醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化1第15章

細(xì)胞分化細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)細(xì)胞分化的影響因素細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)第15章細(xì)胞分化細(xì)胞分化的基本概念2多細(xì)胞個(gè)體發(fā)育過程與細(xì)胞分化潛能概念：細(xì)胞分化(celldifferentiation)——個(gè)體發(fā)育過程中細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過程，包括：胚胎發(fā)育、胚后發(fā)育胚胎發(fā)育：卵裂、囊胚、原腸胚、神經(jīng)軸胚期、器官發(fā)生胚后發(fā)育：幼體從卵膜孵化出/幼體從母體分娩后，幼年→成年→老年→衰老死亡細(xì)胞分化起始于：原腸胚形成后，胚胎期典型，貫穿個(gè)體發(fā)育整個(gè)過程動(dòng)物和人類胚胎的三胚層代表不同類型細(xì)胞的分化去向卵裂cleavage：受精卵快速反復(fù)有絲分裂時(shí)期囊胚blastula：卵裂形成的中空球狀形體原腸胚gastrula：細(xì)胞出現(xiàn)可識別差異，出現(xiàn)

——內(nèi)、中、外三胚層，不同分化去向細(xì)胞分化的基本概念多細(xì)胞個(gè)體發(fā)育過程與細(xì)胞分化潛能細(xì)胞分化的基本概念3細(xì)胞分化的基本概念內(nèi)胚層endoderm：消化道及其附屬器官、唾液腺、胰腺、肝臟、肺（多為上皮成分）中胚層mesoderm：骨骼、肌肉、纖維組織、真皮、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)外胚層ectoderm：神經(jīng)系統(tǒng)、表皮及其附屬物細(xì)胞分化的基本概念內(nèi)胚層endoderm：消化道及其附屬器4細(xì)胞分化的潛能隨個(gè)體發(fā)育進(jìn)程逐漸“縮窄”兩棲類囊胚前，哺乳類8細(xì)胞胚及之前，均能在一定條件下分化發(fā)育成完整的個(gè)體——全能性細(xì)胞totipotentcell三胚層形成后，細(xì)胞空間位置、微環(huán)境的差異，使分化潛能被限制，各胚層細(xì)胞只能向本胚層組織和器官方向

分化發(fā)育，成為——多能細(xì)胞pluripotentcell經(jīng)過器官發(fā)生，各種組織細(xì)胞的命運(yùn)最終確定，呈單能化unipotency細(xì)胞分化的一般規(guī)律：全能→多能→單能多數(shù)植物、少數(shù)動(dòng)物（如低等水螅）體細(xì)胞仍具“全能性”高等動(dòng)物和人類，成體期時(shí)，部分組織器官保留部分微分化的組織干細(xì)胞，其余均為終末分化細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的潛能隨個(gè)體發(fā)育進(jìn)程逐漸“縮窄”細(xì)胞分化的基本概念5胚胎干細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念胚胎干細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念6成體干細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念成體干細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念7終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核具有全能性細(xì)胞分化：全能→多能→單能→終末細(xì)胞細(xì)胞核：總是全能性→全能性細(xì)胞核totipotentnucleus20世紀(jì)60年代，非洲爪蟾核移植首次證明：終末分化細(xì)胞的核，依舊具有全能性細(xì)胞分化的基本概念終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核具有全能性細(xì)胞分化的基本概念8細(xì)胞分化的基本概念1997年，英國愛丁堡大學(xué)研究所，第一次成功克隆出哺乳動(dòng)物——“多莉”（Dolly）特化體細(xì)胞的細(xì)胞核仍保留正常個(gè)體的全套基因，具有潛在全能性細(xì)胞分化的基本概念1997年，英國愛丁堡大學(xué)研究所，第一次成9細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞決定與細(xì)胞分化胞細(xì)胞決定先于細(xì)胞分化并制約著分化的方向細(xì)胞決定

celldetermination

：在個(gè)體發(fā)育過程中，細(xì)胞在發(fā)生可識別的分化特征之前就已經(jīng)確定了未來的發(fā)育命運(yùn)，只能向特定方向分化的狀態(tài)原腸期的三胚層形成時(shí)，形成各器官的預(yù)定區(qū)已經(jīng)確定，只能按一定的規(guī)律發(fā)育分化成特定的組織、器官和系統(tǒng)胚胎移植實(shí)驗(yàn)：證明細(xì)胞決定兩棲類早起原腸胚→晚期原腸胚之間某個(gè)時(shí)刻細(xì)胞決定細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞決定與細(xì)胞分化胞胚胎移植實(shí)驗(yàn)：10細(xì)胞分化方向的決定因素→未知細(xì)胞決定的影響因素：①卵細(xì)胞極性、早期胚胎細(xì)胞的不對稱分裂；②早期胚胎細(xì)胞間的相互作用細(xì)胞的不對稱分裂，胞質(zhì)中mRNA+轉(zhuǎn)錄因子(RNP)分布不均，導(dǎo)致差異細(xì)胞決定具有遺傳穩(wěn)定性典型的例子是果蠅成蟲盤(幼蟲體內(nèi)已決定尚未分化)細(xì)胞的連續(xù)多次移

植實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞的決定狀態(tài)非常穩(wěn)定，可以遺傳細(xì)胞決定的可逆性→轉(zhuǎn)決定transdetermination細(xì)胞分化的決定機(jī)制研究策略：①基因敲除的模式生物，找出相關(guān)基因；②研究ES細(xì)胞，找到其向三胚層細(xì)胞分化的決定因子細(xì)胞分化的基本概念①細(xì)胞分化方向的決定因素→未知細(xì)胞分化的基本概念①11細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的可塑性細(xì)胞分化具有高度的穩(wěn)定性細(xì)胞分化的穩(wěn)定性：正常生理?xiàng)l件下，已分化細(xì)胞

不能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)或分化成其他類型細(xì)胞已分化的終末細(xì)胞

在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上

保持穩(wěn)定

是個(gè)體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)細(xì)胞分化具有可塑性細(xì)胞分化的可塑性（研究熱點(diǎn)）：在特殊條件下，已分化的細(xì)胞重新進(jìn)入未分化狀態(tài)或轉(zhuǎn)分化為另一類型細(xì)胞的現(xiàn)象①已分化的細(xì)胞可發(fā)生去分化：通常，細(xì)胞分化過程不可逆；在某些條件下，分化的細(xì)胞不穩(wěn)定，其基因活動(dòng)模式也可發(fā)生可逆性的變化，又回到未分化狀態(tài)，這一變化過程稱為

去分化

dedifferentiation

去分化例子：植物細(xì)胞、兩棲類再生、人類的腫瘤，但是體細(xì)胞難以去分化為全能性細(xì)胞。近年來的iPS誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的可塑性12誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)

/news/hot/research/102236.html細(xì)胞分化的基本概念獲得2012年諾貝爾獎(jiǎng)Yamanaka誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)

http://www.biodi13②特定條件下已分化的細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為另一種類型細(xì)胞在高度分化的動(dòng)物細(xì)胞中還可見到另一種現(xiàn)象，即從一種分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N分化狀態(tài)，這種情況稱為

轉(zhuǎn)分化

transdifferentiation水母橫紋?。嚓P(guān)細(xì)胞外基質(zhì)=橫紋肌水母橫紋?。嚓P(guān)細(xì)胞外基質(zhì)=平滑肌+神經(jīng)元等神經(jīng)元+特定條件=血細(xì)胞+脂肪細(xì)胞無論是動(dòng)物還是植物，細(xì)胞分化的穩(wěn)定性是普遍存在的，而分化的可逆性，即發(fā)生細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化或去分化是有條件的細(xì)胞分化的基本概念②特定條件下已分化的細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為另一種類型細(xì)胞細(xì)胞分化的基14細(xì)胞重編程可以改變細(xì)胞的分化狀態(tài)細(xì)胞重編程cellularreprogramming：將成熟終末分化細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為原始的多能、甚至全能干細(xì)胞狀態(tài)的過程例子：SCNT體細(xì)胞核移植(動(dòng)物克隆)；iPS（inducedpluripotentstemcell）細(xì)胞分化的時(shí)空性一個(gè)細(xì)胞在不同的發(fā)育階段可以有不同的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能，即時(shí)間上的分化；同一種細(xì)胞的后代，由于每種細(xì)胞所處的空間位置不同，其環(huán)境也不一樣，可以有不同的形態(tài)和功能，即空間上的分化細(xì)胞分裂與細(xì)胞分化細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化

個(gè)體發(fā)育過程中的兩個(gè)重要事件：在細(xì)胞分裂基礎(chǔ)上分化；分化發(fā)生在G1期，細(xì)胞分裂快速細(xì)胞分化減慢，分裂速度慢細(xì)胞分化程度高細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞重編程可以改變細(xì)胞的分化狀態(tài)細(xì)胞分化的基本概念15基因組的活動(dòng)模式基因的選擇性表達(dá)是細(xì)胞分化的普遍規(guī)律細(xì)胞分化過程并不是基因丟失或永久性失活，基因組不改變基因組活動(dòng)模式：在個(gè)體發(fā)育中，基因按照一定時(shí)空順序，差異表達(dá)differentialexpression奢侈基因luxurygene：在特定類型細(xì)胞表達(dá)，以執(zhí)行此類細(xì)胞特定功能的基因(賦予此類細(xì)胞特定的特征)管家基因house-keepinggene：在各類細(xì)胞都表達(dá)，維持細(xì)胞存活、生長的必需基因細(xì)胞分化的本質(zhì)：

