管理車艷1商品名：萬洛?

(VIOXX?)通用名：羅非昔布(Rofecoxib)生產(chǎn)廠家：默克(Merck&Co)藥理作用：選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑 用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛撤市5年開發(fā)

94~98注冊

98~99

上市銷售

99~045年開發(fā)重點及上市理由降低消化系統(tǒng)不良反應(yīng)撤市原因嚴重心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)萬洛總銷售額~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付訴訟賠償~US$18billion商品名：萬洛?(VIOXX?)撤市5年開發(fā)注冊5年開2羅非昔布撤市引發(fā)的思考誰的責任？

默克？！新藥注冊申請?zhí)峤涣?0個臨床試驗報告，包括5000余名受試者，有些服藥長達86周開展大規(guī)模上市后安全性驗證（e.g.VIGOR–8000名患者)

FDA？！FDA工作備忘錄記載了94~04年間有關(guān)VIOXX審批以及安全性的52次討論和會議為什么羅非昔布的心血管系統(tǒng)嚴重不良反應(yīng)在上市后5年才被證實？----再次警示了藥物風險羅非昔布撤市引發(fā)的思考誰的責任？默克？！新藥注冊申請?zhí)峤涣?有效性風險什么是藥物不良反應(yīng)？ 指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。什么是藥物風險？ 能夠有效地預(yù)防治療疾病的藥物可能在某些患者（或患者群）引發(fā)藥物不良反應(yīng)，甚至是危及生命、致傷致殘的嚴重不良反應(yīng)。每次處方過程包含著有效性和風險性的評估過程

可接受風險：有效性>風險

不可接受風險：風險>>有效性藥物風險具有一定的未知性有效性風險什么是藥物不良反應(yīng)？每次處方過程包含著有效性和風4控制藥物風險的環(huán)節(jié)臨床一線識別藥物不良反應(yīng)報告藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)信息的收集、分析和反饋環(huán)節(jié)藥品注冊監(jiān)督機構(gòu)（含藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)）

分析藥物不良反應(yīng)信號向臨床一線通報制藥企業(yè)收集不良反應(yīng)報告調(diào)查不良反應(yīng)原因采取必要措施控制藥物風險的環(huán)節(jié)臨床一線藥物不良反應(yīng)信息的收集、分析和反饋5臨床一線識別藥物不良反應(yīng)報告藥物不良反應(yīng)如何識別藥物不良反應(yīng)？不良反應(yīng)可分為6種類型：①A型--與劑量和藥理作用相關(guān)的不良反應(yīng)②B型--與藥理作用無關(guān)，非常特異的不良反應(yīng)③C型--因長期服藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)④D型--遲發(fā)型反應(yīng)⑤E型--停用藥物產(chǎn)生的戒斷反應(yīng)⑥F型--治療無效**A型不良反應(yīng)占整個藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的75%～80%，如果及時識別,A型不良反應(yīng)能夠被很好地控制和預(yù)防。如何報告藥物不良反應(yīng)？一份有效的不良反應(yīng)報告應(yīng)該包括以下基本內(nèi)容：①患者的基本情況②對不良反應(yīng)的描述③被懷疑藥物情況④報告人的聯(lián)系方式臨床一線如何識別藥物不良反應(yīng)？如何報告藥物不良反應(yīng)？6藥品注冊監(jiān)督機構(gòu)（含藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)）分析信號向臨床一線通報(1)KnownADRsMedicationErrorsProductDefectsUn-avoidableAvoidablePreventableADRsInjury/DeathTheFDARiskManagementInitiativesRemaininguncertaintiesUnexpectedADRsUnstudiedusesUnstudiedpopulations藥品注冊KnownADRsMedicationProduc7藥品注冊監(jiān)督機構(gòu)（含藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)）分析信號向臨床一線通報(2)FDA對藥物安全信號的篩選模式基本原則–

