上市后安全性監(jiān)測

制藥企業(yè)對患者用藥安全的責任

王汝靜,MD,FACC,FRCP

藥品安全部門總監(jiān)

羅氏藥品開發(fā)中國中心

2008年4月SafetyandRiskManagement上市后安全性監(jiān)測

制藥企業(yè)對患者用藥安全的責任

王汝靜,主要內(nèi)容上市前安全性評價的局限性為何需要上市后安全性監(jiān)測?上市后安全性監(jiān)測什么是上市后安全性監(jiān)測？如何進行?何時進行?藥物警戒計劃和風險管理計劃怎樣處理上市后安全性監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的信息?

2主要內(nèi)容上市前安全性評價的局限性2制藥企業(yè)全程監(jiān)測從藥品研發(fā)到上市后的整個生命周期I期人體用藥安全PKPDDDI

II期安全劑量范圍III期安全性有效性上市批準上市后安全性監(jiān)測臨床前細胞動物毒理研究

安全性評價3制藥企業(yè)全程監(jiān)測從藥品研發(fā)到上市后的整個生命周期I期II期I上市前安全性評價的局限性雙盲、隨機,安慰劑對照的研究可以確定安全特性，但由于以下原因只能發(fā)現(xiàn)有限的信息：年齡局限：通常沒有兒童、老年人、妊娠和哺乳婦女受試患者很少有伴隨疾病及合并用藥受試者人數(shù)通常為5,000-10,000，不能發(fā)現(xiàn)罕見(<1/1000)的不良反應通常隨訪到1年富有經(jīng)驗的研究者給予最理想的醫(yī)學指導，患者知情及大學附屬醫(yī)院參與4上市前安全性評價的局限性雙盲、隨機,安慰劑對照的研究可以確藥品風險的來源已知風險無法避免的可避免的藥品缺陷仿冒制品可預防的AEs損傷或死亡其他的不確定因素潛在的、未知的風險缺失信息，如人種、年齡、性別、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間的相互作用等。用藥錯誤JamesNickas,Pharm.DGenentech不同的問題，應給予相應的解決方法。5藥品風險的來源已知風險無法避免的可避免的藥品缺陷可預防的AE上市后安全性監(jiān)測制藥公司的首要責任是與法規(guī)部門密切合作，對真實生活中應用的藥品進行安全性監(jiān)測：未經(jīng)選擇的用藥人群(年齡,性別,疾病,藥物使用)廣泛的市場用藥人群(數(shù)百萬病人)長期用藥治療(終身治療)藥物濫用和誤用，藥物過量，未按說明書用藥及藥物治療錯誤6上市后安全性監(jiān)測制藥公司的首要責任是與法規(guī)部門密切合作，對真自發(fā)報告的不良事件(AE)不良事件：患者或臨床研究受試者應用藥物治療后出現(xiàn)的任何不良的醫(yī)學情況，該事件與治療不一定有因果關系

－ICH定義醫(yī)務工作者和病人會在使用藥物后報告不良事件；公司及法規(guī)部門要提供一個簡便易行的方式收集自發(fā)報告的不良事件自發(fā)報告的不良事件數(shù)據(jù)反映了一個國家對患者用藥安全監(jiān)測的嚴格性7自發(fā)報告的不良事件(AE)不良事件：患者或臨床研究受試者應用自發(fā)報告的不良事件醫(yī)學評價困難數(shù)據(jù)不完整和無法核實口頭/書面報告消費者/醫(yī)務工作者混淆因素只有報告比率對于發(fā)現(xiàn)嚴重的、罕見的不良反應具有特殊價值8自發(fā)報告的不良事件醫(yī)學評價困難8美國

FDAAERS報告（按年）9美國FDAAERS報告（按年）9不良事件的醫(yī)學評價(1)收集所有確定不良事件報告：可確認的病人，報告人,懷疑的藥物和不良事件嚴重不良事件判斷：死亡或危及生命，新住院/住院時間延長，永久/顯著的功能喪失，先天異常/出生缺陷，和/或

有重要醫(yī)學意義/需要干預治療因果關系判斷:－合理時間順序－停用某藥物后癥狀減輕或消失,再次給藥時再次出現(xiàn)相同事件－與藥物藥理學作用一致，體外或動物實驗中發(fā)現(xiàn)類似毒性,同類產(chǎn)品出現(xiàn)類似不良反應－沒有混淆因素或其它可解釋此事件的病因10不良事件的醫(yī)學評價(1)收集所有確定不良事件報告：可確認的不良事件的醫(yī)學評價(2)預期性：在藥品說明書中列出的與藥品相關的不良反應法規(guī)要求上市后安全性監(jiān)測：