基因的選擇性表達(dá)，一些基因處于活化狀態(tài)，同時(shí)另一些基因被抑制而不活化細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因組的活動(dòng)模式細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)16基因組改變是細(xì)胞分化的特例基因擴(kuò)增：果蠅的唾液腺細(xì)胞和卵巢濾泡細(xì)胞等，在分化中特定基因選擇性擴(kuò)增，甚至染色體多次復(fù)制，形成多倍體

polyploid

和多線體

polyteny

染色體丟失：馬蛔蟲個(gè)體發(fā)育中，只有生殖細(xì)胞得到了完整染色體，體細(xì)胞中的染色體只是部分染色體片段，其余丟失；哺乳動(dòng)物（除駱駝外）的紅細(xì)胞以及皮膚、羽毛和毛發(fā)的角化細(xì)胞則丟失了完整的核DNA重排：脊椎動(dòng)物免疫細(xì)胞發(fā)育中，分泌抗體的B淋巴細(xì)胞

分化的本質(zhì)是——編碼抗體分子的基因發(fā)生重排，分化中DNA通過

體重組

somaticrecombination,使DNA序列中

不同部位的

部分基因片段連接在一起，組成產(chǎn)生抗體mRNA的

DNA序列→多種多樣抗體分子細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因組改變是細(xì)胞分化的特例細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)17胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式母體效應(yīng)基因產(chǎn)物的極性分布決定了細(xì)胞分化和發(fā)育的命運(yùn)成熟卵細(xì)胞中儲存2～5萬種RNA，大多是mRNA(受精后翻譯)，在卵質(zhì)中分布不均，決定細(xì)胞發(fā)育命運(yùn)母體因子：在卵質(zhì)中呈極性分布、受精后被翻譯為在胚胎發(fā)育中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子和翻譯調(diào)節(jié)蛋白的mRNA分子編碼母體因子的基因——母體效應(yīng)基因maternaleffectgene：在卵子發(fā)生過程中表達(dá)，產(chǎn)物存留于卵子中，受精后影響胚胎發(fā)育的基因如：果蠅bicoid基因的mRNA，定位于卵子一端，受精后翻譯成BICOID蛋白，存在梯度，決定了胚胎的前后軸細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)18胚胎細(xì)胞分裂時(shí)胞質(zhì)的不均等分配影響細(xì)胞的分化命運(yùn)受精卵及早期胚胎中，胞質(zhì)成分分布有區(qū)域性，隨細(xì)胞分裂被不均等分配到子細(xì)胞中，調(diào)控不同子細(xì)胞的基因表達(dá)，決定細(xì)胞早期分化如果蠅感覺器官發(fā)育中，起決定性作用的numb基因產(chǎn)物（numb蛋白對神經(jīng)元及鞘層細(xì)胞的形成是必需的）基因選擇性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控細(xì)胞分化的本質(zhì)，即基因的差異性表達(dá)，其調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平基因的時(shí)序性表達(dá)從受精卵開始，胚胎不同發(fā)育階段，會(huì)有不同基因嚴(yán)格按照特定時(shí)間順序開啟、關(guān)閉如血紅蛋白的時(shí)序性表達(dá)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)胚胎細(xì)胞分裂時(shí)胞質(zhì)的不均等分配影響細(xì)胞的分化命運(yùn)細(xì)胞分化的分19脊椎動(dòng)物的血紅蛋白是四個(gè)亞基組成：2條α-珠蛋白鏈和2條β-珠蛋白鏈，α-珠蛋白和β-珠蛋白基因定位于不同染色體上，均由基因簇構(gòu)成在發(fā)育不同時(shí)期，表達(dá)基因簇中不同基因，構(gòu)成血紅蛋白四亞基β-珠蛋白基因簇上游10000bp處基因座控制區(qū)locuscontrolregion,LCR調(diào)控不同發(fā)育時(shí)期不同β-珠蛋白基因的表達(dá)β-珠蛋白基因簇的LCR區(qū)含300bp的4個(gè)調(diào)控區(qū)，均有與特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)脊椎動(dòng)物的血紅蛋白是四個(gè)亞基組成：2條α-珠蛋白鏈和2條20基因的組織細(xì)胞特異性表達(dá)參與基因表達(dá)調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子分為：通用轉(zhuǎn)錄因子：大量基因轉(zhuǎn)錄所需要

并在許多細(xì)胞類型中都存在的因子；組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子：特定基因或一系列組織特異性基因所需要，在一種或很少的幾種細(xì)胞類型中存在的因子細(xì)胞特異性的基因表達(dá)

是由于

僅存于某種類型細(xì)胞中的

組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子與

基因的調(diào)控區(qū)

相互作用的結(jié)果

個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分化期間被激活的基因通常有復(fù)雜的調(diào)控區(qū)，受多種轉(zhuǎn)錄因子作用，并受轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)蛋白的制約細(xì)胞分化過程中基因表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜性個(gè)體發(fā)育中，祖細(xì)胞與分化細(xì)胞的先后連續(xù)的宗系關(guān)系，稱為：細(xì)胞譜系celllineage轉(zhuǎn)錄因子/轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白作用方式：一種轉(zhuǎn)錄因子同時(shí)調(diào)控幾個(gè)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因的組織細(xì)胞特異性表達(dá)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)21基因的表達(dá)，如某些基因激活、另一些基因關(guān)閉；某個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄起始受一個(gè)基因調(diào)節(jié)蛋白組合的調(diào)控1.一個(gè)關(guān)鍵基因調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)能夠啟動(dòng)特定譜系細(xì)胞的分化個(gè)體發(fā)育中，關(guān)鍵基因調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，能引發(fā)一系列下游基因的表達(dá)，某些基因永久關(guān)閉，某些基因持續(xù)激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞沿某一分化途徑增殖，導(dǎo)致特定譜系細(xì)胞的發(fā)育；具有這種正反饋?zhàn)饔玫年P(guān)鍵基因調(diào)節(jié)蛋白，通常稱為細(xì)胞分化

主導(dǎo)基因

mastercontrolgene如

哺乳動(dòng)物成肌細(xì)胞向肌細(xì)胞分化過程中，myoD基因起重要作用，是肌前體細(xì)胞分化成肌細(xì)胞的主導(dǎo)基因細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因的表達(dá)，如某些基因激活、另一些基因關(guān)閉；某個(gè)基因的轉(zhuǎn)22經(jīng)myoD基因轉(zhuǎn)染的成纖維細(xì)胞及其他類型的細(xì)胞，也能分化為肌細(xì)胞果蠅、脊椎動(dòng)物的眼睛發(fā)育中，單個(gè)基因調(diào)節(jié)蛋白，能觸發(fā)整個(gè)器官(眼睛)的形成2.一些基因調(diào)節(jié)蛋白的組合能產(chǎn)生許多類型的細(xì)胞基因調(diào)節(jié)蛋白的組合，意味著許多基因調(diào)節(jié)蛋白共同參與影響轉(zhuǎn)錄效率多數(shù)基因調(diào)節(jié)蛋白存在于多種類型細(xì)胞中，在體內(nèi)多個(gè)部位和發(fā)育期間多次表達(dá)，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生多種類型的細(xì)胞細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)經(jīng)myoD基因轉(zhuǎn)染的成纖維233.同源異形框基因的時(shí)空表達(dá)確定機(jī)體前-后軸結(jié)構(gòu)的分化與發(fā)育藍(lán)圖1983年，瑞士學(xué)者研究果蠅基因外顯子圖譜時(shí)發(fā)現(xiàn)，許多基因都含有一段相同的180bp的DNA，編碼高度同源的60個(gè)氨基酸組成的肽段；后來在小鼠、人類、酵母等眾多物種中都發(fā)現(xiàn)這一180bp的相同DNA片段，稱之為

同源異形框

homeobox含有同源異形框的基因

謂之

同源異形框基因

homeoboxgene，如果蠅的HOM基因，動(dòng)物和人類的Hox基因由同源異形框基因

編碼的蛋白

稱為

同源異形域蛋白

homeodomainprotein細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)高度保守的60個(gè)氨基酸片段，為一種

螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)構(gòu)，其中的9個(gè)氨基酸（第42～50位）與DNA的大溝相結(jié)合，能識別其所控制的基因啟動(dòng)子中的特異序列，引起特定基因表達(dá)的激活或阻抑3.同源異形框基因的時(shí)空表達(dá)確定機(jī)體前-后軸結(jié)構(gòu)的分化與發(fā)育24HOM或Hox基因產(chǎn)物是一類非常重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，功能是將胚胎細(xì)胞沿前-后軸分為不同區(qū)域，并決定各區(qū)域器官的形態(tài)建成HOM或Hox基因在染色體上的排列順序與其在體內(nèi)的不同時(shí)空表達(dá)模式相對應(yīng)：這些基因激活的時(shí)間順序表現(xiàn)為越

靠近前部的基因表達(dá)越早，而靠近

后部的基因表達(dá)較遲；這些基因表達(dá)