對公眾健康可能造成嚴重影響的事件優(yōu)先處理緊急報告–下列報告在3天內(nèi)審閱服用藥物所致流產(chǎn)、急性肝功能衰竭、急性呼吸功能衰竭、粒細胞缺乏癥、急性變態(tài)反應(yīng)、再生障礙性貧血、骨髓發(fā)育不全、腦血管栓塞形成或腦出血、先天性發(fā)育不良、死亡、彌散性動脈血拴、溶血性貧血、肝性腦病或肝昏迷、肝壞死、低血糖、惡性高血壓、血細胞減少、驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、史蒂文斯-約翰遜綜合征、蛛網(wǎng)膜下腔出血、心室纖顫、室性心動過速、毒性表皮壞死

TGA的工作程序①3個工作日內(nèi)由具有臨床醫(yī)學(xué)經(jīng)驗的評估人員對每份ADR報告進行評估；②2周內(nèi)將所有報告錄入數(shù)據(jù)庫；③大多數(shù)報告（特別是新藥、藥物相互作用以及嚴重不良反應(yīng)）經(jīng)過專家委員會的審評；④在審評過程中發(fā)現(xiàn)的信息在《藥物不良反應(yīng)公報》發(fā)表；⑤定期向世界衛(wèi)生組織的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫輸送報告。

藥品注冊FDA對藥物安全信號的篩選模式基本原則–對公眾8制藥企業(yè)收集不良反應(yīng)報告調(diào)查不良反應(yīng)原因采取必要措施大多數(shù)國家實行制藥企業(yè)法定報告制度制藥企業(yè)藥物不良反應(yīng)信息來源①臨床試驗和臨床驗證②上市后不良反應(yīng)監(jiān)測③定期的文獻檢索制訂風險管理計劃–對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測必須貫穿研發(fā)、上市等的各環(huán)節(jié)全過程DiscoveryResearchExploratoryResearchFullDevelopmentFilingLaunchGrowth&Maintenance風險管理計劃歐洲藥品管理局(EMEA)于2005年9月6日發(fā)布《藥物風險管理系統(tǒng)的指導(dǎo)方案》（草案），要求：

《風險管理計劃書》作為申報資料中的一份獨立文件必須闡述該藥物已知的重要不良反應(yīng)信息、潛在的不良反應(yīng)風險以及當前資料的缺陷以下新藥申請注冊必須提交《風險管理計劃書》 ①加入新的活性成份 ②生物同類品 ③普藥制藥企業(yè)大多數(shù)國家實行制藥企業(yè)法定報告制度Discove9澳大利亞藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀WHO國際藥物協(xié)作計劃發(fā)起國之一機構(gòu)：澳大利亞藥品不良反應(yīng)咨詢委員會(ADRAC)數(shù)據(jù)庫：初建于1972年11月1日

至2002年已保留153,000份報告全球人均報告率最高的國家之一2,000萬人口12,000份報告/年報告來源：醫(yī)生(含牙醫(yī))、藥師、患者和制藥企業(yè)澳大利亞藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀WHO國際藥物協(xié)作計劃發(fā)起國之一10圖1

澳大利亞ADRAC連續(xù)4年度收到的藥品不良反應(yīng)報告統(tǒng)計

AustralianAdverseDrugReactionsBulletin199918(4)P15020004000600080001000012000140001995-961996-971997-981998-99OthersHospitalsGPsCompaniesNoofADRreports圖1澳大利亞ADRAC連續(xù)4年度收到的藥品不良反應(yīng)報告統(tǒng)11

制藥企業(yè)的作用“Thepharmaceuticalindustryhasprimeresponsibilityforthesafetyofthemedicines.Manufacturersareuniquelyplacedformonitoringthesafetyofmedicines,fromthestartofdrugdevelopmentandthereafterthroughoutthelifetimeofthedrug.”

