質(zhì)量管理體系介紹

拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗自我介紹王麗麗¤學歷：1985年獲清華大學化學學士學位¤工作經(jīng)驗：13年葛蘭素制藥（重慶），4年，QA經(jīng)理武田制藥（天津），1年，

QA經(jīng)理1998年至今,拜耳醫(yī)藥保健有限公司，QA&QC高級經(jīng)理

2拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng)原則

質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標的一系列活動的總和。

建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)濟損失及法律責任?；A(chǔ)中華人民共和國《藥品管理法》中華人民共和國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《中華人民共和國藥典》BHCAG生命科學GMP手冊、方針、指南《歐洲藥典》當產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGAGMP3質(zhì)量保證管理職責工廠廠長質(zhì)量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理物流部經(jīng)理采購部經(jīng)理行政、后勤部負責人GMP部經(jīng)理生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算機系統(tǒng)進行設(shè)計、安裝維護及對藥品質(zhì)量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。

根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責！變更管理部項目管理部4拜耳醫(yī)藥保健有限公司GMP體系中國GMP規(guī)定

拜耳全球GMP手冊、政策及指南

國際通用藥典的有關(guān)要求

日本GMP

澳大利亞TGAGMP5第一章:通則

第二章:人員

第三章:廠房

第四章:設(shè)備

第五章:清潔與衛(wèi)生

第六章:原料、輔料和包裝材料

第七章:生產(chǎn)管理

第八章:包裝和標簽

第九章:文件管理

第十章:質(zhì)量管理

第十一章:自檢

第十二章:銷售記錄第十三章:投訴和藥物不良反應(yīng)報告標準操作規(guī)程

(SOP)結(jié)構(gòu)-441SOPsSOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準(1992版)6GMP文件結(jié)構(gòu)標準操作規(guī)程一般文件：與產(chǎn)品無關(guān)驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件工廠基本介紹專用文件：

與產(chǎn)品有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)標準及批生產(chǎn)記錄母件產(chǎn)品、物料質(zhì)量標準和分析方法政府注冊文件產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件7GMP記錄驗證記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓記錄設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準變更申請、批準記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié)穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié)產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié)顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄8產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧目的確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢必要時采取措施可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證

12個月生產(chǎn)的所有批次的清單IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）偏差報告（原因/解釋、技術(shù)評估、措施、決定）

變更拒收和返工（原因、措施和決定）檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估

超標結(jié)果的調(diào)查（OoS）穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（FUS,AS,LongTerm)技術(shù)投訴質(zhì)量標準和檢驗程序的正確性結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及預(yù)防性措施（CAPA)內(nèi)容生產(chǎn)部質(zhì)量部9目的

對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。

偏差管理10責任生產(chǎn)主管負責責報告與生產(chǎn)產(chǎn)相關(guān)的偏差差；當監(jiān)測結(jié)果超超出限定范圍圍時，實驗室室負責人負責責提出差異報報告；如如純化水水或塵埃粒子子數(shù)當計量儀器校校準不合格或或維護超出時時間限制時，，工程部主管管負責提出差異報告；；由工程、生生產(chǎn)、QA經(jīng)理共同進行行風險評估，，以確定對所所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的的影響。生產(chǎn)部經(jīng)理負負責確認是否否涉及注冊內(nèi)內(nèi)容，是否同同意生產(chǎn)主管管已采取的措施及需要要追加的措施施；QA部經(jīng)理負責給給出評估，負負責給出是否否需要采取更更進一步措施施；當偏差與其他他部門有關(guān)時時，相應(yīng)部門門負責人應(yīng)提提出處理意見見。11當與下列規(guī)定定發(fā)生差異時時，必須立即即報告并作相相應(yīng)記錄（1）批記錄中規(guī)定定的生產(chǎn)指令令（特別是IPC試驗失敗）（2）SOP的相關(guān)規(guī)定，，及在生產(chǎn)過過程中，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異異常、IPC設(shè)備異?；蚴故褂玫纳a(chǎn)物物料出現(xiàn)異常常（3）重大事件（4）監(jiān)測報告在批產(chǎn)品放行行之前，差異異報告必須得得到審批。所有有關(guān)差異異報告的文件件，必須成為為批記錄的一一部分。12當發(fā)生下列事事件或結(jié)果時時，必須填寫寫差異報告1）IPC試驗失敗10））純化水供水水系統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常11））監(jiān)測結(jié)果超超出規(guī)定限度度3）生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施施異常12）在生產(chǎn)產(chǎn)/包裝區(qū)域域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能能測試失敗13））計量儀器的的校準不合格格5）物料料衡算和/或或產(chǎn)率結(jié)果超超標14）超超出時限的維維護6）配方方錯誤15）一批內(nèi)設(shè)設(shè)備連續(xù)停止止超過3小時時7）操作作失誤16）一批內(nèi)設(shè)設(shè)備同一故障障停止超過3次8）生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)境異常17）其他重大大事件和結(jié)果果9）缺少少生產(chǎn)文件13每一份差異報報告中，相關(guān)關(guān)責任人必須須給出下列信信息1）產(chǎn)品物料號和和產(chǎn)品名稱8）發(fā)生差差異/失敗的的可能原因或或解釋2）批號9）差異異在藥物的風風險性中的分分類3）偏差發(fā)現(xiàn)現(xiàn)者10）陳述是否否影響其他的的批次4）發(fā)現(xiàn)了什什么偏差11）生產(chǎn)主管管通知的人員員5）偏差發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的時間和日日期12）通知知的時間和日日期6）向主管報報告偏差的時時間和日期13））生產(chǎn)是否停停止7）差異/失失敗的詳細描描述14）最初采取取的措施14*差異是否否影響注冊內(nèi)內(nèi)容*是是否同意已采采取的措施*如需要，其他追加措施施生產(chǎn)部經(jīng)理必必須給出下列列信息：QA部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：