的空間順序表現(xiàn)為頭區(qū)的最前葉只

表達(dá)該基因簇的第一個(gè)基因，而身體

最后部則表達(dá)基因簇的最后一個(gè)基因細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)HOM或Hox基因產(chǎn)物是一類非常重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，功能25染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞的特化基因表達(dá)需要染色質(zhì)的解聚、核小體的舒展，此過程涉及到染色質(zhì)成分的修飾：DNA甲基化、組蛋白修飾(乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化)等染色質(zhì)成分的修飾性標(biāo)記在細(xì)胞分裂中，能被繼承并共同作用決定細(xì)胞表型，被稱為：表觀遺傳

epigenetics——DNA序列變化以外的可遺傳的基因表達(dá)改變1.DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化的基因表達(dá)DNA甲基化：在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶，轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基胞嘧啶甲基化常見于富含CG二核苷酸的CpG島，是脊椎動(dòng)物基因組的重要特征之一，可通過DNA復(fù)制遺傳給子細(xì)胞DNA哺乳動(dòng)物基因組中，70%～80%的CpG位點(diǎn)是甲基化的，集中于異染色質(zhì)區(qū)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞的特化細(xì)胞分化的分子26DNA甲基化對基因活性的主要影響是——啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化甲基化程度越高，DNA轉(zhuǎn)錄活性越低；研究表明，在發(fā)育過程中，當(dāng)某些基因的功能完成之后，甲基化有助于這些基因的關(guān)閉甲基化導(dǎo)致基因沉默的可能機(jī)制：①甲基化直接干擾

轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子

中特定的

結(jié)合位點(diǎn)

的結(jié)合；②可能是特異的轉(zhuǎn)錄抑制因子直接與甲基化DNA結(jié)合引起；③是由染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變引起，研究表明，DNA甲基化只有在染色質(zhì)濃縮成致密結(jié)構(gòu)后，才能對基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制作用甲基化作用也與基因組印記genomicimprinting有關(guān)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)DNA甲基化對基因活性的主要影響是——啟動(dòng)子區(qū)域的甲基27二倍體生物在某些情況下，某一個(gè)基因的表達(dá)與其來源有關(guān)，即只允許表達(dá)來自父源或母源染色體的其中之一，這種現(xiàn)象叫基因組印記genomicimprinting；與之相關(guān)的基因叫印記基因imprintedgene印記基因在哺乳類發(fā)育中普遍存在，僅在特定發(fā)育階段和特定組織中，表達(dá)等位基因中的一個(gè)（僅從父源或母源染色體上表達(dá)）印記基因選擇表達(dá)抑或關(guān)閉，可能機(jī)制是印記基因的甲基化人類的巴氏小體，也是一整條X染色體DNA甲基化的結(jié)果，去甲基化，可使異染色質(zhì)化的X染色體基因重新激活2.組蛋白的化學(xué)修飾影響基因的轉(zhuǎn)錄與細(xì)胞分化組蛋白的氨基酸殘基可被乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化等，引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化，從而影響細(xì)胞分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)變；組蛋白乙?；?，通常有利于基因表達(dá)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)二倍體生物在某些情況下，某一個(gè)基因的表達(dá)與其來源有關(guān)，即283.染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾具有時(shí)空性影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的因素：組蛋白修飾、DNA甲基化、組蛋白組分的改變、染色質(zhì)重建子、非編碼RNA等表觀遺傳(從機(jī)制方面)定義：在同一基因組上建立的能將不同基因轉(zhuǎn)錄和基因沉默模式傳遞下去的染色質(zhì)模板變化的總和脊椎動(dòng)物從單細(xì)胞受精卵發(fā)育到多細(xì)胞個(gè)體，基因組逐漸演變?yōu)?00多種不同類型細(xì)胞的多種表觀基因組，為細(xì)胞分化發(fā)育提供不同模板受精后，雄原核包裝上組蛋白，迅速去甲基化，雌原核此時(shí)不變；早期胚胎前著床發(fā)育期至囊胚期，發(fā)生后續(xù)去甲基化囊胚期，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)開始出現(xiàn)DNA甲基化，滋養(yǎng)層發(fā)育成的胎盤甲基化水平相對較低細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)3.染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾具有時(shí)空性細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)29非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用占基因組98%的非編碼序列，可部分表達(dá)為非編碼RNA，編碼序列的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物也可被加工為非編碼RNA除卻tRNA和rRNA，迄今發(fā)現(xiàn)的具有基因表達(dá)調(diào)控作用的非編碼RNA主要包括：小分子非編碼RNA、超過200核苷酸長的長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA,lncRNA）小RNA可在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控細(xì)胞的分化小RNA是長度約在20～30nt的非編碼RNA，包括22nt的微小RNA(microRNA,miRNA)和21～28nt的小干擾RNA(smallinterferenceRNA,siRNA），以及在小鼠精子發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)的26～31nt的piRNA(Piwi-interactingRNA)miRNA前體為70～90nt，由具有核糖核酸酶性質(zhì)的Drosha和Dicer酶加工而成；siRNA來源于外源性的長雙鏈RNA，是Dicer酶解產(chǎn)物細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)30piRNA與PIWI蛋白家族成員相結(jié)合才能發(fā)揮調(diào)控作用（調(diào)節(jié)精子成熟發(fā)育）小RNA是在研究秀麗隱桿線蟲（C.elegan）細(xì)胞命運(yùn)的時(shí)間控制過程中被發(fā)現(xiàn)的；廣泛地存在于哺乳動(dòng)物，具有高度的保守性；通過與靶基因mRNA互補(bǔ)結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成或促使靶基因mRNA降解。研究表明，它們參與了細(xì)胞分化與發(fā)育的基因表達(dá)調(diào)控長鏈非編碼RNA與細(xì)胞的分化和發(fā)育密切相關(guān)lncRNA來源復(fù)雜，哺乳動(dòng)物基因組4%～9%的序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生lncRNAlncRNA通過多種方式調(diào)控基因表達(dá)在細(xì)胞分化和發(fā)育過程中，lncRNA能調(diào)控基因組印記，X染色體失活許多l(xiāng)ncRNA在Hox基因座的選擇性表達(dá)中發(fā)揮重要調(diào)控作用細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)piRNA與PIWI蛋白家族成員相結(jié)合才能發(fā)揮調(diào)控作用（調(diào)31細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞分化的影響個(gè)體發(fā)育中，隨胚胎細(xì)胞數(shù)目的增加，細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞分化的影響越來越重要原腸胚期三胚層的進(jìn)一步發(fā)育，有賴于細(xì)胞群之間的相互作用，胚胎細(xì)胞間的相互作用協(xié)調(diào)了細(xì)胞分化的方向胚胎細(xì)胞間相互作用的主要表現(xiàn)形式是胚胎誘導(dǎo)胚胎誘導(dǎo)embryonicinduction：胚胎發(fā)育過程中，一部分細(xì)胞對鄰近細(xì)胞產(chǎn)生影響并決定其分化方向的現(xiàn)象由Spemann在胚胎移植實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的，因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)胚胎誘導(dǎo)的特點(diǎn)：胚胎細(xì)胞間的相互誘導(dǎo)作用是有層次的，在三個(gè)胚層中，中胚層首先獨(dú)立分化，該過程對相鄰胚層有很強(qiáng)的分化誘導(dǎo)作用，促進(jìn)內(nèi)胚層、外胚層各自向相應(yīng)的組織器官分化個(gè)體發(fā)育中，胚胎誘導(dǎo)有嚴(yán)格區(qū)域特異性和發(fā)育時(shí)空限制性細(xì)胞分化的影響因素細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞分化的影響細(xì)胞分化的影響因素32眼球發(fā)育過程中的多級誘導(dǎo)作用：A初級誘導(dǎo)B次級誘導(dǎo)C三級誘導(dǎo)細(xì)胞分化的影響因素胚胎誘導(dǎo)的分子基礎(chǔ)：胚胎誘導(dǎo)是通過誘導(dǎo)組織釋放的各種

旁分泌因子paracrinefactor

實(shí)現(xiàn)的。這些旁分泌因子以誘導(dǎo)組織為中心形成由近及遠(yuǎn)的濃度梯度，它們與反應(yīng)組織細(xì)胞表面的受體結(jié)合，將信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)組織細(xì)胞的基因表達(dá)而誘導(dǎo)其發(fā)育和分化發(fā)育過程中，常見的旁分泌因子：①成纖維細(xì)胞生長因子FGF②Hedgehog家族蛋白③Wnt家族蛋白④TGF-β超家族眼球發(fā)育過程中的細(xì)胞分化的影響因素胚胎誘導(dǎo)的分子基礎(chǔ)：胚胎33旁分泌因子

