第十八章腫瘤遺傳學第十八章腫瘤遺傳學1腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新贅生物（neoplasm）。85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)

腫瘤遺傳學（CancerGenetics)

應(yīng)用遺傳學的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳學等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系,腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多學科滲透的新興學科。

腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新2通常在文獻中見到：

Tumor：泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫物。Cancer：惡性腫瘤的總稱，癌腫。Sarcoma：源于間葉組織（肌肉、骨、軟骨、纖維）的惡性腫瘤，如骨肉瘤、纖維肉瘤。Carcinoma：來源于上皮的惡性腫瘤—癌。來源于鱗狀上皮—鱗癌。來源于腺上皮—腺癌。例如：胃粘膜上皮惡變——胃癌。另外：肝癌、皮膚癌、腸癌等。

通常在文獻中見到：

Tumor：泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫3一.癌家族（Cancerfamily）

某些癌癥具有家族性聚集傾向，表現(xiàn)為一個家系幾代人多個成員、同一/不同器官惡性腫瘤

許多常見腫瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等發(fā)生，一級親屬再發(fā)風險高于一般群體3－10倍。如：Lynch癌家族綜合征

Li-Fraumeni綜合征第二節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳因素一.癌家族（Cancerfamily）第二節(jié)腫瘤發(fā)生4Lynch癌家族綜合征特點：1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；4.發(fā)病年齡早；5.符合常染色體顯性遺傳特點。Lynch癌家族綜合征特點：1.腫瘤發(fā)生率高；5Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族6同卵雙生子發(fā)病一致率研究77對白血病患者雙生子調(diào)查:同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳因素20對同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查:患者患同一部位的同樣腫瘤遺傳因素同卵雙生子發(fā)病一致率研究7腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異例如：鼻咽癌中國人馬來人印度人13.3:3:0.4移居到美國的華人比美國人高34倍。

松果體瘤日本比其他民族高十余倍。

——種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。腫瘤發(fā)生率的種族差異8癌家族(cancerfamily)特點：（1）人體各部位均可發(fā)生（2）家族中發(fā)病率高（3）發(fā)病年齡早（4）AD遺傳癌家族(cancerfamily)9第二節(jié)遺傳性惡性腫瘤第二節(jié)遺傳性惡性腫瘤10一.視網(wǎng)膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。

遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。一.視網(wǎng)膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)遺傳11視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)20～25%75～80%視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）12Kundson(1971)以視網(wǎng)膜母細胞瘤的遺傳分析為基礎(chǔ)提出了著名的“二次突變論”。無論是遺傳性腫瘤還是非遺傳性腫瘤的發(fā)生均需要經(jīng)過二次或二次以上的突變才能使細胞癌變。所不同的是遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細胞，或者由親代傳來，第二次發(fā)生在體細胞中，從而使細胞癌變。而散發(fā)的腫瘤兩次突變都發(fā)生在體細胞。Kundson(1971)以視網(wǎng)膜母細胞瘤的遺傳分析13第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件14該假說認為：一個細胞的惡性轉(zhuǎn)化至少需要兩次以上的遺傳損傷的打擊，對有的組織來說需要兩次以上的遺傳損傷的打擊。正常的細胞以一種恰當?shù)臋C制控制自身的生長，一次突變只能體引起細胞某種程度的增殖，并不足以使細胞完全脫離正常的調(diào)控機制。三、腫瘤發(fā)生中的多步驟遺傳損傷假說該假說認為：一個細胞的惡性轉(zhuǎn)化至少需要兩次以15正常的細胞以一種恰當?shù)臋C制控制自身的生長，一次突變只能體引起細胞某種程度的增殖，并不足以使細胞完全脫離正常的調(diào)控機制。所以這樣說有著令人信服的理由：據(jù)估計人體細胞總量約為1014，而每個基因在復(fù)制過程中的突變率為10-6，如果一次突變足以引起細胞癌變的話，那么癌變將每天發(fā)生。正常的細胞以一種恰當?shù)臋C制控制自身的生長，一16因此，帶有單一突變的細胞將有完全正常的表型或者稍有一些生長優(yōu)勢。隨著進一步遺傳損傷的發(fā)展，細胞獲得更大的自主性，其繁殖能力增強，最后再多次遺傳性損傷影響下，細胞完全癌變，并侵犯鄰近的組織，擴散到身體的其他部位。因此，帶有單一突變的細胞將有完全正常的表型或者稍有一些生長優(yōu)17第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件18第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件19二次突變假說（Two-hit)1971年，Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤時提出了“二次突變”假說。假說認為，在有遺傳傾向的的病人體內(nèi)所有體細胞都存在一種突變，在此基礎(chǔ)上，出生后任何環(huán)境的變化使得基因的另一個等位基因發(fā)生突變而發(fā)生成腫瘤細胞。KnudsonAGJr.

Mutationandcancer:statisticalstudyofretinoblastoma.

ProcNatlAcadSciUSA.1971Apr;68(4):820-3.