*差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量*對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施*防止這類差異今后再次發(fā)生的措施當涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：

*各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施

15每個差異報告告“完成日日期”的規(guī)規(guī)定正常情況下，，即跟蹤行動動在我們的控控制能力內(nèi)，，“完成日期期”為15個日歷日。特殊情況下，，如需要投資資或設(shè)備的零零配件需要訂訂購時，“完完成日期”可以根據(jù)不同同情況而制定定，但不應(yīng)超過4個個月。每個偏差報告告的“完成日期””應(yīng)在偏差報告告數(shù)據(jù)庫中記記錄。QA經(jīng)理須在完成成的差異報告告上簽字確認，表示確認相相應(yīng)措施已經(jīng)經(jīng)落實。16為防止再次發(fā)發(fā)生同樣的差差異QA相關(guān)員工每周周對措施的落落實情況進行行追蹤生產(chǎn)、工程、、QA/QC及工廠廠長在在每兩個月的的質(zhì)量會議上上商討對懸而而未決決及未按期落落實的措施。。17環(huán)境監(jiān)測符合以下規(guī)定定:中國GMP(1998)及其附錄拜耳總部GMP政策文件拜耳總部GMP指導文件工廠內(nèi)部的SOPs監(jiān)測18為什么對環(huán)境境進行監(jiān)測?（1）確定環(huán)境達到到指定的標準準檢測出環(huán)境的的變化情況當環(huán)境有不良良變化傾向時時,確保及及時采取適當當措施以阻止止或改變監(jiān)測結(jié)果超標標時，對期間間生產(chǎn)的產(chǎn)品品批次進行追追蹤及風險評評估。19為什么對環(huán)境境進行監(jiān)測?（2）中國GMP(1998)第3章,第第15款款和附錄:潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微微生物和塵粒粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)應(yīng)記錄存檔。。中國GMP(1998)第3章,第第26款款:倉儲區(qū)要保持持清潔和干燥燥。照明、通通風等設(shè)施及及溫度、濕度度的控制應(yīng)符符合儲存要求求并定期監(jiān)測。GMP要求:20為什么對環(huán)境境進行監(jiān)測?（3）中國GMP1998第3章:廠房與設(shè)施廠房:環(huán)環(huán)境整潔、布布局合理，不不互相妨礙(貯存區(qū)和生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)有足夠的的空間)設(shè)施:設(shè)設(shè)計和安裝防防止昆蟲和其其他動物進入入的設(shè)施充足的照明空氣凈化壓差溫度和濕度水池和地漏人員及物料出出入防塵和捕塵設(shè)設(shè)施與產(chǎn)品直接接接觸的空氣倉儲區(qū)保持清清潔和干燥稱量室和配料料室檢驗室和留樣樣室儀器專用室特殊要求潔凈區(qū)的要求求一般要求21在BHC藥廠監(jiān)測什么么?生產(chǎn)區(qū)(CCD,E,F)庫房微生物實驗室室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)自來水壓縮空氣系統(tǒng)統(tǒng)人員壓差溫度相對濕度塵埃粒子數(shù)微生物(空氣,表面,壓縮空氣,水池&地漏)物理化學檢測層流裝置–風速體檢(SOP2-003,TU.60)22微生物監(jiān)測的的行動限度(ActionLimit)定義:微生物超過一一定數(shù)量（法法定、內(nèi)部限限度取嚴者））必須采取糾正正措施取樣點及周圍圍環(huán)境的直觀觀檢查清潔取樣點及及周圍環(huán)境特定的改正措措施當檢測結(jié)果超超出行動限度度時:立即報告廠長，生生產(chǎn)部經(jīng)理，工程部經(jīng)理和和QA經(jīng)理，并填寫寫差異報告“即時改正措措施”2個工作日內(nèi)內(nèi)重新取樣連續(xù)3個工作作日內(nèi)取樣3次調(diào)查所有可能能受影響的批批次后續(xù)措施23微生物監(jiān)測的的報警限度（（AlertLimit）（1）定義:低于行動限限度表明系統(tǒng)與與通常情況況有潛在的的偏差低于報警限限度：不必必采取其它它措施高于報警限限度：重復(fù)復(fù)取樣連續(xù)3次高高于：按超超出行動限限度處理當檢測結(jié)果果超出報警警限度時:立即報告相關(guān)部部門經(jīng)理5個工作日日內(nèi)重新取取樣24微生物監(jiān)測測的報警限限度（AlertLimit）（2）根據(jù)歷史數(shù)數(shù)據(jù)計算報報警限度為新系統(tǒng)或或沒有歷史史數(shù)據(jù)的系系統(tǒng)定義報報警限度ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A1025微生物監(jiān)測測的報警限限度（AlertLimit）（3）計算方法:CCE空氣檢測: 6個采樣點,檢測測頻率：每每季度兩年年檢檢測測數(shù)數(shù)據(jù)據(jù):48個個48*5%=2.4趨大大取取整整3第3高高的的檢檢測測結(jié)結(jié)果果序號1234…4445464748結(jié)果(菌落數(shù)/皿)25241918…1010500報警警限限度度26避免免為為較較差差的的系系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)設(shè)置置過過寬寬的的報報警警限限度度防止止不不能能起起到到報報警警應(yīng)應(yīng)有有的的作作用用避免免為為良良好好的的系系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)設(shè)置置過過嚴嚴的的報報警警限限度度防止止不不必必要要的的過過早早報報警警微生生物物監(jiān)監(jiān)測測的的報報警警限限度度（（AlertLimit）（4）限制條件:不得低于行動動限度的10%不得高于行動動限度的50%不包括以下情情況:超標準數(shù)據(jù)、、不可計數(shù)數(shù)數(shù)據(jù)、驗證初初級階段的數(shù)數(shù)據(jù)27如果檢測方法法改變每兩年，根據(jù)據(jù)兩年的歷史史數(shù)據(jù)更新必要時，根據(jù)據(jù)最近一年的的數(shù)據(jù)更新及時報告相關(guān)關(guān)部門并記錄錄微生物監(jiān)測的的報警限度（（AlertLimit）（5）文件記錄:檢測結(jié)果超出出報警限度時時以下情況下，，調(diào)整報警限限度繼續(xù)28微生物監(jiān)測的的不良趨勢定義：系統(tǒng)或區(qū)域失失控一系列行動限限度的超出有影響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的可能當發(fā)生不良趨趨勢時:記錄監(jiān)測結(jié)果果填寫偏差報告告立即報告廠長長、生產(chǎn)部經(jīng)經(jīng)理、工程部部經(jīng)理和QA經(jīng)理保持可能受影影響的批次處處于待驗狀態(tài)態(tài)29人員健康檢查30監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧顧“在每一年的開開始,進行行對上一年度度的所有監(jiān)測測數(shù)據(jù)的回顧顧.年度回顧報告告需要QA經(jīng)理批準，并并分發(fā)給工工廠管理組成成員.”-SOP年度監(jiān)測回顧顧31監(jiān)測結(jié)結(jié)果年年度回回顧之之圖例例32產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標準

