TKIs耐藥的方式—藥理性和生物性Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014EGFR靶基因改變~60%旁路激活~20%機(jī)制不明~15-20%3EGFRTKI耐藥后治療選擇EGFRTKI耐藥繼續(xù)TKI治療加或換化療局部治療獲益程度？合適患者？TKI+化療？化療？哪些患者需要？新藥的研發(fā)二次活檢新藥臨床研究4RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后持續(xù)TKI治療?ASPIRATION研究：在RECIST進(jìn)展后繼持續(xù)TKI治療18歲IV期EGFR

M+NSCLCPD(醫(yī)師評(píng)估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲，確認(rèn)為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測(cè)量病灶，ECOGPS0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M突變，既往接受過(guò)化療，既往接受過(guò)抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林主要終點(diǎn)：PFS1(至RECISTPD或死亡的時(shí)間)次要終點(diǎn)：PFS2(如RECISTPD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時(shí)間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o患者治療情況篩查(n=359)入組(n=208)ITT(n=207)安全性(n=207)ITT(n=207)PFS1RECISTPD事件患者(n=171)PD后無(wú)法接受治療的患者(n=36)PD后未接受厄洛替尼治療(n=78)PD后接受厄洛替尼治療(n=93)PD后仍接受后續(xù)治療患者(n=14)PFS2事件患者(n=70)退出患者(n=9)PFS1事件為死亡患者(n=5)無(wú)PFS1事件患者(仍接受一線治療(n=21)無(wú)PFS1事件但退出患者(n=10)K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o結(jié)論：RECIST標(biāo)準(zhǔn)耐藥后繼續(xù)TKI治療是可行的，能夠延緩后續(xù)的治療，包括化療可能的獲益人群為前期TKI治療有較好療效者，PS評(píng)分相對(duì)較好者需要隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證PD后新發(fā)病灶對(duì)比在PFS1時(shí)，PD后未接受厄洛替尼治療的患者出現(xiàn)新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD后接受厄洛替尼治療的患者(10.8%)PD后繼續(xù)接受厄洛替尼治療患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率(4.3%)高于未接受PD后厄洛替尼治療的患者(1.3%)01020304050新病灶腦胸部其他比例(%)PD后有厄洛替尼治療PD后無(wú)厄洛替尼治療K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o結(jié)論：RECIST標(biāo)準(zhǔn)耐藥后繼續(xù)TKI治療是可行的，能夠延緩后續(xù)的治療，包括化療可能的獲益人群為前期TKI治療有較好療效者，PS評(píng)分相對(duì)較好者需要隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于EGFR突變