二次突變假說（Two-hit)20二次突變假說1971年，Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤時提出了“二次突變”假說。假說認為，在有遺傳傾向的的病人體內(nèi)所有干細胞和體細胞都存在一種突變，在此基礎(chǔ)上，任一視網(wǎng)膜母細胞若再出現(xiàn)第二次突變，即可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。二次突變假說21“二次突變”假說的意義1、為解決遺傳性和體細胞突變通過何種機制在腫瘤發(fā)生過程中起作用提供了思路。2、腫瘤細胞發(fā)生過程中隱性遺傳性決定因素與體細胞表型連接起來?！岸瓮蛔儭奔僬f的意義1、為解決遺傳性和體細胞突變通過何種機22二.腎母細胞瘤（Wilms瘤，WT)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)雙側(cè)單側(cè)早發(fā)晚發(fā)38%62%二.腎母細胞瘤（Wilms瘤，WT)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患23Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認為11p13位點載有腫瘤抑制基因。Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為W24三.神經(jīng)母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)

一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000。有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細胞瘤等。可分為遺傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)早發(fā)晚發(fā)多發(fā)單發(fā)20%80%

致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。三.神經(jīng)母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)25

研究表明：

Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長反應(yīng)基因（EGR-1)的DNA相結(jié)合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用?；颊叩哪[瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。

Wilms瘤發(fā)生機理可能與視網(wǎng)膜母細胞瘤相同。研究表明：26第三節(jié)、遺傳性癌前病變

一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precancerouslesion)。其遺傳方式大部分為常染色體顯性。第三節(jié)、遺傳性癌前病變一些單基因遺傳的疾病和27一.家族性結(jié)腸息肉綜合征（FamilialPolyposisColi,FPC)

常染色體顯性遺傳特征：為病變局限于結(jié)腸和直腸，息肉為腺瘤性，數(shù)目可多可少，十幾歲時即可能開始惡變?yōu)橄侔?0歲前多惡變?yōu)榘?。致病基因：APC是一種抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步變化，才形成結(jié)腸腺癌。一.家族性結(jié)腸息肉綜合征28第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件29二.神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis,NF)

常染色體顯性遺傳，患者的皮膚有牛奶咖啡斑和纖維瘤樣皮膚瘤，如有6個以上直徑超過1.5cm的牛奶咖啡斑即可診斷為該病。在兒童期，皮膚中即可出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，主要分布于軀干，從針尖至橘子大小。3%～15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因NF位于11q11.2，是一種抑癌基因，其產(chǎn)物有特異的抑制RAS癌基因的作用。二.神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis,NF)30三.基底細胞痣綜合征（BasalCellNervesSyndrome,BCNS)

是常染色體顯性遺傳，患者面部、手臂和軀干有多數(shù)基底細胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變，40歲時90%惡變?yōu)榛准毎?，并有頜骨囊腫。致病基因BCNS位于9q22.3-q31，

是一種抑癌基因。三.基底細胞痣綜合征31第四節(jié)惡性腫瘤的遺傳易感性第四節(jié)惡性腫瘤的遺傳易感性32一、染色體脆性部位與腫瘤（一）罕見型脆性部位（二）普通型脆性部位（三）罕見型脆性部位與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系（四）普通型脆性部位與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系一、染色體脆性部位與腫瘤（一）罕見型脆性部位33二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤

一些疾病或綜合征，由于DNA修復(fù)酶缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂、缺失、重排，這些現(xiàn)象稱染色體不穩(wěn)定綜合征。在此基礎(chǔ)上患者易患白血病或其他惡性腫瘤。二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤一些疾病或綜合征，由34第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件35染色體不穩(wěn)定綜合征（Chromsomeunstablesyndrome）

Bloom’s綜合征

Fanconi貧血毛細血管擴張性共濟失調(diào)著色性干皮病共同特征：AR，DNA修復(fù)系統(tǒng)異常，所以染色體DNA不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，易患白血病或其他惡性腫瘤。染色體不穩(wěn)定綜合征Blo36（一）Bloom綜合征

常染色體隱性遺傳病，東歐猶太人的后裔中多見。病因：患者染色體不穩(wěn)定，有免疫功能缺陷。表現(xiàn)：身材矮小，一歲時面部暴露于日光的部位出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑，毛細血管擴張所致。常伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤?？蓯鹤?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因BLM位于15q26.1（一）Bloom綜合征37（二）Fanconi貧血（FA)

常染色體隱性遺傳，兒童骨髓疾病。患者全血細胞減少，又稱先天性全血細胞減少癥。白血病的發(fā)生率比一般人高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等。一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease），非同源染色體之間常交聯(lián)、易位。致病基因定位于20q13。（二）Fanconi貧血（FA)38（三）毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥（AT)

常染色體隱性遺傳病，常在兒童期發(fā)病?；颊?歲起進行性小腦共濟失調(diào)。4-6歲時，眼、面部、頸部，尤其是眼結(jié)膜可出現(xiàn)瘤樣毛細血管擴張。常伴發(fā)白血病，特別是T淋巴細胞白血病和乳腺癌。染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點，所以形成的淋巴細胞白血病常有14q+的易位。（三）毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥（AT)39（四）著色性干皮?。╔P)

常染色體隱性遺傳病

臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准毎┗蝼[狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。

病因：缺少核酸酶，DNA的切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導(dǎo)致突變率增高。（四）著色性干皮?。╔P)40三、免疫缺陷與腫瘤三、免疫缺陷與腫瘤41四、環(huán)境中致癌劑的代謝特征與腫瘤腫瘤始動階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。前者自身為致癌物，后者通過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪铩Ｔ谥掳┪锴绑w中主要的一類酶是細胞色素P-450依賴性單氧化酶的同工酶，在群體中，酶的活性和誘導(dǎo)性的變異較大。四、環(huán)境中致癌劑的代謝特征與腫瘤腫瘤始動階段的致癌物是一42當經(jīng)歷始動階段的細胞暴露于促進劑時，遺傳損傷的細胞數(shù)將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細胞將面臨著選擇。因此，促進階段涉及癌前病變細胞的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的進展等。