在胚胎的不同發(fā)育階段以及處于不同位置的胚胎細(xì)胞中的表達(dá)差異，提供了胚胎發(fā)育過程中的位置信息sonichedgehogmRNA存在胚胎翅芽中，如果把這個(gè)翅芽細(xì)胞團(tuán)移植到宿主翅芽前區(qū)，將出現(xiàn)額外翅趾位置信息還表現(xiàn)在不同部位胚胎細(xì)胞對同一種旁分泌因子的分化效應(yīng)不同，如sonichedgehog蛋白誘導(dǎo)翅芽細(xì)胞發(fā)育為趾，而脊索產(chǎn)生的sonichedgehog蛋白則誘導(dǎo)鄰近的神經(jīng)管細(xì)胞分化成底板floorplate和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞分化的影響因素位置信息(sonichedgehog信號)在翅膀發(fā)育中的作用旁分泌因子在胚胎的不同發(fā)育階段以及處于不同位置的胚胎細(xì)胞中34常見胚胎誘導(dǎo)的旁分泌因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞分化的影響因素常見胚胎誘導(dǎo)的旁分泌因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞分化的影響因素35胚胎細(xì)胞間的相互作用還表現(xiàn)為細(xì)胞分化的抑制效應(yīng)抑制效應(yīng)：在胚胎發(fā)育中已分化的細(xì)胞抑制鄰近細(xì)胞進(jìn)行相同分化而產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用如蛙胚+蛙心組織碎片培養(yǎng)液=蛙胚不能產(chǎn)生正常心臟已分化的細(xì)胞可產(chǎn)生某種物質(zhì)，抑制鄰近細(xì)胞向其相同方向分化，這種物質(zhì)稱：抑制素側(cè)向抑制：在具有相同分化命運(yùn)的胚胎細(xì)胞中，如果一個(gè)細(xì)胞“試圖”向某個(gè)特定方向分化，那么，這個(gè)細(xì)胞在啟動(dòng)分化指令的同時(shí)也發(fā)出另一個(gè)信號去抑制鄰近細(xì)胞的分化。如脊椎動(dòng)物的神經(jīng)板細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化的過程中，部分細(xì)胞發(fā)育為神經(jīng)前體細(xì)胞，其余分化為上皮性表皮細(xì)胞誘導(dǎo)分化+抑制分化=胚胎發(fā)育有序進(jìn)行，發(fā)育的器官相互區(qū)別細(xì)胞分化的影響因素胚胎細(xì)胞間的相互作用還表現(xiàn)為細(xì)胞分化的抑制效應(yīng)細(xì)胞分化的影響36激素對細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)激素是遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用的分化調(diào)節(jié)因子，經(jīng)由血液循環(huán)輸送，按預(yù)先決定的分化程序進(jìn)行，是個(gè)體發(fā)育晚期的細(xì)胞分化調(diào)控方式激素分為甾類激素和多肽類激素：甾類激素：類固醇激素、雌激素、蛻皮激素等，脂溶性、分子小、可穿過靶細(xì)胞膜進(jìn)入胞質(zhì)，結(jié)合胞質(zhì)中特異性受體，入核調(diào)控轉(zhuǎn)錄；多肽類激素：促甲狀腺激素、腎上腺素、生長激素、胰島素等，水溶性、分子量大、不能穿過細(xì)胞膜，結(jié)合靶細(xì)胞膜受體，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)將信號傳遞入核，影響核內(nèi)DNA轉(zhuǎn)錄激素影響細(xì)胞分化與發(fā)育的典型例子：是動(dòng)物發(fā)育過程中的變態(tài)metamorphosis

效應(yīng)(動(dòng)物從幼體變?yōu)樵谛螒B(tài)結(jié)構(gòu)和生活方式上差異很大的成熟個(gè)體的發(fā)育過程)昆蟲變態(tài)發(fā)育←蛻皮激素；兩棲類←甲狀腺激素；哺乳類乳腺青春期再發(fā)育←雌激素細(xì)胞分化的影響因素激素對細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的影響因素37環(huán)境因素對細(xì)胞分化的影響細(xì)胞分化的方向可因環(huán)境影響而改變，物理的、化學(xué)的、生物的因素均可影響分化和發(fā)育兩棲類動(dòng)物受精卵的背-腹軸決定，與重力有關(guān)；在低等脊椎動(dòng)物，性別決定與分化受環(huán)境因素的影響較大，如溫度；哺乳類動(dòng)物B淋巴細(xì)胞的分化與發(fā)育則依賴于外來性抗原的刺激許多環(huán)境因素干擾人類正常發(fā)育：缺碘→甲狀腺腫、精神發(fā)育并生長發(fā)育遲緩；孕期感染風(fēng)疹病毒→心臟發(fā)育畸形+先天性白內(nèi)障環(huán)境因素對細(xì)胞分化與發(fā)育的調(diào)控機(jī)制，是研究熱點(diǎn)，希冀找出環(huán)境有害物質(zhì)引起出生缺陷、發(fā)育畸形的新干預(yù)靶點(diǎn)細(xì)胞分化的影響因素環(huán)境因素對細(xì)胞分化的影響細(xì)胞分化的影響因素38細(xì)胞分化與腫瘤腫瘤細(xì)胞是異常分化的細(xì)胞1.腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出低分化和高增殖的特征，與胚胎細(xì)胞有許多相似性從細(xì)胞分化觀點(diǎn)看腫瘤是一種分化障礙疾病，是由于正?；蚬δ苁芸赜阱e(cuò)誤的表達(dá)程序所致，是細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育過程中的一種異常表現(xiàn)分化是定向的、嚴(yán)密調(diào)節(jié)的程序控制過程，關(guān)鍵在于基因按一定時(shí)空順序有選擇地被激活或抑制終末分化的細(xì)胞不具有繁殖能力，而腫瘤細(xì)胞缺乏分化成熟細(xì)胞的形態(tài)和完整功能，對正常分化調(diào)節(jié)機(jī)制缺乏反應(yīng)2.腫瘤細(xì)胞喪失了正常細(xì)胞的接觸抑制，變?yōu)椤坝郎?體外無限傳代)體外培養(yǎng)的大部分正常細(xì)胞需要粘附于固定的表面進(jìn)行生長(依賴錨泊)，增殖的細(xì)胞達(dá)到一定密度，匯合成單層以后即停止分裂，此過程稱為接觸抑制或密度依賴性抑制density-dependentinhibition細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)39腫瘤細(xì)胞缺乏密度依賴性抑制，并在缺乏生長因子的狀況下生長增殖，內(nèi)在機(jī)制：腫瘤細(xì)胞能合成分泌自身生長所需生長因子；腫瘤細(xì)胞表達(dá)的一些受體異常增高，即使配體濃度非常低，也有很大活性；與細(xì)胞增殖有關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑異常，與基因突變有關(guān)腫瘤細(xì)胞增殖失控，長成腫塊并侵襲周圍組織，進(jìn)入血液和淋巴管，轉(zhuǎn)移傳播，有高遷移性。宿主因缺乏阻止機(jī)制，導(dǎo)致死亡細(xì)胞分化的研究進(jìn)展促進(jìn)了對腫瘤細(xì)胞起源的認(rèn)識正常細(xì)胞演變成腫瘤細(xì)胞，稱癌變；通常腫瘤的全部細(xì)胞來自一個(gè)惡變細(xì)胞腫瘤細(xì)胞群分為四種類型細(xì)胞：干細(xì)胞：是腫瘤細(xì)胞群體的起源，具有無限分裂增殖及自我更新能力，維持整個(gè)群體的更新和生長；過渡細(xì)胞：它由干細(xì)胞分化而來，具備有限分裂增殖能力，但喪失自我更新特征；細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)腫瘤細(xì)胞缺乏密度依賴性抑制，并在缺乏生長因子的狀況下生長增殖40終末細(xì)胞：是分化成熟細(xì)胞，已徹底喪失分裂增殖能力；④G0期細(xì)胞：是細(xì)胞群體中的后備細(xì)胞，有增殖潛能但不分裂，在一定條件下可以更新進(jìn)入增殖周期大量證據(jù)表明，腫瘤起源于一些未分化或微分化的干細(xì)胞，是由于組織更新時(shí)所產(chǎn)生的分化異常所致組織更新存在于發(fā)育各個(gè)時(shí)期，干細(xì)胞的增生和分化使衰老、受損的組織、細(xì)胞更新、恢復(fù)，這些干細(xì)胞是惡變靶細(xì)胞一般認(rèn)為，癌變的干細(xì)胞分化程度越低產(chǎn)生的腫瘤惡性程度越高，而癌變干細(xì)胞分化程度越高，產(chǎn)生的腫瘤惡性程度越低，甚至只產(chǎn)生良性腫瘤腫瘤細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為成熟細(xì)胞惡性腫瘤的本質(zhì)是增殖分化失控，在高濃度的分化信號誘導(dǎo)下，增殖減慢，分化加強(qiáng)，走向正常的終末分化；這種誘導(dǎo)分化的信號分子稱分化誘導(dǎo)劑，對腫瘤的促分化作用，稱分化誘導(dǎo)作用細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)終末細(xì)胞：是分化成熟細(xì)胞，已徹底喪失分裂增殖能力；細(xì)胞分化41上世紀(jì)70年代后，發(fā)現(xiàn)腫瘤的誘導(dǎo)分化現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)分化誘導(dǎo)劑有：環(huán)磷酸腺苷衍生物（神經(jīng)母細(xì)胞瘤）、二甲亞砜（紅白血病）等上世紀(jì)80年代，發(fā)現(xiàn)維生素A衍生物——維甲酸，對人急性早幼粒白血病具有誘導(dǎo)分化作用；許多細(xì)胞因子、小劑量化療藥物都具有誘導(dǎo)分化作用上世紀(jì)90年代，腫瘤誘導(dǎo)分化治療走向臨床，如結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌等最成功的是全反式維甲酸+三氧化二砷聯(lián)合治療人急性早幼粒白血病，90%患者達(dá)5年生存率——古中醫(yī)+陳竺細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)上世紀(jì)70年代后，發(fā)現(xiàn)腫瘤的誘導(dǎo)分化現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)分化誘導(dǎo)劑有42細(xì)胞分化與再生醫(yī)學(xué)低等動(dòng)物再生的本質(zhì)是多潛能未分化細(xì)胞的再發(fā)育低等的發(fā)育成熟的成年動(dòng)物個(gè)體有