TheIMPORTANCEofPHARMACOVIGILANCE

WHO2002制藥企業(yè)參與新藥研制開發(fā)、申請上市以及上市銷售的全過程連續(xù)性地監(jiān)測藥物的安全性（上市前上市后）制藥企業(yè)的作用“Thepharmaceuticalin12啟示羅非昔布（萬洛）撤市再次警示了藥物不良反應(yīng)的風險藥物風險具有未知性,部分的藥物風險是可控的(可避免的）藥物風險控制必須依靠1)對藥物不良反應(yīng)的準確、快速識別；2）及時將藥物風險信號有效地發(fā)布到臨床第一線；3）對藥物風險信號的快速反應(yīng)藥物風險控制是一項系統(tǒng)化的工作----臨床一線、藥品注冊監(jiān)督（不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)）以及制藥企業(yè)都必須發(fā)揮重要的作用藥物風險控制的意義“…theessenceistocollectfactsthatindividuallytellslittle,butcollectivelyformacluetodrugdangers.”英國著名統(tǒng)計學(xué)家DavidFinney啟示藥物風險控制的意義13致謝感謝ZLBBehring

China經(jīng)費支持感謝CSLBioplasma經(jīng)費支持致謝14感謝感謝15從羅非昔布撤市看藥物風險管理

車艷澳大利亞CSLBioplasma從羅非昔布撤市看藥物風險管理車艷16商品名：萬洛?

(VIOXX?)通用名：羅非昔布(Rofecoxib)生產(chǎn)廠家：默克(Merck&Co)藥理作用：選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑 用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛撤市5年開發(fā)

94~98注冊

98~99

上市銷售

99~045年開發(fā)重點及上市理由降低消化系統(tǒng)不良反應(yīng)撤市原因嚴重心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)萬洛總銷售額~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付訴訟賠償~US$18billion商品名：萬洛?(VIOXX?)撤市5年開發(fā)注冊5年開17羅非昔布撤市引發(fā)的思考誰的責任？

默克？！新藥注冊申請?zhí)峤涣?0個臨床試驗報告，包括5000余名受試者，有些服藥長達86周開展大規(guī)模上市后安全性驗證（e.g.VIGOR–8000名患者)

FDA？！FDA工作備忘錄記載了94~04年間有關(guān)VIOXX審批以及安全性的52次討論和會議為什么羅非昔布的心血管系統(tǒng)嚴重不良反應(yīng)在上市后5年才被證實？----再次警示了藥物風險羅非昔布撤市引發(fā)的思考誰的責任？默克？！新藥注冊申請?zhí)峤涣?8有效性風險什么是藥物不良反應(yīng)？ 指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。什么是藥物風險？ 能夠有效地預(yù)防治療疾病的藥物可能在某些患者（或患者群）引發(fā)藥物不良反應(yīng)，甚至是危及生命、致傷致殘的嚴重不良反應(yīng)。每次處方過程包含著有效性和風險性的評估過程

可接受風險：有效性>風險

不可接受風險：風險>>有效性藥物風險具有一定的未知性有效性風險什么是藥物不良反應(yīng)？每次處方過程包含著有效性和風19控制藥物風險的環(huán)節(jié)臨床一線識別藥物不良反應(yīng)報告藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)信息的收集、分析和反饋環(huán)節(jié)藥品注冊監(jiān)督機構(gòu)（含藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)）

分析藥物不良反應(yīng)信號向臨床一線通報制藥企業(yè)收集不良反應(yīng)報告調(diào)查不良反應(yīng)原因采取必要措施控制藥物風險的環(huán)節(jié)臨床一線藥物不良反應(yīng)信息的收集、分析和反饋20臨床一線識別藥物不良反應(yīng)報告藥物不良反應(yīng)如何識別藥物不良反應(yīng)？不良反應(yīng)可分為6種類型：①A型--與劑量和藥理作用相關(guān)的不良反應(yīng)②B型--與藥理作用無關(guān)，非常特異的不良反應(yīng)③C型--因長期服藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)④D型--遲發(fā)型反應(yīng)⑤E型--停用藥物產(chǎn)生的戒斷反應(yīng)⑥F型--治療無效**A型不良反應(yīng)占整個藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的75%～80%，如果及時識別,A型不良反應(yīng)能夠被很好地控制和預(yù)防。如何報告藥物不良反應(yīng)？一份有效的不良反應(yīng)報告應(yīng)該包括以下基本內(nèi)容：①患者的基本情況②對不良反應(yīng)的描述③被懷疑藥物情況④報告人的聯(lián)系方式臨床一線如何識別藥物不良反應(yīng)？如何報告藥物不良反應(yīng)？21藥品注冊監(jiān)督機構(gòu)（含藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)）分析信號向臨床一線通報(1)KnownADRsMedicationErrorsProductDefectsUn-avoidableAvoidablePreventableADRsInjury/DeathTheFDARiskManagementInitiativesRemaininguncertaintiesUnexpectedADRsUnstudiedusesUnstudiedpopulations藥品注冊KnownADRsMedicationProduc22藥品注冊監(jiān)督機構(gòu)（含藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)）分析信號向臨床一線通報(2)FDA對藥物安全信號的篩選模式基本原則–