促進劑不致突變，是通過誘導(dǎo)細胞增殖機制而起到促進腫瘤的作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號傳導(dǎo)通路的復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動子）激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化，最終刺激細胞增殖。

當經(jīng)歷始動階段的細胞暴露于促進劑時，遺傳損傷的細胞數(shù)將增加。43第五節(jié)染色體異常與腫瘤

數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常

染色體異常是癌細胞遺傳學的基本特征

細胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因

——Boveri1914第五節(jié)染色體異常與腫瘤

數(shù)目異常44

每一個正常細胞中有一種特殊的排列可以抑制細胞分裂，…假定存在一些抑制分裂確定的染色體，它的丟失將引起腫瘤細胞的無限生長…，另一方面，假定還存在促進分裂的染色體，…當受到某種刺激激活時，細胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細胞的快速無限增殖的趨勢，是由于促進分裂的染色體的持久優(yōu)勢所致。

TheodorBoveri，1911

今天，大量的科學證據(jù)表明：抑制細胞生長的染色體抑癌基因促進細胞生長的染色體癌基因每一個正常細胞中有一種特殊的排列可以抑制細胞分裂，45

同一腫瘤的每個細胞具有共同的染色體特點

經(jīng)分裂、增殖而成的克隆同一突變細胞但由于各種因素影響，克隆癌細胞核型有不同變化。

克隆演化（cloneevolution)

主導(dǎo)克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導(dǎo)克隆---旁系(sideline)一、數(shù)目異常——多為非整倍體或異倍體一、數(shù)目異?！酁榉钦扼w或異倍體46超二倍體（染色體>46條)非整倍體亞二倍體（染色體<46條）

三倍體多倍體四倍體

數(shù)目變化并不反映惡性程度。超二倍體（染色體>46條)47染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細胞中，則稱之為標記染色體。染色體結(jié)構(gòu)異?！孜?、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。二、結(jié)構(gòu)異常染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一48

（1）Ph1染色體1960年首先在美國費城的CML患者骨髓和外周血淋巴細胞中，發(fā)現(xiàn)一個很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。

原因：t（9；22）（q34；q11）易位結(jié)果導(dǎo)致9q+和22q-（Ph1）（1）Ph1染色體49臨床意義：1.作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph1染色體；2.用于預(yù)后判斷——Ph1陰性CML對治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳；3.用于早期診斷——Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。臨床意義：50t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（51第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件522）14q+染色體:

Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特異性標記染色體，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+2）14q+染色體:53

結(jié)果8q24轉(zhuǎn)移至14q32myc與IgH結(jié)合

BCR1（22q11）ABL（9q34）

易位癌基因激活融合基因第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件54第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件55第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件56第六節(jié)癌基因癌基因（oncogene）

使細胞發(fā)生癌變、引起細胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。第六節(jié)癌基因癌基因（oncogene）57癌基因的發(fā)現(xiàn)1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）。1963年Dulbeco發(fā)現(xiàn)正常細胞感染病毒可惡變?yōu)榘┘毎?970年Baltimore發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主時，RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶合成DNA并整合到宿主DNA，從而導(dǎo)致宿主細胞的惡性轉(zhuǎn)化。1970年Marein證明細胞惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中一個特定的基因src相關(guān)，該基因被命名為病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）,即v-src。癌基因的發(fā)現(xiàn)1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV---581976年Bishop證明正常細胞中存在與v-oncogene同源序列——細胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)。與v-src對應(yīng)者名為c-src。80年代初Weinberg等幾個實驗室通過轉(zhuǎn)染實驗證明人體細胞中的癌基因H-ras。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多種的oncs。1976年Bishop證明正常細胞中存在與v-oncog59在致瘤病毒、人體和動物腫瘤中發(fā)現(xiàn)的可以導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片斷。稱為癌基因。根據(jù)其來源可以分為兩類。病毒癌基因、原癌基因（或者細胞癌基因）無論病毒癌基因還是細胞癌基因被激活后均有誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用，所以有時候我們又將腫瘤細胞中的癌基因稱為腫瘤癌基因。在致瘤病毒、人體和動物腫瘤中發(fā)現(xiàn)的可以導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)60病毒癌基因(virus-oncogene；v-onco)指病毒核酸能夠使細胞惡性轉(zhuǎn)化的片斷。原癌基因(proto-oncogene，pro-onco)在人類、哺乳動物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蠅中發(fā)現(xiàn)的與腫瘤病毒癌基因的同源順序。這種基因是正常的細胞基因，其表達產(chǎn)物的功能在于維持細胞的正常生長發(fā)育。但是，這種基因一旦被某些因素激活酒會轉(zhuǎn)變成有轉(zhuǎn)化能力的癌基因。病毒癌基因(virus-oncogene；v-onco61一、細胞癌基因的功能依其編碼產(chǎn)物（分布于細胞的不同部位）功能分類：

1生長因子：sis、PDGF2生長因子受體：erbB1，EGFR

3細胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子4信號傳遞因子：src、Ras5核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細胞質(zhì)）

myc，fos，jun等。

一、細胞癌基因的功能依其編碼產(chǎn)物（分布于細胞的不同部位）功能62二、癌基因的激活機制

細胞中原癌基因可以通過一些機制被激活,導(dǎo)致基因表達或過表達,從而使細胞癌變,不同的癌基因激活的機制與途徑不同,一般分為4類:二、癌基因的激活機制細胞中原癌基因可以通過一些機制被63癌基因的激活機制：點突變（pointmutation）病毒誘導(dǎo)與啟動子插入激活基因擴增（geneamplification）染色體易位或重排(chromosometranslocationorrecombination)癌基因的激活機制：點突變（pointmutation）64癌基因的激活機制癌基因的激活機制651點突變（pointmutation）單個堿基突變而改變了編碼蛋白質(zhì)的功能使癌基因激活.