－單個快速報告-15天內(nèi)報告嚴重的非預期的藥物不良反應(SUSAR)－定期的藥品安全更新報告(PSUR提供匯總審閱):自發(fā)報告的、臨床研究和文獻報告的不良事件列表及分析，臨床研究安全調(diào)查報告，文獻回顧和任何與藥品安全相關的發(fā)現(xiàn)11不良事件的醫(yī)學評價(2)預期性：在藥品說明書中列出的與藥品安全信號檢測安全信號：潛在的新的安全信息評價個例SUSAR

(嚴重的非預期的不良反應)，以發(fā)現(xiàn)嚴重的、罕見的不良反應或比藥品說明書中列出的事件更特定/頻發(fā)/嚴重的不良反應總體評價病例報告：因果關系(開始服藥至事件出現(xiàn)的時間，與藥物劑量的關系，停藥后事件是否減輕或消失及再次用藥后事件是否再次出現(xiàn))，易感人群(患者特征)和嚴重性(結(jié)果)不良事件的報告比率(不良事件報告的總數(shù)/根據(jù)銷售量或處方量估計的使用此藥物的患者總數(shù))比自然生病或說明書中列出的事件發(fā)生率更頻繁數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中挖掘出未知、有價值的模式或規(guī)律等知識的復雜過程12安全信號檢測安全信號：潛在的新的安全信息12藥物安全監(jiān)測實例

西立伐他汀(Cerivastatin)撤市

有許多服用cerivastatin之后死亡的自發(fā)報告的不良事件報告FDA審閱了cerivastatin的匯總報告，確認有34例致死性橫紋肌溶解癥與藥物相關。在參考處方數(shù)據(jù)和審閱了其它他汀類藥物的相似報告的基礎上，可知服用cerivastatin后致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為3個/百萬病人，而其他已上市的他汀類產(chǎn)品發(fā)生率為<1個/百萬病人和FDA商討之后，拜耳于2001年在全球主動將cerivastatin撤市。

Staffaetal.NJEM2002:346:539-4013藥物安全監(jiān)測實例

西立伐他汀(Cerivastatin)撤市安全信號的進一步評價上市后安全性監(jiān)測：是藥物警戒計劃的第一要素(其它2個要素是藥物流行病學和安全性研究)藥物流行病學研究：應用大量的數(shù)據(jù)庫評價與使用此藥物相關的不良事件的發(fā)生率安全性研究：用以闡明作用的機制，確定隨機對照的臨床研究設計的臨床前研究14安全信號的進一步評價上市后安全性監(jiān)測：是藥物警戒計劃的第一要萬絡(Vioxx)撤市萬絡(羅非考昔)用于治療關節(jié)炎和急性疼痛于1999年在美國首次上市，在2003年全球80多個國家銷售額25億美金2000年VIGOR證明與萘普生相比，萬絡胃腸道毒性較少，但心血管事件風險增加，并列入藥品說明書中2004年,來自隨機、安慰劑對照的臨床試驗APPROVe(萬絡25mgvs.安慰劑)3年的數(shù)據(jù)顯示醫(yī)學證實的心血管事件（例如心臟病發(fā)作和中風）的相關風險在服用萬絡的18月后開始增加;9月30日，Merck公司宣布自愿將萬絡在全球撤出市場15萬絡(Vioxx)撤市萬絡(羅非考昔)用于治療關節(jié)炎和急性RR=1.92,p=0.008)(1.19,3.11)APPROVe研究結(jié)果16RR=1.92,p=0.008)APPROVe研怎樣處理新的安全信息風險管理計劃辦法(RMP)：第一部分是藥物警戒計劃,描述了怎樣處理新的安全信息的路標風險管理計劃(RMP)：

第二部分是風險最小化行動計劃(RMA),概述了根據(jù)新的安全信息的臨床意義而采取的風險最小化行動計劃所有藥品都有副作用，因此上市后應按照藥品說明書安全地使用。RMP是現(xiàn)在遞交新藥申請資料中的必需文件17怎樣處理新的安全信息風險管理計劃辦法(RMP)：第一部分是藥風險最小化行動計劃(RMA)常規(guī)的RMA：通過藥品說明書、包裝和患者須知等提醒安全用藥其他RMA：對處方醫(yī)生和患者進行教育學習對藥品特別包裝和限量必須有處方醫(yī)師證書及患者同意書的指導性用藥僅限于醫(yī)院、專家處方，并必須有化驗結(jié)果應持續(xù)監(jiān)查RMA，如有必要可以修訂RMA處方/AE資料，調(diào)查，