陽(yáng)性突變晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的觀察研究設(shè)計(jì)：多中心、前瞻性研究目的：評(píng)估EGFR+的NSCLC患者一線TKI治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷PD后，臨床上實(shí)際治療模式研究人群：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復(fù)發(fā)NSCLC主要終點(diǎn)：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時(shí)間EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無(wú)R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D組，N=64，13%)PD后持續(xù)TKI(C組，N=84，16%)R-PD但未C-PD時(shí)，中止TKI(B組，N=154，30%)同時(shí)出現(xiàn)R-PD/C-PD時(shí)中止TKI(A組，N=148，29%R-PDEGFR-TKIR-PD但未出現(xiàn)臨床惡化的患者中，35%(84/238)持續(xù)接受TKI治療HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD研究結(jié)果R-PDFS=264d；C-PDFS=461d；6例(1.3%)患者中止治療后出現(xiàn)“疾病反彈”中位自初始TKI治療中止到開(kāi)始二線治療時(shí)間：11.5d；294例患者接受后續(xù)治療R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD；R-PDFS=無(wú)RECIST-PD生存期；C-PDFS=無(wú)臨床PD生存期后線再次TKI治療%中位再次治療時(shí)間(d)A(n=51)34.577B(n=53)34.477.5C(n=21)25.077.5D(n=19)29.777生存期開(kāi)始TKI治療后的中位時(shí)間(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)28.6D(n=64)15.9初始TKI治療時(shí)間中位(d)A247B264C557D55研究結(jié)論：約35%的R-PD但未C-PD的患者持續(xù)TKI治療，中位至C-PD或TKI中止時(shí)間為162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治療并且至少臨床穩(wěn)定6個(gè)月TKI治療中止后的“疾病反彈”率低于既往報(bào)告初始TKI治療直至臨床進(jìn)展(C組)患者的預(yù)后看來(lái)更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治療HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.繼續(xù)TKI+化療vs化療?IMPRESS研究：繼續(xù)TKI+化療vs化療N=26518歲(日本20歲)WHOPS0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后獲得CR/PR4個(gè)月或SD6個(gè)月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個(gè)周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物中位隨訪11.2個(gè)月隨機(jī)不包括分層因素，對(duì)兩類(lèi)協(xié)變量進(jìn)行校正：年齡(<65vs.>=65歲)，既往吉非替尼療效(SDvs.PR/CR)MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.研究人群基線特征吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)65歲32%26%平均年齡(歲)(范圍)59(33-79)57(35-79)女性65%64%PS0,141%,59%40%,60%不吸煙66%69%腺癌95%99%轉(zhuǎn)移性疾病(基線)93%90%腦轉(zhuǎn)移(基線)33%23%一線吉非替尼治療CR或PR/SD68%/32%76%/24%至初始吉非替尼治療后進(jìn)展時(shí)間10個(gè)月>10個(gè)月39%61%44%56%外顯子19缺失,L858R64%,30%65%,32%MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.ORR&DCR(ITT)OR=0.9295%CI:0.55-1.55P=0.760患者OR=1.3995%CI:0.74-2.62P=0.308OR>1代表對(duì)吉非替尼有利MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.33%成熟度IMPRESS研究結(jié)論IMPRESS是第一項(xiàng)且唯一一項(xiàng)在一線吉非替尼耐藥的EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者中評(píng)估持續(xù)吉非替尼聯(lián)合化療與單純化療的隨機(jī)III期研究IMPRESS顯示，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，一線EGFR-TKI治療RECIST進(jìn)展后持續(xù)吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞較單純順鉑/培美曲塞未能改善PFS，兩組間ORR或DCR也沒(méi)有差異。OS數(shù)據(jù)不成熟(次要終點(diǎn)；33%的事件)，不能得出任何結(jié)論安慰劑組的OS較吉非替尼組有延長(zhǎng)去勢(shì)后續(xù)治療不均衡，安慰劑組接受后續(xù)治療的情況更為有利IMPRESS結(jié)果不支持在疾病進(jìn)展(RECIST標(biāo)準(zhǔn))后，二線含鉑兩藥化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼治療MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.化療與靶向的序貫作用拮抗作用：EGFR-TKIs將腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，減弱了多西他賽在M期的作用(先靶向后化療)協(xié)同作用：EGFR-TKIs可增強(qiáng)多西他賽的促凋亡作用(先化療后靶向)DavisAM,etal.ClinicalLungCancer2006,7(6):385-388.厄洛替尼多西他賽凋亡凋亡細(xì)胞周期厄洛替尼誘導(dǎo)G1停滯，阻斷多西他賽M期活性MG2SG1多西他賽厄洛替尼凋亡細(xì)胞周期多西他賽誘導(dǎo)M期阻滯與凋亡，并為厄洛替尼增強(qiáng)MG2SG1初治、未選擇人群：TKI與化療同步聯(lián)合

未見(jiàn)生存獲益TrialChemoRegimenRR

(%)TTP

(months)OS(months)INTACT1GEM/CISGEM/CIS/G250GEM/CIS/G50047.251.250.365.85.510.99.99.9INTACT2CAR/PACCAR/PAC/G250CAR/PAC/G50028.730.43055.34.69.99.88.7TALENTGEM/CISGEM/CIS/E15028.2305.65.410.19.9TRIBUTECAR/PACCAR/PAC/E15019.321.54.95.110.610.8.1+1≈1：化療同步聯(lián)合TKI顯示出拮抗作用？GiacconeG,JClinOncol2004;22:777-84HerbstRS,JClinOncol2004;22:785-94GatzemeierU,JClinOncol2007;25:1545-52HerbstRS，JClinOncol2005;23:5892-9..化療與TKI的間插治療模式FASTACT-II研究：一線治療EGFRTKI耐藥后：化療與TKI的間插治療TKI獲得性耐藥患者27例繼續(xù)TKI治療

d2-16PEM:d1中位6個(gè)療程O(píng)RR25.9%DCR77.8%mPFS7.0個(gè)月mOS11.4個(gè)月吉非替尼的再治療入組標(biāo)準(zhǔn)：在2010年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分，沒(méi)有接受過(guò)根治性外科手術(shù)或放射治療吉非替尼治療得到PR、CR或長(zhǎng)期SD(6個(gè)月以上)主要目的：評(píng)估治療策略對(duì)總生存(OS)的影響NambaY,etal.LungCancer.