應(yīng)滿足所有的法規(guī)

針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時運行，批準，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變。變更管管理目的33上市新產(chǎn)品品新的包包裝規(guī)規(guī)格新規(guī)格格（含含量））撤銷產(chǎn)品特定的的包裝裝規(guī)格格特定的的規(guī)格格（含含量））其它………變更所涉及到的范圍34其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標準/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級包裝材料成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更技術(shù)變更35變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動的執(zhí)行行動列表上變更行動的執(zhí)行人變更行動的執(zhí)行人申請者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更可能涉及到的部門公司中各個部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責36提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更執(zhí)行情況的跟蹤變更程序的流程37將變更更申請請表提提交給給變更更管理理協(xié)調(diào)調(diào)員申請者者發(fā)放變變更申申請編編號變更管管理協(xié)協(xié)調(diào)員員發(fā)放變變更申申請表表給相相關(guān)部部門變更管管理協(xié)協(xié)調(diào)員員將信息息反饋饋給變變更管管理協(xié)協(xié)調(diào)員員與變更更有關(guān)關(guān)的部部門給出是是否同同意的的答復(fù)復(fù)+列列出相相關(guān)行行動與變更更有關(guān)關(guān)的部部門提出變變更申申請申請者者發(fā)放：：獲得得批準準的變變更申申請+行行動列列表變更管管理協(xié)協(xié)調(diào)員員基本信信息+批準+行動列列表變更管管理協(xié)協(xié)調(diào)員員執(zhí)行變變更相關(guān)部部門根據(jù)行行動列列表跟跟蹤變變更執(zhí)執(zhí)行情情況變更管管理協(xié)協(xié)調(diào)員員變更行行動完完成通知相相關(guān)部部門行行動已已經(jīng)完完成變更管管理協(xié)協(xié)調(diào)員員最終批批準QA經(jīng)理變更生生效的的反饋饋相關(guān)部部門批準是不批準準否變更程序管理流程圖38實現(xiàn)變變更所所需考考慮的的相關(guān)關(guān)行動動：驗證穩(wěn)定性性研究究修改SOP或相關(guān)關(guān)文件件員工培培訓等等舉例：：對于初初級包包裝材材料生生產(chǎn)商商的變變更，，應(yīng)考考慮的的相關(guān)關(guān)變更更行動動有：：1.包包裝工工藝驗驗證2.跟蹤蹤穩(wěn)定定性試試驗3.修改改相關(guān)關(guān)文件件等變更批準前的行動39