K-ras，N-ras，H-ras，12、13、61codon突變1點突變（pointmutation）單個堿基突變而662啟動子插入（promoterinsertion）

接種4－12個月

ALV雞（1日齡）B.C淋巴瘤（

ALV---鳥類白細胞組織增生病毒,含有LTR,具有啟動子,一旦整合到細胞癌基因c-MYC旁可使之激活）2啟動子插入（promoterinsertio67突變原理：在一些化學誘變劑，如亞硝胺甲脲(NMU)誘發(fā)乳腺癌細胞基因組，活化Ha-ras基因，推測NMU能夠引起鳥嘌呤O6為甲基化。如不能被修復(fù)，則在復(fù)制時，鳥嘌呤被腺嘌呤取代，則其p21蛋白的序列發(fā)生點突變，導(dǎo)致甘氨酸→天冬氨酸。12位甘氨酸天門冬氨酸GCGCGCGC

AC

ATCGCGCG

O6

甲基化復(fù)制突變原理：12位天門冬GC683基因擴增（geneamplification）

細胞學：均質(zhì)染色區(qū)（HSR）—染色體某個節(jié)段、相對解旋、淺染區(qū),染色體增長。雙微體（DM）—擴增的DNA脫離染色體、分散、成雙的染色質(zhì)小體分子水平：基因拷貝倍增。神經(jīng)母細胞瘤N-myc3基因擴增（geneamplificatio69DNA擴增與癌基因細胞內(nèi)一些基因通過不明原因的復(fù)制成多拷貝，這些DNA以游離的形式存在稱雙微體（DMS）或再次整合入染色體形成均染區(qū)（HSR），它一般表示染色體結(jié)構(gòu)破壞和不穩(wěn)定性?；蚩截悢?shù)增多往往導(dǎo)致基因表達增多。因此，可以認為基因擴增和過量表達均可影響細胞正常生理功能。DNA擴增與癌基因70均質(zhì)染色區(qū)（HSR）和雙微（DM）均質(zhì)染色區(qū)（HSR）和雙微（DM）71染色體的易位類似于啟動子的插入。染色體的易位導(dǎo)致癌基因的重排，從而激活癌基因。最為典型的是t(9q34；22q11)

t(8q24；9q32)4.易位激活染色體的易位類似于啟動子的插入。染色體的72第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件73染色體重排與癌基因最初研究發(fā)現(xiàn)在淋巴瘤和淋巴細胞白血病中存在免疫球蛋白或T細胞受體基因與未知染色體基因易位。導(dǎo)致一些未知基因易位到免疫球蛋白或T細胞受體。這種排列方式可以導(dǎo)致只在神經(jīng)組織或胚胎細胞中表達的基因在有可能在B細胞或T細胞中表達，這種表達可導(dǎo)致細胞的增殖和分化異常。染色體重排與癌基因最初研究發(fā)現(xiàn)在淋巴瘤和淋巴細胞白血病中存在74

每一個正常細胞中有一種特殊的排列可以抑制細胞分裂，…假定存在一些抑制分裂確定的染色體，它的丟失將引起腫瘤細胞的無限生長…，另一方面，假定還存在促進分裂的染色體，…當受到某種刺激激活時，細胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細胞的快速無限增殖的趨勢，是由于促進分裂的染色體的持久優(yōu)勢所致。

TheodorBoveri，1911

今天，大量的科學證據(jù)表明：抑制細胞生長的染色體抑癌基因促進細胞生長的染色體癌基因

75腫瘤抑制基因/抑癌基因

（TumorSuppressorGene，TSG）

正常細胞中存在的一類調(diào)節(jié)細胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細胞增殖作用。當其一對基因拷貝失活、喪失功能后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。腫瘤抑制基因/抑癌基因

（TumorSuppressor76腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一類與細胞周期調(diào)控有關(guān)的基因，當這些基因正常表達時，具有抑制細胞分裂的功能。這些基因的失活或缺失，會導(dǎo)致細胞非正常的分裂，正常細胞有可能轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。1968年Harris實驗：

癌細胞系X正常細胞

無惡性表型細胞正常癌細胞（染色體部分丟失）腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一77腫瘤抑制基因(TumorSuppressorGene)又稱為抗癌基因(anti-oncogene)抗癌基因的功能是抑制細胞的生長和促進細胞的分化的基因，具體的功能有：誘導(dǎo)終末分化；維持基因的穩(wěn)定。觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細胞程序化死亡調(diào)節(jié)細胞的生長，抑制蛋白酶活性。改變DNA甲基化酶的活性（甲基化酶可以打開、關(guān)閉、基因，甲基化酶也可以引起基因的突變）促進細胞間的聯(lián)系。腫瘤抑制基因(TumorSuppress78第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件7913q14；200kb；27個外顯子；948個氨基酸改變方式：缺失、突變、甲基化。生物學功能：轉(zhuǎn)錄因子；RB基因被麟酸化后將失去活性，不能抑制細胞的生長。