再生

regeneration

現(xiàn)象，表現(xiàn)為動(dòng)物的整體或器官受外界因素作用發(fā)生創(chuàng)傷而部分丟失時(shí)，在剩余部分的基礎(chǔ)上又生長出與丟失部分在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上相同的組織或器官的過程機(jī)體在

正常生理?xiàng)l件下

由組織特異性

成體干細(xì)胞

完成的組織或細(xì)胞的更新，如血細(xì)胞的更新、上皮細(xì)胞的脫落和置換等，雖然與再生相似，但性質(zhì)上有所不同不同動(dòng)物的再生能力顯著差異，低等>高等、無脊椎>脊椎、哺乳類再生能力很低，僅限于肝臟等少量器官再生的本質(zhì)：是成體動(dòng)物為

修復(fù)缺失組織器官的

發(fā)育再活化，是多潛能未分化細(xì)胞的

再發(fā)育細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)細(xì)胞分化與再生醫(yī)學(xué)細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)43再生的方式

3種：①微變態(tài)再生：成體組織通過去分化過程形成未分化的細(xì)胞團(tuán)，以便之后重新分化，是兩棲類動(dòng)物再生肢體的主要方式②變形再生：組織中多潛能未分化細(xì)胞的再分化和部分細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化來進(jìn)行，如水螅的再生③補(bǔ)償性再生：細(xì)胞分裂產(chǎn)生于自己相似的細(xì)胞，保持它們的分化功能，是哺乳動(dòng)物肝臟再生的方式對蠑螈肢體再生，研究較深入，其再生主要包括以下3個(gè)過程：①頂端外胚層帽和去分化再生胚芽的形成②胚芽細(xì)胞的增生和再分化③再生胚芽的模式形成細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)再生的方式3種：細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)44對再生本質(zhì)和細(xì)胞分化可塑性的研究將促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)發(fā)展再生損傷組織，一直是醫(yī)學(xué)上亟待解決的問題，根據(jù)低等生物的再生機(jī)制，研究者試圖找出激活曾經(jīng)是人體器官形成的發(fā)育程序的方法：其中一種方法是尋找相對未分化的多潛能干細(xì)胞；另外一種方法是尋找能夠允許這些細(xì)胞開始形成特定組織細(xì)胞的微環(huán)境人ES細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，哺乳類成體干細(xì)胞橫向分化和跨胚層分化潛能的發(fā)現(xiàn)，iPS細(xì)胞的發(fā)明等。隨著分化機(jī)制的深入研究，尤其是低等生物再生本質(zhì)和細(xì)胞分化可塑性的研究深入，再生細(xì)胞、組織器官，徹底修復(fù)和替代病變器官，將成為可能細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)對再生本質(zhì)和細(xì)胞分化可塑性的研究將促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)發(fā)展細(xì)胞分化與451.名詞：細(xì)胞分化、細(xì)胞決定、去分化、細(xì)胞重編程、奢侈基因、管家基因、母體因子、細(xì)胞譜系、同源異形框、表觀遺傳(2個(gè)定義，26p和29p)、DNA甲基化、基因組印記、胚胎誘導(dǎo)、抑制效應(yīng)、2.終末分化的細(xì)胞，細(xì)胞核是全能的嗎？3.細(xì)胞分化發(fā)生在細(xì)胞周期的哪個(gè)期？4.細(xì)胞分化的本質(zhì)是什么？5.染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾，包括哪些？6.甲基化如何影響基因活性？7.個(gè)體發(fā)育中，何時(shí)全基因組范圍去甲基化？8.個(gè)體發(fā)育中，胚胎最早何時(shí)開始甲基化？9.胚胎誘導(dǎo)靠什么實(shí)現(xiàn)？10.再生的本質(zhì)是什么？11.細(xì)胞分化的一般規(guī)律是什么？12.綿羊“多莉”是哪年克隆出來的?13.影響細(xì)胞決定的兩種因素是什么？14.細(xì)胞分化中基因表達(dá)調(diào)控的3個(gè)特點(diǎn)是什么？15.哪些染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控中發(fā)揮作用？16.非編碼RNA的種類及其在細(xì)胞分化中的作用？17.細(xì)胞分化的影響因素有哪幾個(gè)？具體解釋下？18.細(xì)胞分化與腫瘤的關(guān)系是怎樣的？復(fù)習(xí)題1.名詞：細(xì)胞分化、細(xì)胞決定、去分化、細(xì)胞重編程、奢侈基因、46醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞分化47第15章

細(xì)胞分化細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)細(xì)胞分化的影響因素細(xì)胞分化與醫(yī)學(xué)第15章細(xì)胞分化細(xì)胞分化的基本概念48多細(xì)胞個(gè)體發(fā)育過程與細(xì)胞分化潛能概念：細(xì)胞分化(celldifferentiation)——個(gè)體發(fā)育過程中細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過程，包括：胚胎發(fā)育、胚后發(fā)育胚胎發(fā)育：卵裂、囊胚、原腸胚、神經(jīng)軸胚期、器官發(fā)生胚后發(fā)育：幼體從卵膜孵化出/幼體從母體分娩后，幼年→成年→老年→衰老死亡細(xì)胞分化起始于：原腸胚形成后，胚胎期典型，貫穿個(gè)體發(fā)育整個(gè)過程動(dòng)物和人類胚胎的三胚層代表不同類型細(xì)胞的分化去向卵裂cleavage：受精卵快速反復(fù)有絲分裂時(shí)期囊胚blastula：卵裂形成的中空球狀形體原腸胚gastrula：細(xì)胞出現(xiàn)可識別差異，出現(xiàn)

——內(nèi)、中、外三胚層，不同分化去向細(xì)胞分化的基本概念多細(xì)胞個(gè)體發(fā)育過程與細(xì)胞分化潛能細(xì)胞分化的基本概念49細(xì)胞分化的基本概念內(nèi)胚層endoderm：消化道及其附屬器官、唾液腺、胰腺、肝臟、肺（多為上皮成分）中胚層mesoderm：骨骼、肌肉、纖維組織、真皮、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)外胚層ectoderm：神經(jīng)系統(tǒng)、表皮及其附屬物細(xì)胞分化的基本概念內(nèi)胚層endoderm：消化道及其附屬器50細(xì)胞分化的潛能隨個(gè)體發(fā)育進(jìn)程逐漸“縮窄”兩棲類囊胚前，哺乳類8細(xì)胞胚及之前，均能在一定條件下分化發(fā)育成完整的個(gè)體——全能性細(xì)胞totipotentcell三胚層形成后，細(xì)胞空間位置、微環(huán)境的差異，使分化潛能被限制，各胚層細(xì)胞只能向本胚層組織和器官方向

分化發(fā)育，成為——多能細(xì)胞pluripotentcell經(jīng)過器官發(fā)生，各種組織細(xì)胞的命運(yùn)最終確定，呈單能化unipotency細(xì)胞分化的一般規(guī)律：全能→多能→單能多數(shù)植物、少數(shù)動(dòng)物（如低等水螅）體細(xì)胞仍具“全能性”高等動(dòng)物和人類，成體期時(shí)，部分組織器官保留部分微分化的組織干細(xì)胞，其余均為終末分化細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的潛能隨個(gè)體發(fā)育進(jìn)程逐漸“縮窄”細(xì)胞分化的基本概念51胚胎干細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念胚胎干細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念52成體干細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念成體干細(xì)胞細(xì)胞分化的基本概念53終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核具有全能性細(xì)胞分化：全能→多能→單能→終末細(xì)胞細(xì)胞核：總是全能性→全能性細(xì)胞核totipotentnucleus20世紀(jì)60年代，非洲爪蟾核移植首次證明：終末分化細(xì)胞的核，依舊具有全能性細(xì)胞分化的基本概念終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核具有全能性細(xì)胞分化的基本概念54細(xì)胞分化的基本概念1997年，英國愛丁堡大學(xué)研究所，第一次成功克隆出哺乳動(dòng)物——“多莉”（Dolly）特化體細(xì)胞的細(xì)胞核仍保留正常個(gè)體的全套基因，具有潛在全能性細(xì)胞分化的基本概念1997年，英國愛丁堡大學(xué)研究所，第一次成55細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞決定與細(xì)胞分化胞細(xì)胞決定先于細(xì)胞分化并制約著分化的方向細(xì)胞決定

celldetermination

：在個(gè)體發(fā)育過程中，細(xì)胞在發(fā)生可識別的分化特征之前就已經(jīng)確定了未來的發(fā)育命運(yùn)，只能向特定方向分化的狀態(tài)原腸期的三胚層形成時(shí)，形成各器官的預(yù)定區(qū)已經(jīng)確定，只能按一定的規(guī)律發(fā)育分化成特定的組織、器官和系統(tǒng)胚胎移植實(shí)驗(yàn)：證明細(xì)胞決定兩棲類早起原腸胚→晚期原腸胚之間某個(gè)時(shí)刻細(xì)胞決定細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞決定與細(xì)胞分化胞胚胎移植實(shí)驗(yàn)：56細(xì)胞分化方向的決定因素→未知細(xì)胞決定的影響因素：①卵細(xì)胞極性、早期胚胎細(xì)胞的不對稱分裂；②早期胚胎細(xì)胞間的相互作用細(xì)胞的不對稱分裂，胞質(zhì)中mRNA+轉(zhuǎn)錄因子(RNP)分布不均，導(dǎo)致差異細(xì)胞決定具有遺傳穩(wěn)定性典型的例子是果蠅成蟲盤(幼蟲體內(nèi)已決定尚未分化)細(xì)胞的連續(xù)多次移