職責：

范圍：機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變

變更的發(fā)起工程部及機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門

變更執(zhí)行工程部

變更可能涉及到的部門使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門

任務(wù)或措施：

再確認

再驗證

校準

風險評估技術(shù)變更40變更管管理實實例變更尼尼膜同同素片片的IPC硬度———從從70~120N變更至至90~140N（變更更號：：（04））028））對拜新新同30mg進口成成品的的公司司辦公公室搬搬遷的的變更更（變變更號號：（（05））001）變更散散力痛痛10片/盒的的注冊冊證———從從上海海羅氏氏變更更至拜拜耳（（變更更號：：（05）010）多吉美美在中中國的的上市市（變變更號號：（（06））005）變更有有效期期的計計算方方法（（變更更號：：（06））012））根據(jù)24號號令變變更拜拜唐蘋蘋包裝裝材料料的設(shè)設(shè)計（（變更更號：：（06））023））按照總總部CCDS15的要求求更改改拜新新同片片（當當?shù)胤址盅b））的說說明書書（變變更號號：（（06））120）

41穩(wěn)定性性研究究的類類型穩(wěn)定性性研究究42長期穩(wěn)穩(wěn)定性性研究究批的選選擇在中國國注冊冊的新新產(chǎn)品品－前前3個試試驗批批（小小批量量），，僅用用于注注冊目目的變更要要求貯存條條件由于中中國被被定義義為氣氣候區(qū)區(qū)II，，因此貯貯存條條件為為25ooC2oC,60%RH5%RH如果產(chǎn)產(chǎn)品在在其它它國家家上市市銷售售，那那么應(yīng)應(yīng)按照照那個個國家家的氣氣候區(qū)區(qū)制定定標準準貯存條條件。。試驗間間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月43長期穩(wěn)穩(wěn)定性性確認認研究究批的選選擇新產(chǎn)品品在市市場的的投放放－大大批批量生生產(chǎn)的的前3批，，可在在獲得得產(chǎn)品品批準準文號號前開開始，，也可可在其其后開開始。。貯存條件由于中國被被定義為氣氣候區(qū)II，因此貯存條條件為25oC2oC,60%RH5%RH如果產(chǎn)品在在其它國家家上市銷售售，那么應(yīng)應(yīng)按照那個個國家的氣氣候區(qū)制定定標準貯存存條件。試驗間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月44加速穩(wěn)定性性研究(AS)貯存條件在中國常規(guī)規(guī)貯存條件件為:40oC2oC,75%RH5%RH當6個月的的穩(wěn)定性試試驗結(jié)果超超過有效期期質(zhì)量標準準的規(guī)定，，則應(yīng)在中中間條件下下進一步做做加速穩(wěn)定性試驗驗（中間試試驗）:30oC2oC,65%RH5%RH試驗間隔至少4個時間點：：0,1，2，3月，用于于批準變更更時內(nèi)部決決定的依據(jù)據(jù)。0,1,2,3,6月，用于于官方注冊冊。批的選擇當產(chǎn)品批準準文號為試試生產(chǎn)，則則大批量生生產(chǎn)的前3批必須做做加速穩(wěn)定定性試驗。。用于在中國國SFDA注冊的，試試生產(chǎn)的前前3批（小小批量）必必須做加速速穩(wěn)定性試試驗。變更要求45跟蹤穩(wěn)定性性研究(FUS)批的選擇單一一規(guī)規(guī)格格產(chǎn)產(chǎn)品品-每年年一一批批；如果果批批次次≥≥100，，則則每每年年兩兩批批-發(fā)生生變變更更或或差差異異時時多規(guī)規(guī)格格，，且且貯貯存存條條件件相相同同的的產(chǎn)產(chǎn)品品-每個個規(guī)規(guī)格格至至少少一一批批-如果果已已有有穩(wěn)穩(wěn)定定性性數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的支支持持（（沒沒有有顯顯著著變變更更）），，那那么么可可每每年年輪輪換換一一個個規(guī)規(guī)格格來來做做。。貯存存條條件件由于于中中國國被被定定義義為為氣氣候候區(qū)區(qū)II，因此貯存條件件為:25oC2oC,60%RH5%RH如果產(chǎn)品在其其它國家上市市銷售，那么么應(yīng)按照那個個國家的氣候候區(qū)制定標準準貯存條件。。試驗間隔至少每年應(yīng)進進行該試驗：：如0,12,24,36,60月或或有效期結(jié)束束時。要保證證最少做4個個點。如果產(chǎn)品處方方中活性成分分不穩(wěn)定，那那么需要增加加0至24個個月間的取樣樣點。如：0,6,12,18,24月。46發(fā)生變更時的的穩(wěn)定性研究究（1）編號變更研究類型編號加速試驗長期試驗1生產(chǎn)地點的變更－相同設(shè)備（相同設(shè)計及操作規(guī)則）無跟蹤穩(wěn)定性試驗－不同設(shè)備（不同設(shè)計及操作規(guī)則）122生產(chǎn)工藝的變更－規(guī)模（因子>2）12－規(guī)模（因子≤2）無跟蹤穩(wěn)定性試驗－工藝（如制粒、混合順序）12－不同來源的藥物原料1跟蹤穩(wěn)定性試驗－不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響）12－原料的合成路線變更研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究－藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑）3再加工的變更124包裝工藝的變更無跟蹤穩(wěn)定性試驗47發(fā)生變更時的的穩(wěn)定性研究究（2）5成份的變更－相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化12*