G1否

G1、S、M是RB基因13q14；200kb；27個外顯子；80認識上的三個階段：腫瘤抗原癌基因抗癌基因5個高度保守區(qū)：13—19；117—142；171—192234—258；270—286。生物學功能：轉(zhuǎn)錄因子，為將G1期DNA損壞的檢查點。正常的P53

在細胞中易水解，半衰期為20分鐘突變的P53

在細胞中不易被水解，半衰期為1.4~7個小時。

P53

基因認識上的三個階段：P53基因81二．抗癌基因（antioncogene）又名抑癌基因(tumorsuppressorgeneTSGs)、隱性癌基因。是一種抑制細胞生長和腫瘤形成的基因。在生物體內(nèi)與癌基因功能相抵抗，共同保持生物體內(nèi)正負信號相互作用的穩(wěn)定。已發(fā)現(xiàn)10種抗癌基因,如Rb(Retinoblastoma視網(wǎng)膜母細胞瘤),p53蛋白許多TSGs產(chǎn)物是細胞周期調(diào)節(jié)因子或是生長相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄抑制子。它的非活性形式能促進腫瘤生長。二．抗癌基因（antioncogene）又名抑癌基因(82首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因視網(wǎng)膜母細胞瘤發(fā)現(xiàn)Rb基因缺失呈雜合體時，細胞是正常的，缺失純合體時細胞轉(zhuǎn)化。顯示該基因是純合隱性致癌。Rb純合缺失后致癌表明Rb基因存在時對腫瘤細胞有抑制作用，因此Rb是腫瘤抑制基因。

del(13)(q14)首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因83Metastaticgeneandmetastaticsuppressorgene轉(zhuǎn)移和抑制轉(zhuǎn)移基因浸潤轉(zhuǎn)移：腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤中脫落，進入細胞外基質(zhì)和血管或淋巴管中，遷移到遠處其它組織生長的現(xiàn)象。Metastaticgeneandmetastatic84腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因小鼠黑色素瘤k-1735細胞系中發(fā)現(xiàn)，去轉(zhuǎn)染正常小鼠，有高轉(zhuǎn)移和低轉(zhuǎn)移之分。消減雜交法尋找轉(zhuǎn)移相關(guān)基因－nm23nm23高表達，腫瘤低轉(zhuǎn)移，反之，高轉(zhuǎn)移。應(yīng)用：可作轉(zhuǎn)移預(yù)測；腫瘤轉(zhuǎn)移抑制。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因小鼠黑色素瘤k-1735細胞系中發(fā)現(xiàn)，去轉(zhuǎn)染85第十八章腫瘤遺傳學第十八章腫瘤遺傳學86腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新贅生物（neoplasm）。85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)

腫瘤遺傳學（CancerGenetics)

應(yīng)用遺傳學的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳學等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系,腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多學科滲透的新興學科。

腫瘤：一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新87通常在文獻中見到：

Tumor：泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫物。Cancer：惡性腫瘤的總稱，癌腫。Sarcoma：源于間葉組織（肌肉、骨、軟骨、纖維）的惡性腫瘤，如骨肉瘤、纖維肉瘤。Carcinoma：來源于上皮的惡性腫瘤—癌。來源于鱗狀上皮—鱗癌。來源于腺上皮—腺癌。例如：胃粘膜上皮惡變——胃癌。另外：肝癌、皮膚癌、腸癌等。

通常在文獻中見到：

Tumor：泛指腫瘤（包括良性、惡性）腫88一.癌家族（Cancerfamily）

某些癌癥具有家族性聚集傾向，表現(xiàn)為一個家系幾代人多個成員、同一/不同器官惡性腫瘤

許多常見腫瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等發(fā)生，一級親屬再發(fā)風險高于一般群體3－10倍。如：Lynch癌家族綜合征

Li-Fraumeni綜合征第二節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳因素一.癌家族（Cancerfamily）第二節(jié)腫瘤發(fā)生89Lynch癌家族綜合征特點：1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；4.發(fā)病年齡早；5.符合常染色體顯性遺傳特點。Lynch癌家族綜合征特點：1.腫瘤發(fā)生率高；90Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族91同卵雙生子發(fā)病一致率研究77對白血病患者雙生子調(diào)查:同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳因素20對同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查:患者患同一部位的同樣腫瘤遺傳因素同卵雙生子發(fā)病一致率研究92腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異例如：鼻咽癌中國人馬來人印度人13.3:3:0.4移居到美國的華人比美國人高34倍。

松果體瘤日本比其他民族高十余倍。

——種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。腫瘤發(fā)生率的種族差異93癌家族(cancerfamily)特點：（1）人體各部位均可發(fā)生（2）家族中發(fā)病率高（3）發(fā)病年齡早（4）AD遺傳癌家族(cancerfamily)94第二節(jié)遺傳性惡性腫瘤第二節(jié)遺傳性惡性腫瘤95一.視網(wǎng)膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。

遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。一.視網(wǎng)膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)遺傳96視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)20～25%75～80%視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）97Kundson(1971)以視網(wǎng)膜母細胞瘤的遺傳分析為基礎(chǔ)提出了著名的“二次突變論”。無論是遺傳性腫瘤還是非遺傳性腫瘤的發(fā)生均需要經(jīng)過二次或二次以上的突變才能使細胞癌變。所不同的是遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細胞，或者由親代傳來，第二次發(fā)生在體細胞中，從而使細胞癌變。而散發(fā)的腫瘤兩次突變都發(fā)生在體細胞。Kundson(1971)以視網(wǎng)膜母細胞瘤的遺傳分析98第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件99該假說認為：一個細胞的惡性轉(zhuǎn)化至少需要兩次以上的遺傳損傷的打擊，對有的組織來說需要兩次以上的遺傳損傷的打擊。正常的細胞以一種恰當?shù)臋C制控制自身的生長，一次突變只能體引起細胞某種程度的增殖，并不足以使細胞完全脫離正常的調(diào)控機制。三、腫瘤發(fā)生中的多步驟遺傳損傷假說該假說認為：一個細胞的惡性轉(zhuǎn)化至少需要兩次以100正常的細胞以一種恰當?shù)臋C制控制自身的生長，一次突變只能體引起細胞某種程度的增殖，并不足以使細胞完全脫離正常的調(diào)控機制。所以這樣說有著令人信服的理由：據(jù)估計人體細胞總量約為1014，而每個基因在復(fù)制過程中的突變率為10-6，如果一次突變足以引起細胞癌變的話，那么癌變將每天發(fā)生。正常的細胞以一種恰當?shù)臋C制控制自身的生長，一101因此，帶有單一突變的細胞將有完全正常的表型或者稍有一些生長優(yōu)勢。隨著進一步遺傳損傷的發(fā)展，細胞獲得更大的自主性，其繁殖能力增強，最后再多次遺傳性損傷影響下，細胞完全癌變，并侵犯鄰近的組織，擴散到身體的其他部位。因此，帶有單一突變的細胞將有完全正常的表型或者稍有一些生長優(yōu)102第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件103第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件104二次突變假說（Two-hit)1971年，Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤時提出了“二次突變”假說。假說認為，在有遺傳傾向的的病人體內(nèi)所有體細胞都存在一種突變，在此基礎(chǔ)上，出生后任何環(huán)境的變化使得基因的另一個等位基因發(fā)生突變而發(fā)生成腫瘤細胞。KnudsonAGJr.

Mutationandcancer:statisticalstudyofretinoblastoma.

ProcNatlAcadSciUSA.1971Apr;68(4):820-3.

二次突變假說（Two-hit)105二次突變假說1971年，Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤時提出了“二次突變”假說。假說認為，在有遺傳傾向的的病人體內(nèi)所有干細胞和體細胞都存在一種突變，在此基礎(chǔ)上，任一視網(wǎng)膜母細胞若再出現(xiàn)第二次突變，即可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。二次突變假說106“二次突變”假說的意義1、為解決遺傳性和體細胞突變通過何種機制在腫瘤發(fā)生過程中起作用提供了思路。2、腫瘤細胞發(fā)生過程中隱性遺傳性決定因素與體細胞表型連接起來。“二次突變”假說的意義1、為解決遺傳性和體細胞突變通過何種機107二.腎母細胞瘤（Wilms瘤，WT)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)雙側(cè)單側(cè)早發(fā)晚發(fā)38%62%二.腎母細胞瘤（Wilms瘤，WT)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患108Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認為11p13位點載有腫瘤抑制基因。Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為W109三.神經(jīng)母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)

一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000。有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細胞瘤等?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)早發(fā)晚發(fā)多發(fā)單發(fā)20%80%

致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。三.神經(jīng)母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)110

研究表明：

Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長反應(yīng)基因（EGR-1)的DNA相結(jié)合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用?；颊叩哪[瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。

Wilms瘤發(fā)生機理可能與視網(wǎng)膜母細胞瘤相同。研究表明：111第三節(jié)、遺傳性癌前病變

一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precancerouslesion)。其遺傳方式大部分為常染色體顯性。第三節(jié)、遺傳性癌前病變一些單基因遺傳的疾病和112一.家族性結(jié)腸息肉綜合征（FamilialPolyposisColi,FPC)

常染色體顯性遺傳特征：為病變局限于結(jié)腸和直腸，息肉為腺瘤性，數(shù)目可多可少，十幾歲時即可能開始惡變?yōu)橄侔?0歲前多惡變?yōu)榘Ｖ虏』颍篈PC是一種抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步變化，才形成結(jié)腸腺癌。一.家族性結(jié)腸息肉綜合征113第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件114二.神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis,NF)

常染色體顯性遺傳，患者的皮膚有牛奶咖啡斑和纖維瘤樣皮膚瘤，如有6個以上直徑超過1.5cm的牛奶咖啡斑即可診斷為該病。在兒童期，皮膚中即可出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，主要分布于軀干，從針尖至橘子大小。3%～15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因NF位于11q11.2，是一種抑癌基因，其產(chǎn)物有特異的抑制RAS癌基因的作用。二.神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis,NF)115三.基底細胞痣綜合征（BasalCellNervesSyndrome,BCNS)

是常染色體顯性遺傳，患者面部、手臂和軀干有多數(shù)基底細胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變，40歲時90%惡變?yōu)榛准毎?，并有頜骨囊腫。致病基因BCNS位于9q22.3-q31，