植實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞的決定狀態(tài)非常穩(wěn)定，可以遺傳細(xì)胞決定的可逆性→轉(zhuǎn)決定transdetermination細(xì)胞分化的決定機(jī)制研究策略：①基因敲除的模式生物，找出相關(guān)基因；②研究ES細(xì)胞，找到其向三胚層細(xì)胞分化的決定因子細(xì)胞分化的基本概念①細(xì)胞分化方向的決定因素→未知細(xì)胞分化的基本概念①57細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的可塑性細(xì)胞分化具有高度的穩(wěn)定性細(xì)胞分化的穩(wěn)定性：正常生理?xiàng)l件下，已分化細(xì)胞

不能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)或分化成其他類型細(xì)胞已分化的終末細(xì)胞

在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上

保持穩(wěn)定

是個(gè)體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)細(xì)胞分化具有可塑性細(xì)胞分化的可塑性（研究熱點(diǎn)）：在特殊條件下，已分化的細(xì)胞重新進(jìn)入未分化狀態(tài)或轉(zhuǎn)分化為另一類型細(xì)胞的現(xiàn)象①已分化的細(xì)胞可發(fā)生去分化：通常，細(xì)胞分化過程不可逆；在某些條件下，分化的細(xì)胞不穩(wěn)定，其基因活動(dòng)模式也可發(fā)生可逆性的變化，又回到未分化狀態(tài)，這一變化過程稱為

去分化

dedifferentiation

去分化例子：植物細(xì)胞、兩棲類再生、人類的腫瘤，但是體細(xì)胞難以去分化為全能性細(xì)胞。近年來的iPS誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的可塑性58誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)

/news/hot/research/102236.html細(xì)胞分化的基本概念獲得2012年諾貝爾獎(jiǎng)Yamanaka誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)

http://www.biodi59②特定條件下已分化的細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為另一種類型細(xì)胞在高度分化的動(dòng)物細(xì)胞中還可見到另一種現(xiàn)象，即從一種分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N分化狀態(tài)，這種情況稱為

轉(zhuǎn)分化

transdifferentiation水母橫紋?。嚓P(guān)細(xì)胞外基質(zhì)=橫紋肌水母橫紋肌－相關(guān)細(xì)胞外基質(zhì)=平滑肌+神經(jīng)元等神經(jīng)元+特定條件=血細(xì)胞+脂肪細(xì)胞無論是動(dòng)物還是植物，細(xì)胞分化的穩(wěn)定性是普遍存在的，而分化的可逆性，即發(fā)生細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化或去分化是有條件的細(xì)胞分化的基本概念②特定條件下已分化的細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為另一種類型細(xì)胞細(xì)胞分化的基60細(xì)胞重編程可以改變細(xì)胞的分化狀態(tài)細(xì)胞重編程cellularreprogramming：將成熟終末分化細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為原始的多能、甚至全能干細(xì)胞狀態(tài)的過程例子：SCNT體細(xì)胞核移植(動(dòng)物克隆)；iPS（inducedpluripotentstemcell）細(xì)胞分化的時(shí)空性一個(gè)細(xì)胞在不同的發(fā)育階段可以有不同的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能，即時(shí)間上的分化；同一種細(xì)胞的后代，由于每種細(xì)胞所處的空間位置不同，其環(huán)境也不一樣，可以有不同的形態(tài)和功能，即空間上的分化細(xì)胞分裂與細(xì)胞分化細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化

個(gè)體發(fā)育過程中的兩個(gè)重要事件：在細(xì)胞分裂基礎(chǔ)上分化；分化發(fā)生在G1期，細(xì)胞分裂快速細(xì)胞分化減慢，分裂速度慢細(xì)胞分化程度高細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞重編程可以改變細(xì)胞的分化狀態(tài)細(xì)胞分化的基本概念61基因組的活動(dòng)模式基因的選擇性表達(dá)是細(xì)胞分化的普遍規(guī)律細(xì)胞分化過程并不是基因丟失或永久性失活，基因組不改變基因組活動(dòng)模式：在個(gè)體發(fā)育中，基因按照一定時(shí)空順序，差異表達(dá)differentialexpression奢侈基因luxurygene：在特定類型細(xì)胞表達(dá)，以執(zhí)行此類細(xì)胞特定功能的基因(賦予此類細(xì)胞特定的特征)管家基因house-keepinggene：在各類細(xì)胞都表達(dá)，維持細(xì)胞存活、生長的必需基因細(xì)胞分化的本質(zhì)：

基因的選擇性表達(dá)，一些基因處于活化狀態(tài)，同時(shí)另一些基因被抑制而不活化細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因組的活動(dòng)模式細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)62基因組改變是細(xì)胞分化的特例基因擴(kuò)增：果蠅的唾液腺細(xì)胞和卵巢濾泡細(xì)胞等，在分化中特定基因選擇性擴(kuò)增，甚至染色體多次復(fù)制，形成多倍體

polyploid

和多線體

polyteny

染色體丟失：馬蛔蟲個(gè)體發(fā)育中，只有生殖細(xì)胞得到了完整染色體，體細(xì)胞中的染色體只是部分染色體片段，其余丟失；哺乳動(dòng)物（除駱駝外）的紅細(xì)胞以及皮膚、羽毛和毛發(fā)的角化細(xì)胞則丟失了完整的核DNA重排：脊椎動(dòng)物免疫細(xì)胞發(fā)育中，分泌抗體的B淋巴細(xì)胞

分化的本質(zhì)是——編碼抗體分子的基因發(fā)生重排，分化中DNA通過

體重組

somaticrecombination,使DNA序列中

不同部位的

部分基因片段連接在一起，組成產(chǎn)生抗體mRNA的

DNA序列→多種多樣抗體分子細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因組改變是細(xì)胞分化的特例細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)63胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式母體效應(yīng)基因產(chǎn)物的極性分布決定了細(xì)胞分化和發(fā)育的命運(yùn)成熟卵細(xì)胞中儲存2～5萬種RNA，大多是mRNA(受精后翻譯)，在卵質(zhì)中分布不均，決定細(xì)胞發(fā)育命運(yùn)母體因子：在卵質(zhì)中呈極性分布、受精后被翻譯為在胚胎發(fā)育中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子和翻譯調(diào)節(jié)蛋白的mRNA分子編碼母體因子的基因——母體效應(yīng)基因maternaleffectgene：在卵子發(fā)生過程中表達(dá)，產(chǎn)物存留于卵子中，受精后影響胚胎發(fā)育的基因如：果蠅bicoid基因的mRNA，定位于卵子一端，受精后翻譯成BICOID蛋白，存在梯度，決定了胚胎的前后軸細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)64胚胎細(xì)胞分裂時(shí)胞質(zhì)的不均等分配影響細(xì)胞的分化命運(yùn)受精卵及早期胚胎中，胞質(zhì)成分分布有區(qū)域性，隨細(xì)胞分裂被不均等分配到子細(xì)胞中，調(diào)控不同子細(xì)胞的基因表達(dá)，決定細(xì)胞早期分化如果蠅感覺器官發(fā)育中，起決定性作用的numb基因產(chǎn)物（numb蛋白對神經(jīng)元及鞘層細(xì)胞的形成是必需的）基因選擇性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控細(xì)胞分化的本質(zhì)，即基因的差異性表達(dá)，其調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平基因的時(shí)序性表達(dá)從受精卵開始，胚胎不同發(fā)育階段，會(huì)有不同基因嚴(yán)格按照特定時(shí)間順序開啟、關(guān)閉如血紅蛋白的時(shí)序性表達(dá)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)胚胎細(xì)胞分裂時(shí)胞質(zhì)的不均等分配影響細(xì)胞的分化命運(yùn)細(xì)胞分化的分65脊椎動(dòng)物的血紅蛋白是四個(gè)亞基組成：2條α-珠蛋白鏈和2條β-珠蛋白鏈，α-珠蛋白和β-珠蛋白基因定位于不同染色體上，均由基因簇構(gòu)成在發(fā)育不同時(shí)期，表達(dá)基因簇中不同基因，構(gòu)成血紅蛋白四亞基β-珠蛋白基因簇上游10000bp處基因座控制區(qū)locuscontrolregion,LCR調(diào)控不同發(fā)育時(shí)期不同β-珠蛋白基因的表達(dá)β-珠蛋白基因簇的LCR區(qū)含300bp的4個(gè)調(diào)控區(qū)，均有與特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)脊椎動(dòng)物的血紅蛋白是四個(gè)亞基組成：2條α-珠蛋白鏈和2條66基因的組織細(xì)胞特異性表達(dá)參與基因表達(dá)調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子分為：通用轉(zhuǎn)錄因子：大量基因轉(zhuǎn)錄所需要