藥物流行病學研究18風險最小化行動計劃(RMA)常規(guī)的RMA：通過藥品說明書、包如何準備一份RMP?全球指南

被國際上廣泛接受的ICHE2E美國指南

FDA公布了3份指導性文件：上市前藥物的風險評估、特別的RMA行動計劃、批準上市后的藥物安全監(jiān)測和藥物流行病學歐洲指南

歐盟要求藥品申報必須提供RMP，并已公布了EU-RMP的模板。19如何準備一份RMP?全球指南19制藥公司與政府法規(guī)部門的通力合作制藥公司應充分掌握產(chǎn)品知識(公司擁有一個由科學家和醫(yī)師組成的全功能性的團隊)。因為政府法規(guī)部門可以審評每個公司的全部安全數(shù)據(jù)（包括未公開和機密的信息），所以法規(guī)部門可以對RMP提供一個關鍵性的審查。為了保護患者的生命安全，政府法規(guī)部門和制藥公司應密切合作。20制藥公司與政府法規(guī)部門的通力合作制藥公司應充分掌握產(chǎn)品知識RMP需要一個團隊協(xié)同工作21RMP需要一個團隊協(xié)同工作21RMP實例：Thalidomide沙利度胺(1)SystemforThalidomideEducationandPrescribingSafety(S.T.E.P.S):是針對Thalidomide的一系列安全性措施。在Thalidomide所有藥品標簽上注明患者教育和安全處方要求，即“所有處方醫(yī)生、藥師和已登記患者，在處方服用Thalomid時必須嚴格遵循在S.T.E.P.S.中列出的所有項目”。公司從FDA、醫(yī)療機構(gòu)和患者處得到信息反饋后，制定了一個限制性處方的計劃來防止孕期服用，因為已知孕期服用Thalidomide會導致出生缺陷（海豹肢癥）。22RMP實例：Thalidomide沙利度胺(1)SystS.T.E.P.S.(2)處方醫(yī)師和注冊藥劑師都收到教育資料所有患者都能從宣教材料和處方醫(yī)師處得到安全信息的咨詢，并在服藥前簽下知情同意書，同時不能將藥品分與他人服用所有女性患者在處方前必須做妊娠測試，此后定期復查(男女都應避孕)進行患者調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有任何胎兒致畸可能，應告知FDA藥品包裝上的警示清楚鮮明處方量僅限28天，無自動續(xù)方23S.T.E.P.S.(2)處方醫(yī)師和注冊藥劑師都收到教育資結(jié)論制藥公司有道德上和法律的責任在整個產(chǎn)品生命周期中保護患者安全現(xiàn)在全球范圍內(nèi)的法規(guī)機構(gòu)要求提供RMP，以明確概述新藥的安全數(shù)據(jù)或安全說明書，藥物警戒計劃和風險最小化行動計劃上市后安全監(jiān)測是藥物警戒計劃的基礎.是制藥企業(yè)對患者用藥安全的責任24結(jié)論制藥公司有道德上和法律的責任在整個產(chǎn)品生命周期中保護患者讓我們攜手合作，保護患者生命安全！25讓我們攜手合作，保護患者生命安全！25Thankyou&anyquestionsSafetyandRiskManagement26Thankyou&anyquestionsSafet上市后安全性監(jiān)測

制藥企業(yè)對患者用藥安全的責任

王汝靜,MD,FACC,FRCP

藥品安全部門總監(jiān)

羅氏藥品開發(fā)中國中心

2008年4月SafetyandRiskManagement上市后安全性監(jiān)測

制藥企業(yè)對患者用藥安全的責任

王汝靜,主要內(nèi)容上市前安全性評價的局限性為何需要上市后安全性監(jiān)測?上市后安全性監(jiān)測什么是上市后安全性監(jiān)測？如何進行?何時進行?藥物警戒計劃和風險管理計劃怎樣處理上市后安全性監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的信息?