是一種抑癌基因。三.基底細胞痣綜合征116第四節(jié)惡性腫瘤的遺傳易感性第四節(jié)惡性腫瘤的遺傳易感性117一、染色體脆性部位與腫瘤（一）罕見型脆性部位（二）普通型脆性部位（三）罕見型脆性部位與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系（四）普通型脆性部位與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系一、染色體脆性部位與腫瘤（一）罕見型脆性部位118二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤

一些疾病或綜合征，由于DNA修復(fù)酶缺陷導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂、缺失、重排，這些現(xiàn)象稱染色體不穩(wěn)定綜合征。在此基礎(chǔ)上患者易患白血病或其他惡性腫瘤。二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤一些疾病或綜合征，由119第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件120染色體不穩(wěn)定綜合征（Chromsomeunstablesyndrome）

Bloom’s綜合征

Fanconi貧血毛細血管擴張性共濟失調(diào)著色性干皮病共同特征：AR，DNA修復(fù)系統(tǒng)異常，所以染色體DNA不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，易患白血病或其他惡性腫瘤。染色體不穩(wěn)定綜合征Blo121（一）Bloom綜合征

常染色體隱性遺傳病，東歐猶太人的后裔中多見。病因：患者染色體不穩(wěn)定，有免疫功能缺陷。表現(xiàn)：身材矮小，一歲時面部暴露于日光的部位出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑，毛細血管擴張所致。常伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤。可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。致病基因BLM位于15q26.1（一）Bloom綜合征122（二）Fanconi貧血（FA)

常染色體隱性遺傳，兒童骨髓疾病。患者全血細胞減少，又稱先天性全血細胞減少癥。白血病的發(fā)生率比一般人高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等。一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease），非同源染色體之間常交聯(lián)、易位。致病基因定位于20q13。（二）Fanconi貧血（FA)123（三）毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥（AT)

常染色體隱性遺傳病，常在兒童期發(fā)病?；颊?歲起進行性小腦共濟失調(diào)。4-6歲時，眼、面部、頸部，尤其是眼結(jié)膜可出現(xiàn)瘤樣毛細血管擴張。常伴發(fā)白血病，特別是T淋巴細胞白血病和乳腺癌。染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點，所以形成的淋巴細胞白血病常有14q+的易位。（三）毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥（AT)124（四）著色性干皮?。╔P)

常染色體隱性遺傳病

臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准毎┗蝼[狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。

病因：缺少核酸酶，DNA的切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導(dǎo)致突變率增高。（四）著色性干皮病（XP)125三、免疫缺陷與腫瘤三、免疫缺陷與腫瘤126四、環(huán)境中致癌劑的代謝特征與腫瘤腫瘤始動階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。前者自身為致癌物，后者通過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪?。在致癌物前體中主要的一類酶是細胞色素P-450依賴性單氧化酶的同工酶，在群體中，酶的活性和誘導(dǎo)性的變異較大。四、環(huán)境中致癌劑的代謝特征與腫瘤腫瘤始動階段的致癌物是一127當經(jīng)歷始動階段的細胞暴露于促進劑時，遺傳損傷的細胞數(shù)將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細胞將面臨著選擇。因此，促進階段涉及癌前病變細胞的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的進展等。

促進劑不致突變，是通過誘導(dǎo)細胞增殖機制而起到促進腫瘤的作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號傳導(dǎo)通路的復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動子）激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化，最終刺激細胞增殖。

當經(jīng)歷始動階段的細胞暴露于促進劑時，遺傳損傷的細胞數(shù)將增加。128第五節(jié)染色體異常與腫瘤

數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常

染色體異常是癌細胞遺傳學的基本特征

細胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因

——Boveri1914第五節(jié)染色體異常與腫瘤

數(shù)目異常129

每一個正常細胞中有一種特殊的排列可以抑制細胞分裂，…假定存在一些抑制分裂確定的染色體，它的丟失將引起腫瘤細胞的無限生長…，另一方面，假定還存在促進分裂的染色體，…當受到某種刺激激活時，細胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細胞的快速無限增殖的趨勢，是由于促進分裂的染色體的持久優(yōu)勢所致。

TheodorBoveri，1911

今天，大量的科學證據(jù)表明：抑制細胞生長的染色體抑癌基因促進細胞生長的染色體癌基因每一個正常細胞中有一種特殊的排列可以抑制細胞分裂，130

同一腫瘤的每個細胞具有共同的染色體特點

經(jīng)分裂、增殖而成的克隆同一突變細胞但由于各種因素影響，克隆癌細胞核型有不同變化。

克隆演化（cloneevolution)

主導(dǎo)克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導(dǎo)克隆---旁系(sideline)一、數(shù)目異?！酁榉钦扼w或異倍體一、數(shù)目異?！酁榉钦扼w或異倍體131超二倍體（染色體>46條)非整倍體亞二倍體（染色體<46條）

三倍體多倍體四倍體

數(shù)目變化并不反映惡性程度。超二倍體（染色體>46條)132染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細胞中，則稱之為標記染色體。染色體結(jié)構(gòu)異?！孜?、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。二、結(jié)構(gòu)異常染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一133

（1）Ph1染色體1960年首先在美國費城的CML患者骨髓和外周血淋巴細胞中，發(fā)現(xiàn)一個很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。