相同活性成份，不同比例12－增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+光穩(wěn)定性）跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初2批）－防腐劑的變更1（+防腐劑挑戰(zhàn)試驗）3－不同成份（如對體外的溶出有影響）136初級包裝的變更6.1固體口服制劑－相同材料、包裝規(guī)格的增減無跟蹤穩(wěn)定性試驗*－新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同1跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產(chǎn)的最初2批）－新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料12－包材組成的變更（如更換塑料類型）126.2非口服制劑－相同材料，包裝規(guī)格的增減1跟蹤穩(wěn)定性試驗*－變更橡膠塞12－變更組成（玻璃瓶或塑料瓶類型）12－材料的變更（如從玻璃瓶到塑料瓶）12*同類或相關(guān)的的批次可以使使用。48發(fā)生變更時的的穩(wěn)定性研究究（3）變更后的穩(wěn)定定性研究類型型類型編號存儲條件批數(shù)測試時間需提交的最少數(shù)據(jù)備注140℃

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75％1+原始類型0,1,2,3月3月比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量）225℃

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60％30℃

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80％40℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月6月進行中穩(wěn)定性研究（盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量）325℃

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60％30℃

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80％40℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月12月

6月

425℃

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60％30,12,24,36,60,月進行中生產(chǎn)批次*如已存在批準準的已知藥物物的穩(wěn)定性資資料，2批即即可。49試驗項目試驗參數(shù)試驗應(yīng)包含那那些在貯存條條件變化時可可能影響質(zhì)量量的敏感參數(shù)數(shù)。試驗參數(shù)數(shù)范圍應(yīng)包含含適當?shù)奈锢怼⒒瘜W、生物學學和微生物學學的穩(wěn)定性和和其它相關(guān)的的質(zhì)量參數(shù)。。-物理—化學特特性外觀（所有產(chǎn)產(chǎn)品）顯微鏡圖片（（均勻性，粒粒徑及粒徑分分布）（膏劑劑）pH值（凝膠劑、、膏劑）折射率（液體體制劑）崩解（片劑））溶出或釋放度度（片劑，膠膠囊劑）相對濕度或水水分（片劑））分層（膏劑））-含量（所有產(chǎn)產(chǎn)品）-降解產(chǎn)物（所所有產(chǎn)品）-防腐劑（如果果有）-微生物限度：：研究的開始始和末尾（所所有產(chǎn)品）50穩(wěn)定性考察舉舉例：達喜前三批（（批號：103191、、131192、131193）的的長期確認穩(wěn)穩(wěn)定性試驗(On-goingStability)（穩(wěn)定性試驗號號：114、、115、116）變更輔料干燥燥玉米淀粉的的生產(chǎn)商從Cerestar至Roquette，，涉及到到成品品拜唐唐蘋50mg的跟蹤蹤穩(wěn)定定性(FUS)（（穩(wěn)定性性試驗驗號：：1000165））出口日日本產(chǎn)產(chǎn)品美美克軟軟膏的的日本本鋁管管改為為本地地供應(yīng)應(yīng)商，，涉及及的加加速試試驗（（AS））及跟蹤蹤穩(wěn)定定性考考察（（穩(wěn)定定性試試驗號號：1000174（對對比））、1000175）力度伸伸管帽帽中干干燥劑劑的更更換，，涉及及的加加速試試驗（（AS））（穩(wěn)定性性試驗驗號：：1000184（（對比比）、、1000185））及跟跟蹤穩(wěn)穩(wěn)定性性考察察51生產(chǎn)商商管理理相關(guān)關(guān)法規(guī)規(guī)生產(chǎn)商商資質(zhì)質(zhì)認定定程序序生產(chǎn)商商審核核程序序從合格格的生生產(chǎn)商商報告告書進進行數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)商商的變變更管管理要要求生產(chǎn)商商管理理52<<藥品生生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管管理規(guī)規(guī)范>>(1998年修修訂)(局令令第9號)第五五章章物物料料第三三十十八八條條藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)所所用用物物料料的的購入入、儲儲存存、、發(fā)發(fā)放放、、使使用用等等應(yīng)應(yīng)制制定定管管理理制制度度。。