對公眾健康可能造成嚴重影響的事件優(yōu)先處理緊急報告–下列報告在3天內(nèi)審閱服用藥物所致流產(chǎn)、急性肝功能衰竭、急性呼吸功能衰竭、粒細胞缺乏癥、急性變態(tài)反應(yīng)、再生障礙性貧血、骨髓發(fā)育不全、腦血管栓塞形成或腦出血、先天性發(fā)育不良、死亡、彌散性動脈血拴、溶血性貧血、肝性腦病或肝昏迷、肝壞死、低血糖、惡性高血壓、血細胞減少、驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、史蒂文斯-約翰遜綜合征、蛛網(wǎng)膜下腔出血、心室纖顫、室性心動過速、毒性表皮壞死

TGA的工作程序①3個工作日內(nèi)由具有臨床醫(yī)學(xué)經(jīng)驗的評估人員對每份ADR報告進行評估；②2周內(nèi)將所有報告錄入數(shù)據(jù)庫；③大多數(shù)報告（特別是新藥、藥物相互作用以及嚴重不良反應(yīng)）經(jīng)過專家委員會的審評；④在審評過程中發(fā)現(xiàn)的信息在《藥物不良反應(yīng)公報》發(fā)表；⑤定期向世界衛(wèi)生組織的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫輸送報告。

藥品注冊FDA對藥物安全信號的篩選模式基本原則–對公眾23制藥企業(yè)收集不良反應(yīng)報告調(diào)查不良反應(yīng)原因采取必要措施大多數(shù)國家實行制藥企業(yè)法定報告制度制藥企業(yè)藥物不良反應(yīng)信息來源①臨床試驗和臨床驗證②上市后不良反應(yīng)監(jiān)測③定期的文獻檢索制訂風險管理計劃–對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測必須貫穿研發(fā)、上市等的各環(huán)節(jié)全過程DiscoveryResearchExploratoryResearchFullDevelopmentFilingLaunchGrowth&Maintenance風險管理計劃歐洲藥品管理局(EMEA)于2005年9月6日發(fā)布《藥物風險管理系統(tǒng)的指導(dǎo)方案》（草案），要求：

《風險管理計劃書》作為申報資料中的一份獨立文件必須闡述該藥物已知的重要不良反應(yīng)信息、潛在的不良反應(yīng)風險以及當前資料的缺陷以下新藥申請注冊必須提交《風險管理計劃書》 ①加入新的活性成份 ②生物同類品 ③普藥制藥企業(yè)大多數(shù)國家實行制藥企業(yè)法定報告制度Discove24澳大利亞藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀WHO國際藥物協(xié)作計劃發(fā)起國之一機構(gòu)：澳大利亞藥品不良反應(yīng)咨詢委員會(ADRAC)數(shù)據(jù)庫：初建于1972年11月1日

至2002年已保留153,000份報告全球人均報告率最高的國家之一2,000萬人口12,000份報告/年報告來源：醫(yī)生(含牙醫(yī))、藥師、患者和制藥企業(yè)澳大利亞藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀WHO國際藥物協(xié)作計劃發(fā)起國之一25圖1

澳大利亞ADRAC連續(xù)4年度收到的藥品不良反應(yīng)報告統(tǒng)計

AustralianAdverseDrugReactionsBulletin199918(4)P15020004000600080001000012000140001995-961996-971997-981998-99OthersHospitalsGPsCompaniesNoofADRreports圖1澳大利亞ADRAC連續(xù)4年度收到的藥品不良反應(yīng)報告統(tǒng)26

制藥企業(yè)的作用“Thepharmaceuticalindustr