原因：t（9；22）（q34；q11）易位結(jié)果導(dǎo)致9q+和22q-（Ph1）（1）Ph1染色體134臨床意義：1.作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph1染色體；2.用于預(yù)后判斷——Ph1陰性CML對治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳；3.用于早期診斷——Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。臨床意義：135t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（136第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件1372）14q+染色體:

Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特異性標記染色體，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+2）14q+染色體:138

結(jié)果8q24轉(zhuǎn)移至14q32myc與IgH結(jié)合

BCR1（22q11）ABL（9q34）

易位癌基因激活融合基因第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件139第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件140第十八節(jié)腫瘤遺傳學課件141第六節(jié)癌基因癌基因（oncogene）

使細胞發(fā)生癌變、引起細胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。第六節(jié)癌基因癌基因（oncogene）142癌基因的發(fā)現(xiàn)1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）。1963年Dulbeco發(fā)現(xiàn)正常細胞感染病毒可惡變?yōu)榘┘毎?970年Baltimore發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主時，RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶合成DNA并整合到宿主DNA，從而導(dǎo)致宿主細胞的惡性轉(zhuǎn)化。1970年Marein證明細胞惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中一個特定的基因src相關(guān)，該基因被命名為病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）,即v-src。癌基因的發(fā)現(xiàn)1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV---1431976年Bishop證明正常細胞中存在與v-oncogene同源序列——細胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)。與v-src對應(yīng)者名為c-src。80年代初Weinberg等幾個實驗室通過轉(zhuǎn)染實驗證明人體細胞中的癌基因H-ras。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多種的oncs。1976年Bishop證明正常細胞中存在與v-oncog144在致瘤病毒、人體和動物腫瘤中發(fā)現(xiàn)的可以導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片斷。稱為癌基因。根據(jù)其來源可以分為兩類。病毒癌基因、原癌基因（或者細胞癌基因）無論病毒癌基因還是細胞癌基因被激活后均有誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用，所以有時候我們又將腫瘤細胞中的癌基因稱為腫瘤癌基因。在致瘤病毒、人體和動物腫瘤中發(fā)現(xiàn)的可以導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)145病毒癌基因(virus-oncogene；v-onco)指病毒核酸能夠使細胞惡性轉(zhuǎn)化的片斷。原癌基因(proto-oncogene，pro-onco)在人類、哺乳動物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蠅中發(fā)現(xiàn)的與腫瘤病毒癌基因的同源順序。這種基因是正常的細胞基因，其表達產(chǎn)物的功能在于維持細胞的正常生長發(fā)育。但是，這種基因一旦被某些因素激活酒會轉(zhuǎn)變成有轉(zhuǎn)化能力的癌基因。病毒癌基因(virus-oncogene；v-onco146一、細胞癌基因的功能依其編碼產(chǎn)物（分布于細胞的不同部位）功能分類：

1生長因子：sis、PDGF2生長因子受體：erbB1，EGFR

3細胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子4信號傳遞因子：src、Ras5核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細胞質(zhì)）

myc，fos，jun等。

一、細胞癌基因的功能依其編碼產(chǎn)物（分布于細胞的不同部位）功能147二、癌基因的激活機制

細胞中原癌基因可以通過一些機制被激活,導(dǎo)致基因表達或過表達,從而使細胞癌變,不同的癌基因激活的機制與途徑不同,一般分為4類:二、癌基因的激活機制細胞中原癌基因可以通過一些機制被148癌基因的激活機制：點突變（pointmutation）病毒誘導(dǎo)與啟動子插入激活基因擴增（geneamplification）染色體易位或重排(chromosometranslocationorrecombination)癌基因的激活機制：點突變（pointmutation）149癌基因的激活機制癌基因的激活機制1501點突變（pointmutation）單個堿基突變而改變了編碼蛋白質(zhì)的功能使癌基因激活.

K-ras，N-ras，H-ras，12、13、61codon突變1點突變（pointmutation）單個堿基突變而1512啟動子插入（promoterinsertion）

接種4－12個月

ALV雞（1日齡）B.C淋巴瘤（

ALV---鳥類白細胞組織增生病毒,含有LTR,具有啟動子,一旦整合到細胞癌基因c-MYC旁可使之激活）2啟動子插入（promoterinsertio152突變原理：在一些化學誘變劑，如亞硝胺甲脲(NMU)誘發(fā)乳腺癌細胞基因組，活化Ha-ras基因，推測NMU能夠引起鳥嘌呤O6為甲基化。如不能被修復(fù)，則在復(fù)制時，鳥嘌呤被腺嘌呤取代，則其p21蛋白的序列發(fā)生點突變，導(dǎo)致甘氨酸→天冬氨酸。12位甘氨酸天門冬氨酸GCGCGCGC

AC

ATCGCGCG

O6

甲基化復(fù)制突變原理：12位天門冬GC1533基因擴增（geneamplification）

細胞學：均質(zhì)染色區(qū)（HSR）—染色體某個節(jié)段、相對解旋、淺染區(qū),染色體增長。雙微體（DM）—擴增的DNA脫離染色體、分散、成雙的染色質(zhì)小體分子水平：基因拷貝倍增。神經(jīng)母細胞瘤N-myc3基因擴增（geneamplificatio154DNA擴增與癌基因細胞內(nèi)一些基因通過不明原因的復(fù)制成多拷貝，這些DNA以游離的形式存在稱雙微體（DMS）或再次整合入染色體形成均染區(qū)（HSR），它一般表示染色