第三三十十九九條條藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)所所用用的的物物料料，，應(yīng)應(yīng)符符合合藥藥品品標標準準、、包包裝裝材材料料標標準準、、生生物物制制品品規(guī)規(guī)程程或或其其它它有有關(guān)關(guān)標標準準，，不不得得對對藥藥品品的的質(zhì)質(zhì)量量產(chǎn)產(chǎn)生生不不良良影影響響。。第四四十十一一條條藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)所所用用物物料料應(yīng)應(yīng)從從符合規(guī)定定的單位位購進，并按規(guī)規(guī)定入庫庫。相關(guān)法規(guī)（1）53《藥品GMP飛行檢查查暫行規(guī)規(guī)定》(國食藥藥監(jiān)安[2006]165號號)《全國藥品品生產(chǎn)專專項檢查查實施方方案》(國食藥藥監(jiān)安[2006]299號號)《整頓和規(guī)范藥藥品研制、生生產(chǎn)、流通秩秩序工作方案案》(國食藥藥監(jiān)辦[2006]465號)《整頓和規(guī)范““三品一械””市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨赴浮肪┧幈O(jiān)辦辦〔2006〕28號加強藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)監(jiān)督檢查。各各?。ǎ▍^(qū)、市）藥藥品監(jiān)管部門門對轄區(qū)內(nèi)所所有藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)實施藥藥品GMP情況進行全面面檢查。通過過跟蹤檢查、、監(jiān)督抽查和和飛行檢查等等方式，重點點檢查藥品生生產(chǎn)企業(yè)的以以下環(huán)節(jié)和內(nèi)內(nèi)容：其中（4）物料生生產(chǎn)商：選擇擇生產(chǎn)商原則則、審計內(nèi)容容、認可標準準、審計人員員的組成及資資格、實地考考核確定原則則、考核周期期及執(zhí)行情況況；批準及變變更生產(chǎn)商的的審批程序及及其執(zhí)行情況況；按規(guī)定與與物料生產(chǎn)商商簽訂合同；；生產(chǎn)商資質(zhì)質(zhì)證明資料具具有生產(chǎn)商印印章；每種物物料生產(chǎn)商的的檔案應(yīng)齊全全、完整。相關(guān)法規(guī)（2）54BAGGMP方針第20號號生產(chǎn)商管管理要求生產(chǎn)商評估生產(chǎn)商的批準準生產(chǎn)商的控制制生產(chǎn)商審核拜耳集團規(guī)定55拜耳公司建立立了以下5個個與生產(chǎn)商管管理相關(guān)SOPs10-010變更管理10-020藥品原料和成成品變化和更更改后的穩(wěn)定定性測試10-069可選擇的生產(chǎn)產(chǎn)商的管理10-070生產(chǎn)商管理10-075外部分析報告告書上結(jié)果轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移11-002生產(chǎn)商審核拜耳公司規(guī)定56新生產(chǎn)商變更申請?zhí)峁悠稡HC進行檢測結(jié)果BAG進行檢測調(diào)查表初審審核報告審核報告給生生產(chǎn)商生產(chǎn)商給出反反饋第2/3次審審核樣品進行穩(wěn)定定性測試試機改進批準OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果過程中有有否定項，整個過程可以以在任何進程停止。生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序流程圖

57出現(xiàn)以下變更更須通知拜耳耳公司許可證更新關(guān)鍵物料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備檢驗方法包裝方式其他可能影響響產(chǎn)品質(zhì)量因因素只有得到拜耳耳公司書面批批準才能實施施變更！生產(chǎn)商的變更更管理要求58生產(chǎn)商信息概概況生產(chǎn)信息人員和衛(wèi)生質(zhì)量保證和控控制投訴的處理生產(chǎn)商問卷調(diào)查表

包材生產(chǎn)商信息概概況質(zhì)量保證系統(tǒng)統(tǒng)人員和衛(wèi)生廠房和設(shè)施生產(chǎn)和分析設(shè)設(shè)備來料控制生產(chǎn)和中間過過程控制包裝，標識,儲存和發(fā)發(fā)貨成分的質(zhì)量控控制缺陷物料投投訴的管理理文件原輔材料調(diào)查表附件件:公司營業(yè)執(zhí)執(zhí)照和產(chǎn)品品注冊證組織結(jié)構(gòu)圖圖工廠平面布布局圖生產(chǎn)工藝流流程圖主要生產(chǎn)設(shè)設(shè)備和QC檢驗設(shè)備清清單該廠所生產(chǎn)產(chǎn)的產(chǎn)品明明細成品檢驗報報告樣本與標標準準方方法法有有差差異異的的分分析析方方法法的的明明細細59生產(chǎn)商審核程序流程圖