并在許多細(xì)胞類型中都存在的因子；組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子：特定基因或一系列組織特異性基因所需要，在一種或很少的幾種細(xì)胞類型中存在的因子細(xì)胞特異性的基因表達(dá)

是由于

僅存于某種類型細(xì)胞中的

組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子與

基因的調(diào)控區(qū)

相互作用的結(jié)果

個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分化期間被激活的基因通常有復(fù)雜的調(diào)控區(qū)，受多種轉(zhuǎn)錄因子作用，并受轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)蛋白的制約細(xì)胞分化過程中基因表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜性個(gè)體發(fā)育中，祖細(xì)胞與分化細(xì)胞的先后連續(xù)的宗系關(guān)系，稱為：細(xì)胞譜系celllineage轉(zhuǎn)錄因子/轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白作用方式：一種轉(zhuǎn)錄因子同時(shí)調(diào)控幾個(gè)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因的組織細(xì)胞特異性表達(dá)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)67基因的表達(dá)，如某些基因激活、另一些基因關(guān)閉；某個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄起始受一個(gè)基因調(diào)節(jié)蛋白組合的調(diào)控1.一個(gè)關(guān)鍵基因調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)能夠啟動(dòng)特定譜系細(xì)胞的分化個(gè)體發(fā)育中，關(guān)鍵基因調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，能引發(fā)一系列下游基因的表達(dá)，某些基因永久關(guān)閉，某些基因持續(xù)激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞沿某一分化途徑增殖，導(dǎo)致特定譜系細(xì)胞的發(fā)育；具有這種正反饋?zhàn)饔玫年P(guān)鍵基因調(diào)節(jié)蛋白，通常稱為細(xì)胞分化

主導(dǎo)基因

mastercontrolgene如

哺乳動(dòng)物成肌細(xì)胞向肌細(xì)胞分化過程中，myoD基因起重要作用，是肌前體細(xì)胞分化成肌細(xì)胞的主導(dǎo)基因細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)基因的表達(dá)，如某些基因激活、另一些基因關(guān)閉；某個(gè)基因的轉(zhuǎn)68經(jīng)myoD基因轉(zhuǎn)染的成纖維細(xì)胞及其他類型的細(xì)胞，也能分化為肌細(xì)胞果蠅、脊椎動(dòng)物的眼睛發(fā)育中，單個(gè)基因調(diào)節(jié)蛋白，能觸發(fā)整個(gè)器官(眼睛)的形成2.一些基因調(diào)節(jié)蛋白的組合能產(chǎn)生許多類型的細(xì)胞基因調(diào)節(jié)蛋白的組合，意味著許多基因調(diào)節(jié)蛋白共同參與影響轉(zhuǎn)錄效率多數(shù)基因調(diào)節(jié)蛋白存在于多種類型細(xì)胞中，在體內(nèi)多個(gè)部位和發(fā)育期間多次表達(dá)，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生多種類型的細(xì)胞細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)經(jīng)myoD基因轉(zhuǎn)染的成纖維693.同源異形框基因的時(shí)空表達(dá)確定機(jī)體前-后軸結(jié)構(gòu)的分化與發(fā)育藍(lán)圖1983年，瑞士學(xué)者研究果蠅基因外顯子圖譜時(shí)發(fā)現(xiàn)，許多基因都含有一段相同的180bp的DNA，編碼高度同源的60個(gè)氨基酸組成的肽段；后來在小鼠、人類、酵母等眾多物種中都發(fā)現(xiàn)這一180bp的相同DNA片段，稱之為

同源異形框

homeobox含有同源異形框的基因

謂之

同源異形框基因

homeoboxgene，如果蠅的HOM基因，動(dòng)物和人類的Hox基因由同源異形框基因

編碼的蛋白

稱為

同源異形域蛋白

homeodomainprotein細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)高度保守的60個(gè)氨基酸片段，為一種

螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)構(gòu)，其中的9個(gè)氨基酸（第42～50位）與DNA的大溝相結(jié)合，能識別其所控制的基因啟動(dòng)子中的特異序列，引起特定基因表達(dá)的激活或阻抑3.同源異形框基因的時(shí)空表達(dá)確定機(jī)體前-后軸結(jié)構(gòu)的分化與發(fā)育70HOM或Hox基因產(chǎn)物是一類非常重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，功能是將胚胎細(xì)胞沿前-后軸分為不同區(qū)域，并決定各區(qū)域器官的形態(tài)建成HOM或Hox基因在染色體上的排列順序與其在體內(nèi)的不同時(shí)空表達(dá)模式相對應(yīng)：這些基因激活的時(shí)間順序表現(xiàn)為越

靠近前部的基因表達(dá)越早，而靠近

后部的基因表達(dá)較遲；這些基因表達(dá)

的空間順序表現(xiàn)為頭區(qū)的最前葉只

表達(dá)該基因簇的第一個(gè)基因，而身體

最后部則表達(dá)基因簇的最后一個(gè)基因細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)HOM或Hox基因產(chǎn)物是一類非常重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，功能71染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞的特化基因表達(dá)需要染色質(zhì)的解聚、核小體的舒展，此過程涉及到染色質(zhì)成分的修飾：DNA甲基化、組蛋白修飾(乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化)等染色質(zhì)成分的修飾性標(biāo)記在細(xì)胞分裂中，能被繼承并共同作用決定細(xì)胞表型，被稱為：表觀遺傳

epigenetics——DNA序列變化以外的可遺傳的基因表達(dá)改變1.DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化的基因表達(dá)DNA甲基化：在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶，轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基胞嘧啶甲基化常見于富含CG二核苷酸的CpG島，是脊椎動(dòng)物基因組的重要特征之一，可通過DNA復(fù)制遺傳給子細(xì)胞DNA哺乳動(dòng)物基因組中，70%～80%的CpG位點(diǎn)是甲基化的，集中于異染色質(zhì)區(qū)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)染色質(zhì)成分的化學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞的特化細(xì)胞分化的分子72DNA甲基化對基因活性的主要影響是——啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化甲基化程度越高，DNA轉(zhuǎn)錄活性越低；研究表明，在發(fā)育過程中，當(dāng)某些基因的功能完成之后，甲基化有助于這些基因的關(guān)閉甲基化導(dǎo)致基因沉默的可能機(jī)制：①甲基化直接干擾

轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子

中特定的

結(jié)合位點(diǎn)