28主要內(nèi)容上市前安全性評價的局限性2制藥企業(yè)全程監(jiān)測從藥品研發(fā)到上市后的整個生命周期I期人體用藥安全PKPDDDI

II期安全劑量范圍III期安全性有效性上市批準上市后安全性監(jiān)測臨床前細胞動物毒理研究

安全性評價29制藥企業(yè)全程監(jiān)測從藥品研發(fā)到上市后的整個生命周期I期II期I上市前安全性評價的局限性雙盲、隨機,安慰劑對照的研究可以確定安全特性，但由于以下原因只能發(fā)現(xiàn)有限的信息：年齡局限：通常沒有兒童、老年人、妊娠和哺乳婦女受試患者很少有伴隨疾病及合并用藥受試者人數(shù)通常為5,000-10,000，不能發(fā)現(xiàn)罕見(<1/1000)的不良反應通常隨訪到1年富有經(jīng)驗的研究者給予最理想的醫(yī)學指導，患者知情及大學附屬醫(yī)院參與30上市前安全性評價的局限性雙盲、隨機,安慰劑對照的研究可以確藥品風險的來源已知風險無法避免的可避免的藥品缺陷仿冒制品可預防的AEs損傷或死亡其他的不確定因素潛在的、未知的風險缺失信息，如人種、年齡、性別、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間的相互作用等。用藥錯誤JamesNickas,Pharm.DGenentech不同的問題，應給予相應的解決方法。31藥品風險的來源已知風險無法避免的可避免的藥品缺陷可預防的AE上市后安全性監(jiān)測制藥公司的首要責任是與法規(guī)部門密切合作，對真實生活中應用的藥品進行安全性監(jiān)測：未經(jīng)選擇的用藥人群(年齡,性別,疾病,藥物使用)廣泛的市場用藥人群(數(shù)百萬病人)長期用藥治療(終身治療)藥物濫用和誤用，藥物過量，未按說明書用藥及藥物治療錯誤32上市后安全性監(jiān)測制藥公司的首要責任是與法規(guī)部門密切合作，對真自發(fā)報告的不良事件(AE)不良事件：患者或臨床研究受試者應用藥物治療后出現(xiàn)的任何不良的醫(yī)學情況，該事件與治療不一定有因果關系

－ICH定義醫(yī)務工作者和病人會在使用藥物后報告不良事件；公司及法規(guī)部門要提供一個簡便易行的方式收集自發(fā)報告的不良事件自發(fā)報告的不良事件數(shù)據(jù)反映了一個國家對患者用藥安全監(jiān)測的嚴格性33自發(fā)報告的不良事件(AE)不良事件：患者或臨床研究受試者應用自發(fā)報告的不良事件醫(yī)學評價困難數(shù)據(jù)不完整和無法核實口頭/書面報告消費者/醫(yī)務工作者混淆因素只有報告比率對于發(fā)現(xiàn)嚴重的、罕見的不良反應具有特殊價值34自發(fā)報告的不良事件醫(yī)學評價困難8美國

FDAAERS報告（按年）35美國FDAAERS報告（按年）9不良事件的醫(yī)學評價(1)收集所有確定不良事件報告：可確認的病人，報告人,懷疑的藥物和不良事件嚴重不良事件判斷：死亡或危及生命，新住院/住院時間延長，永久/顯著的功能喪失，先天異常/出生缺陷，和/或

有重要醫(yī)學意義/需要干預治療因果關系判斷:－合理時間順序－停用某藥物后癥狀減輕或消失,再次給藥時再次出現(xiàn)相同事件－與藥物藥理學作用一致，體外或動物實驗中發(fā)現(xiàn)類似毒性,同類產(chǎn)品出現(xiàn)類似不良反應－沒有混淆因素或其它可解釋此事件的病因36不良事件的醫(yī)學評價(1)收集所有確定不良事件報告：可確認的不良事件的醫(yī)學評價(2)預期性：在藥品說明書中列出的與藥品相關的不良反應法規(guī)要求上市后安全性監(jiān)測：

－單個快速報告-15天內(nèi)報告嚴重的非預期的藥物不良反應(SUSAR)－定期的藥品安全更新報告(PSUR提供匯總審閱):自發(fā)報告的、臨床研究和文獻報告的不良事件列表及分析，臨床研究安全調(diào)查報告，文獻回顧和任何與藥品安全相關的發(fā)現(xiàn)37不良事件的醫(yī)學評價(2)預期性：在藥品說明書中列出的與藥品安全信號檢測安全信號：潛在的新的安全信息評價個例SUSAR