60國際際生生產(chǎn)產(chǎn)商商數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移的的前前提提條條件件:*批準準的的合合格格生生產(chǎn)產(chǎn)商商*六批批可可比比性性數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)*確認認數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移報報告告已已批批準準*更新新檢檢驗驗規(guī)規(guī)程程從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移本土土生生產(chǎn)產(chǎn)商商數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移的的前前提提條條件件*批準為合合格生產(chǎn)產(chǎn)商已5年*2年無1批拒收收發(fā)生*2年無無嚴重重投訴訴*6批數(shù)據(jù)據(jù)可比比性*確認數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移報報告已已批準準*更新檢檢驗規(guī)規(guī)程其他要要求*拜耳公公司注注冊檢檢測方方法與與生產(chǎn)產(chǎn)商采采納的的歐洲洲/美美國/英國國/日日本藥藥典相相同*每年至至少1批進進行理理化微微生物物全檢檢*如果發(fā)發(fā)現(xiàn)檢檢測結(jié)結(jié)果和和質(zhì)量量標準準存在在偏差差,需需對數(shù)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移進進行再再次評評估*可進行數(shù)據(jù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生生產(chǎn)商應(yīng)每每2年進行行回顧61協(xié)議通則協(xié)議內(nèi)容變更管理原輔料及包包裝材料制造，制造造程序及批批生產(chǎn)記錄錄質(zhì)量控制及及報告質(zhì)量協(xié)議及采購標準（1）活性成分、、混合粉、、半成品及及成品需與與生產(chǎn)商簽簽訂質(zhì)量協(xié)協(xié)議，該協(xié)協(xié)議包括文件、差異異及留樣貯存及運輸輸條件委托第三方方加工藥物安全、、投訴、藥藥物副反應(yīng)應(yīng)及執(zhí)行政政府規(guī)章罰則協(xié)議附錄聯(lián)系人及責責任人協(xié)議中的產(chǎn)產(chǎn)品目錄雙方質(zhì)量責責任委托第三方方加工62雙方批準人人日期物料質(zhì)量標標準生產(chǎn)商名稱稱及廠址檢驗報告書書包裝材料及及包裝規(guī)格格物料的標簽簽運輸?shù)耐斜P盤要求最少剩余有有效期變更管理質(zhì)量協(xié)議及采購標準（2）輔料、包裝裝材料63QC的管理系統(tǒng)統(tǒng)人員的管理理儀器設(shè)備的的管理文件的管理理試劑的管理理檢測的管理理64人員的管理理人員的資質(zhì)質(zhì)工作職責的的描述人員的培訓訓人員的安全全管理65儀器設(shè)備的的管理儀器設(shè)備的的采購以滿足檢測測要求為前前提儀器日志的的建立（logbook）儀器的安裝裝驗證及功功能測試方案報告儀器的操作作方法及人人員培訓操作方法SOP儀器校驗或或性能測試試的SOP人員的培訓訓及記錄儀器的維護護及記錄儀器的周期期性驗證及及再驗證66文件的管理理文件的種類類SOP，標準操作規(guī)規(guī)程技術(shù)注冊文文件（質(zhì)量量標準，檢檢驗規(guī)程））原始記錄及及報告文件的培訓訓及記錄原始數(shù)據(jù)的的管理實時填寫檢查復(fù)核批批準存檔超標結(jié)果調(diào)調(diào)查67超標結(jié)果果（OoS）的定義義適用于被被測產(chǎn)品品超出檢檢驗標準準時的以以下所有有情況：：放行實實驗、穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗包括括常溫穩(wěn)穩(wěn)定性實實驗適用于對對下列物物料的定定性、定定量分析析：醫(yī)藥產(chǎn)品品（包括括生物制制劑和醫(yī)醫(yī)療器械械）原料和賦賦形劑中間體藥物活性性組分(APIs)初級和次次級包裝裝材料不包括：：與質(zhì)量量評估無無直接關(guān)關(guān)系的檢檢查有法定方方法時，，應(yīng)遵循循法定方方法的相相關(guān)規(guī)定定68超標結(jié)果果（OoS）的相關(guān)關(guān)定義實驗值：指單單個檢驗值，，經(jīng)過計算(如平均)可得到報報告值報告值:（等等同于實驗結(jié)結(jié)果）是指可可以與檢測標標準比較的用用于最終報告告的分析結(jié)果果。超標結(jié)果：是是指超過檢驗驗標準的有效效的報告值。?？梢允嵌苛康幕蚨ㄐ缘牡慕Y(jié)果。69超標結(jié)果（OoS）調(diào)查的啟動動發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果果超標時，實實驗人員應(yīng)該該立即停止實實驗，保留樣樣品，溶液和和實驗儀器的的狀態(tài)不受改改變。一旦發(fā)現(xiàn)實驗驗結(jié)果超標，，應(yīng)立即向?qū)崒嶒炇抑鞴軋髨蟾?由實驗驗室主管或其其指定代理人人決定下一步步所采取的措措施開始OoS調(diào)查……70超標結(jié)果（OoS）調(diào)查之取樣樣錯誤調(diào)查71超標結(jié)果（OoS）調(diào)查之生產(chǎn)產(chǎn)過程調(diào)查72超標結(jié)果（OoS）調(diào)查之實驗驗室調(diào)查結(jié)論論73超標結(jié)果調(diào)查查之重復(fù)實驗驗設(shè)計74超標結(jié)果調(diào)查查之質(zhì)量控制制最終報告75超標結(jié)果調(diào)查查之年度回顧顧76試劑和對照品品的管理分類儲存（物料安全數(shù)數(shù)據(jù)單MSDS）固體試劑液體試劑易燃易爆、強強氧化性、還還原性，強酸酸、強堿及不不能混放的劇毒試劑及易易制毒試劑單單獨管理室溫、低溫普通、干燥器器有效期管理配制試劑應(yīng)有有配制方法及及記錄77測試的管理LabelingLabeling貼簽Samplingrequest請驗單Sampling取樣ChemicalTest&Microbialtest化學和微生物物檢測Release放行Production生產(chǎn)使用Complaints投訴Deviation&Oos偏差和超標調(diào)調(diào)查Documents&Procedures文件和規(guī)程Check雙人復(fù)核及數(shù)數(shù)據(jù)批準Reject拒收Destroy銷毀78設(shè)備接受功能能測試技術(shù)接收DQ/IQ/OQ設(shè)計確認/安安裝確認/運行確認Validation驗證設(shè)備清潔程序序驗證技術(shù)變更工藝驗證Changecontrol變更控制驗證總計劃驗證政策變更管理計算機程序驗驗證分析方法驗證證驗證79驗證總計劃目的組織和責任定義和名詞解解釋技術(shù)接收關(guān)鍵參數(shù)校準GMP確認工藝驗證清潔驗證驗證/確認方方案驗證/確認報報告最壞條件計算機程序驗驗證方案和報告驗證/確認方方案驗證/確認報報告驗證/確認清清單的更新變更控制驗證總計劃的的變更驗證/確認方方案的變更工藝的變更工廠信息概況主要設(shè)計原則則建筑控制文件清單單SOP清單BAG方針和指南清清單技術(shù)安裝及其其確認清單工藝和過程必必要性清單分析方法和確確認必要性清清單清潔驗證測試試方法的驗證證清單計算機/IT系統(tǒng)的清單產(chǎn)品信息清單單附錄80安裝確認/運行確認校準校準儀儀器及及標準準清單單及周周期送外校校準儀儀器清清單及及周期期內(nèi)部校校準儀儀器清清單及及周期期SOPs設(shè)備清清潔設(shè)備操操作設(shè)備維維修保保養(yǎng)儀器及及設(shè)備備校準準SOPs安裝確確認/運行確確認公用工工程設(shè)設(shè)施校準設(shè)設(shè)備分析儀儀器廠房生產(chǎn)設(shè)設(shè)備驗證計計劃報告書書校準方方法風險分分析新設(shè)備備的基基本清清潔報報告人員培培訓量器具具表微生物物測試試報告告設(shè)備及及儀器器校準準點清清單及及周期期81產(chǎn)品驗驗證產(chǎn)品的的驗證證3批連續(xù)續(xù)性生生產(chǎn)批批次正常生生產(chǎn)批批量驗證文文件驗證步驟清單驗證計劃設(shè)備清單