的結(jié)合；②可能是特異的轉(zhuǎn)錄抑制因子直接與甲基化DNA結(jié)合引起；③是由染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變引起，研究表明，DNA甲基化只有在染色質(zhì)濃縮成致密結(jié)構(gòu)后，才能對基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制作用甲基化作用也與基因組印記genomicimprinting有關(guān)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)DNA甲基化對基因活性的主要影響是——啟動(dòng)子區(qū)域的甲基73二倍體生物在某些情況下，某一個(gè)基因的表達(dá)與其來源有關(guān)，即只允許表達(dá)來自父源或母源染色體的其中之一，這種現(xiàn)象叫基因組印記genomicimprinting；與之相關(guān)的基因叫印記基因imprintedgene印記基因在哺乳類發(fā)育中普遍存在，僅在特定發(fā)育階段和特定組織中，表達(dá)等位基因中的一個(gè)（僅從父源或母源染色體上表達(dá)）印記基因選擇表達(dá)抑或關(guān)閉，可能機(jī)制是印記基因的甲基化人類的巴氏小體，也是一整條X染色體DNA甲基化的結(jié)果，去甲基化，可使異染色質(zhì)化的X染色體基因重新激活2.組蛋白的化學(xué)修飾影響基因的轉(zhuǎn)錄與細(xì)胞分化組蛋白的氨基酸殘基可被乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、糖基化等，引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化，從而影響細(xì)胞分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)變；組蛋白乙?；?，通常有利于基因表達(dá)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)二倍體生物在某些情況下，某一個(gè)基因的表達(dá)與其來源有關(guān)，即743.染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾具有時(shí)空性影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的因素：組蛋白修飾、DNA甲基化、組蛋白組分的改變、染色質(zhì)重建子、非編碼RNA等表觀遺傳(從機(jī)制方面)定義：在同一基因組上建立的能將不同基因轉(zhuǎn)錄和基因沉默模式傳遞下去的染色質(zhì)模板變化的總和脊椎動(dòng)物從單細(xì)胞受精卵發(fā)育到多細(xì)胞個(gè)體，基因組逐漸演變?yōu)?00多種不同類型細(xì)胞的多種表觀基因組，為細(xì)胞分化發(fā)育提供不同模板受精后，雄原核包裝上組蛋白，迅速去甲基化，雌原核此時(shí)不變；早期胚胎前著床發(fā)育期至囊胚期，發(fā)生后續(xù)去甲基化囊胚期，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)開始出現(xiàn)DNA甲基化，滋養(yǎng)層發(fā)育成的胎盤甲基化水平相對較低細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)3.染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾具有時(shí)空性細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)75非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用占基因組98%的非編碼序列，可部分表達(dá)為非編碼RNA，編碼序列的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物也可被加工為非編碼RNA除卻tRNA和rRNA，迄今發(fā)現(xiàn)的具有基因表達(dá)調(diào)控作用的非編碼RNA主要包括：小分子非編碼RNA、超過200核苷酸長的長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA,lncRNA）小RNA可在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控細(xì)胞的分化小RNA是長度約在20～30nt的非編碼RNA，包括22nt的微小RNA(microRNA,miRNA)和21～28nt的小干擾RNA(smallinterferenceRNA,siRNA），以及在小鼠精子發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)的26～31nt的piRNA(Piwi-interactingRNA)miRNA前體為70～90nt，由具有核糖核酸酶性質(zhì)的Drosha和Dicer酶加工而成；siRNA來源于外源性的長雙鏈RNA，是Dicer酶解產(chǎn)物細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)76piRNA與PIWI蛋白家族成員相結(jié)合才能發(fā)揮調(diào)控作用（調(diào)節(jié)精子成熟發(fā)育）小RNA是在研究秀麗隱桿線蟲（C.elegan）細(xì)胞命運(yùn)的時(shí)間控制過程中被發(fā)現(xiàn)的；廣泛地存在于哺乳動(dòng)物，具有高度的保守性；通過與靶基因mRNA互補(bǔ)結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成或促使靶基因mRNA降解。研究表明，它們參與了細(xì)胞分化與發(fā)育的基因表達(dá)調(diào)控長鏈非編碼RNA與細(xì)胞的分化和發(fā)育密切相關(guān)lncRNA來源復(fù)雜，哺乳動(dòng)物基因組4%～9%的序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生lncRNAlncRNA通過多種方式調(diào)控基因表達(dá)在細(xì)胞分化和發(fā)育過程中，lncRNA能調(diào)控基因組印記，X染色體失活許多l(xiāng)ncRNA在Hox基因座的選擇性表達(dá)中發(fā)揮重要調(diào)控作用細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)piRNA與PIWI蛋白家族成員相結(jié)合才能發(fā)揮調(diào)控作用（調(diào)77細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞分化的影響個(gè)體發(fā)育中，隨胚胎細(xì)胞數(shù)目的增加，細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞分化的影響越來越重要原腸胚期三胚層的進(jìn)一步發(fā)育，有賴于細(xì)胞群之間的相互作用，胚胎細(xì)胞間的相互作用協(xié)調(diào)了細(xì)胞分化的方向胚胎細(xì)胞間相互作用的主要表現(xiàn)形式是胚胎誘導(dǎo)胚胎誘導(dǎo)embryonicinduction：胚胎發(fā)育過程中，一部分細(xì)胞對鄰近細(xì)胞產(chǎn)生影響并決定其分化方向的現(xiàn)象由Spemann在胚胎移植實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的，因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)胚胎誘導(dǎo)的特點(diǎn)：胚胎細(xì)胞間的相互誘導(dǎo)作用是有層次的，在三個(gè)胚層中，中胚層首先獨(dú)立分化，該過程對相鄰胚層有很強(qiáng)的分化誘導(dǎo)作用，促進(jìn)內(nèi)胚層、外胚層各自向相應(yīng)的組織器官分化個(gè)體發(fā)育中，胚胎誘導(dǎo)有嚴(yán)格區(qū)域特異性和發(fā)育時(shí)空限制性細(xì)胞分化的影響因素細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞分化的影響細(xì)胞分化的影響因素78眼球發(fā)育過程中的多級誘導(dǎo)作用：A初級誘導(dǎo)B次級誘導(dǎo)C三級誘導(dǎo)細(xì)胞分化的影響因素胚胎誘導(dǎo)的分子基礎(chǔ)：胚胎誘導(dǎo)是通過誘導(dǎo)組織釋放的各種

旁分泌因子paracrinefactor

實(shí)現(xiàn)的。這些旁分泌因子以誘導(dǎo)組織為中心形成由近及遠(yuǎn)的濃度梯度，它們與反應(yīng)組織細(xì)胞表面的受體結(jié)合，將信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)組織細(xì)胞的基因表達(dá)而誘導(dǎo)其發(fā)育和分化發(fā)育過程中，常見的旁分泌因子：①成纖維細(xì)胞生長因子FGF②Hedgehog家族蛋白③Wnt家族蛋白④TGF-β超家族眼球發(fā)育過程中的細(xì)胞分化的影響因素胚胎誘導(dǎo)的分子基礎(chǔ)：胚胎79旁分泌因子

在胚胎的不同發(fā)育階段以及處于不同位置的胚胎細(xì)胞中的表達(dá)差異，提供了胚胎發(fā)育過程中的位置信息sonichedgehogmRNA存在胚胎翅芽中，如果把這個(gè)翅芽細(xì)胞團(tuán)移植到宿主翅芽前區(qū)，將出現(xiàn)額外翅趾位置信息還表現(xiàn)在不同部位胚胎細(xì)胞對同一種旁分泌因子的分化效應(yīng)不同，如sonichedgehog蛋白誘導(dǎo)翅芽細(xì)胞發(fā)育為趾，而脊索產(chǎn)生的sonichedgehog蛋白則誘導(dǎo)鄰近的神經(jīng)管細(xì)胞分化成底板floorplate和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞分化的影響因素位置信息(sonichedgehog信號)在翅膀發(fā)育中的作用旁分泌因子在胚胎的不同發(fā)育階段以及處于不同位置的胚胎細(xì)胞中80常見胚胎誘導(dǎo)的旁分泌因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞分化的影響因素常見胚胎誘導(dǎo)的旁分泌因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞分化的影響因素81胚胎細(xì)胞間的相互作用還表現(xiàn)為細(xì)胞分化的抑制效應(yīng)抑制效應(yīng)：在胚胎發(fā)育中已分化的細(xì)胞抑制鄰近細(xì)胞進(jìn)行相同分化而產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用如蛙胚+蛙心組織碎片培養(yǎng)液=蛙胚不能產(chǎn)生正常心臟已分化的細(xì)胞可產(chǎn)生某種物質(zhì)，抑制鄰近細(xì)胞向其相同方向分化，這種物質(zhì)稱：抑制素側(cè)向抑制：在具有相同分化命運(yùn)的胚胎細(xì)胞中，如果一個(gè)細(xì)胞“試圖”向某個(gè)特定方向分化，那么，這個(gè)細(xì)胞在啟動(dòng)分化指令的同時(shí)也發(fā)出另一個(gè)信號去抑制鄰近細(xì)胞的分化。如脊椎動(dòng)物的神經(jīng)板細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化的過程中，部分細(xì)胞發(fā)育為神經(jīng)前體細(xì)胞，其余分化為上皮性表皮細(xì)胞誘導(dǎo)分化+抑制分化=胚胎發(fā)育有序進(jìn)行，發(fā)育的器官相互區(qū)別細(xì)胞分化的影響因素胚胎細(xì)胞間的相互作用還表現(xiàn)為細(xì)胞分化的抑制效應(yīng)細(xì)胞分化的影響82激素對細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)激素是遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用的分化調(diào)節(jié)因子，經(jīng)由血液循環(huán)輸送，按預(yù)先決定的分化程序進(jìn)行，是個(gè)體發(fā)育晚期的細(xì)胞分化調(diào)控方式激素分為甾類激素和多肽類激素：甾類激素：類固醇激素、雌激素、蛻皮激素等，脂溶性、分子小、可穿過靶細(xì)胞膜進(jìn)入胞質(zhì)，結(jié)合胞質(zhì)中特異性受體，入核調(diào)控轉(zhuǎn)錄；多肽類激素：促甲狀腺激素、腎上腺素、生長激素、胰島素等，水溶性、分子量大、不能穿過細(xì)胞膜，結(jié)合靶細(xì)胞膜受體，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)將信號傳遞入核，影響核內(nèi)DNA轉(zhuǎn)錄激素影響細(xì)胞分化與發(fā)育的典型例子：是動(dòng)物發(fā)育過程中的變態(tài)metamorphosis

效應(yīng)(動(dòng)物從幼體變?yōu)樵谛螒B(tài)結(jié)構(gòu)和生活方式上差異很大的成熟個(gè)體的發(fā)育過程)昆蟲變態(tài)發(fā)育←蛻皮激素；兩棲類←甲狀腺激素；哺乳類乳腺青春期再發(fā)育←雌激素細(xì)胞分化的影響因素激素對細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的影響因素83環(huán)境因素對細(xì)胞分化的影響細(xì)胞分化的方向可因環(huán)境影響而改變，物理的、化學(xué)的、生物的因素均可影響分化和發(fā)育兩棲類動(dòng)物受精卵的背-腹軸決定，與重力有關(guān)；在低等脊椎動(dòng)物，性別決定與分化受環(huán)境因素的影響較大，如溫度；哺乳類動(dòng)物B淋巴細(xì)胞的分化與發(fā)育則依賴于外來性抗原的刺激許多環(huán)境因素干擾人類正常發(fā)育：缺碘→甲狀腺腫、精神發(fā)育并生長發(fā)育遲緩；