(嚴重的非預期的不良反應)，以發(fā)現(xiàn)嚴重的、罕見的不良反應或比藥品說明書中列出的事件更特定/頻發(fā)/嚴重的不良反應總體評價病例報告：因果關系(開始服藥至事件出現(xiàn)的時間，與藥物劑量的關系，停藥后事件是否減輕或消失及再次用藥后事件是否再次出現(xiàn))，易感人群(患者特征)和嚴重性(結(jié)果)不良事件的報告比率(不良事件報告的總數(shù)/根據(jù)銷售量或處方量估計的使用此藥物的患者總數(shù))比自然生病或說明書中列出的事件發(fā)生率更頻繁數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中挖掘出未知、有價值的模式或規(guī)律等知識的復雜過程38安全信號檢測安全信號：潛在的新的安全信息12藥物安全監(jiān)測實例

西立伐他汀(Cerivastatin)撤市

有許多服用cerivastatin之后死亡的自發(fā)報告的不良事件報告FDA審閱了cerivastatin的匯總報告，確認有34例致死性橫紋肌溶解癥與藥物相關。在參考處方數(shù)據(jù)和審閱了其它他汀類藥物的相似報告的基礎上，可知服用cerivastatin后致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為3個/百萬病人，而其他已上市的他汀類產(chǎn)品發(fā)生率為<1個/百萬病人和FDA商討之后，拜耳于2001年在全球主動將cerivastatin撤市。

Staffaetal.NJEM2002:346:539-4039藥物安全監(jiān)測實例

西立伐他汀(Cerivastatin)撤市安全信號的進一步評價上市后安全性監(jiān)測：是藥物警戒計劃的第一要素(其它2個要素是藥物流行病學和安全性研究)藥物流行病學研究：應用大量的數(shù)據(jù)庫評價與使用此藥物相關的不良事件的發(fā)生率安全性研究：用以闡明作用的機制，確定隨機對照的臨床研究設計的臨床前研究40安全信號的進一步評價上市后安全性監(jiān)測：是藥物警戒計劃的第一要萬絡(Vioxx)撤市萬絡(羅非考昔)用于治療關節(jié)炎和急性疼痛于1999年在美國首次上市，在2003年全球80多個國家銷售額25億美金2000年VIGOR證明與萘普生相比，萬絡胃腸道毒性較少，但心血管事件風險增加，并列入藥品說明書中2004年,來自隨機、安慰劑對照的臨床試驗APPROVe(萬絡25mgvs.安慰劑)3年的數(shù)據(jù)顯示醫(yī)學證實的心血管事件（例如心臟病發(fā)作和中風）的相關風險在服用萬絡的18月后開始增加;9月30日，Merck公司宣布自愿將萬絡在全球撤出市場41萬絡(Vioxx)撤市萬絡(羅非考昔)用于治療關節(jié)炎和急性RR=1.92,p=0.008)(1.19,3.11)APPROVe研究結(jié)果42RR=1.92,p=0.008)APPROVe研怎樣處理新的安全信息風險管理計劃辦法(RMP)：第一部分是藥物警戒計劃,描述了怎樣處理新的安全信息的路標風險管理計劃(RMP)：

第二部分是風險最小化行動計劃(RMA),概述了根據(jù)新的安全信息的臨床意義而采取的風險最小化行動計劃所有藥品都有副作用，因此上市后應按照藥品說明書安全地使用。RMP是現(xiàn)在遞交新藥申請資料中的必需文件43怎樣處理新的安全信息風險管理計劃辦法(RMP)：第一部分是藥風險最小化行動計劃(RMA)常規(guī)的RMA：通過藥品說明書、包裝和患者須知等提醒安全用藥其他RMA：對處方醫(yī)生和患者進行教育學習對藥品特別包裝和限量必須有處方醫(yī)師證書及患者同意書的指導性用藥僅限于醫(yī)院、專家處方，并必須有化驗結(jié)果應持續(xù)監(jiān)查RMA，如有必要可以修訂RMA處方/AE資料，調(diào)查，

藥物流行病學研究44風險最小化行動計劃(RMA)常規(guī)的RMA：通過藥品說明書、包如何準備一份RMP?全球指南

被國際上廣泛接受的ICHE2E美國指南

FDA公布了3份指導性文件：上市前藥物的風險評估、特別的RMA行動計劃、批準上市后的藥物安全監(jiān)測和藥物流行病學歐洲指南

歐盟要求藥品申報必須提供RMP，并已公布了EU-RMP的模板。45如何準備一份RMP?全球指南19制藥公司與政府法規(guī)部門的通力合作制藥公司應充分掌握產(chǎn)品知識(公司擁有一個由科學家和醫(yī)師組成的全功能性的團隊)。因為政府法規(guī)部門可以審評每個公司的全部安全數(shù)據(jù)（包括未公開和機密的信息）