2013Nov;82(2):299-304.1008060402000200400600800100012001400時(shí)間(天)吉非替尼再治療(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治療(n=270)：中位774天P0.001OS(%)EGFRM+一線吉非替尼二線化療三線吉非尼替治療有效≥6個(gè)月1stPD2ndPD治療有效≥4個(gè)周期療效安全性生活質(zhì)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)EGFR入組CTONG1304研究：該項(xiàng)目由南京軍區(qū)總院宋勇主任牽頭的多中心研究Re-Challenge治療模式：期待研究結(jié)果27EGFRTKI耐藥后：臨床現(xiàn)象的異質(zhì)性EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展化療緩慢進(jìn)展

局部進(jìn)展持續(xù)TKI治療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.個(gè)體化治療28新藥臨床研究——第三代TKI及其它?29EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療選擇換成化療局部進(jìn)展者考慮加用局部治療加用化療RECIST定義的PD后繼續(xù)TKI治療

—特別是無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展時(shí)明確耐藥機(jī)制&參加新藥臨床研究—T790M突變占耐藥突變的60%第三代EGFR-TKI2014ESMOLungHighlights.第三代EGFR-TKI：針對(duì)T790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突變型EGFR+++++++++EGFR“門(mén)衛(wèi)”耐藥突變(T790M)-+++++對(duì)活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790M對(duì)活化突變和T790M均有高度活性RansonM,etal.2013ESMOLBA33.AZD9291治療TKI耐藥NSCLC的I期研究數(shù)據(jù)更新隊(duì)列120mg隊(duì)列240mg隊(duì)列380mg隊(duì)列4160mg隊(duì)列5240mgT790M+T790M-1線EGFR突變陽(yáng)性活檢TabletT790M+T790M-1線EGFR突變陽(yáng)性活檢T790M+T790M+T790M-T790M+6個(gè)研究組劑量遞增隊(duì)列未根據(jù)T790M狀態(tài)預(yù)選擴(kuò)展隊(duì)列根據(jù)本地檢測(cè)T790M狀態(tài)結(jié)果入組后中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或僅由中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)研究人群：既往EGFR-TKI連續(xù)治療期間影像學(xué)疾病進(jìn)展，對(duì)既往EGFR或全身治療方案次數(shù)無(wú)限制EGFR突變型腫瘤或根據(jù)Jackman標(biāo)準(zhǔn)獲益于EGFR-TKI主要終點(diǎn)：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的安全性與耐受性次要終點(diǎn)：定義MTD，藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效YangJ,etal.2014ESMOAbstract449PD32全體可評(píng)估患者療效反應(yīng)YangJ,etal.2014ESMOAbstract449PD33AZD9291用于T790M+患者療效YangJ,etal.2014ESMOAbstract449PD34第三代TKI的安全性比較Anygrade(Gr3)DiarrheaRashILDHyperglycemiaQTcErlotinib57%80%1%NRNRAfatanib/Cetux71%97%NRNRNRCO-168623%4%NR55%(22%)15(7%)AZD929120%27%31%1%HM6171321%24%100%3%KimDW,etal.2014ASCOAbstract8011.37其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展機(jī)制發(fā)生率可能的治療正在進(jìn)行的研究MET擴(kuò)增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期(NCT1866410)II期(NCT01900652)IB/II期(NCT01610336)HER2擴(kuò)增12-13%高劑量間插式阿法替尼DacomitinibIb期(NCT01647711)III期(NCT1000025)(vs.安慰劑，預(yù)設(shè)EGFR突變亞組分析)PIK3CA突變0-5%間插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT0157