變更記錄相關(guān)文件清單

主要工藝參數(shù)取樣計劃驗證報告前瞻性性驗證證同步驗驗證回顧性性驗證證再驗證證驗證方方案驗證報報告82清潔驗驗證

同一產(chǎn)品不同批次之間活性成分的殘留不同產(chǎn)品之間檢測接受范圍驗證計劃取樣點計劃(化學和衛(wèi)生學)目檢點清單關(guān)注點取樣計劃驗證報告文件范圍清潔劑的殘留

衛(wèi)生學，包括指定菌83清潔驗驗證通通則清潔驗驗證是是一貫地地生產(chǎn)高高質(zhì)量量產(chǎn)品品的一一個基基本要要素，，清潔潔的目目的是是確保保藥品品生產(chǎn)產(chǎn)開始始前設(shè)備備表面面的清清潔度度符合合要求求。對已驗驗證的的清潔潔程序序的變變更要要進行行控制制。如如果設(shè)設(shè)備或或工藝藝發(fā)生生變更更，應(yīng)應(yīng)考慮慮做再再驗證。在如下下情況況下需需要驗驗證與與產(chǎn)品品直接接接觸觸的表表面的的清潔潔程序序，而而驗證證范圍圍也可可能不不同：：產(chǎn)品變變更處方變變更劑量變變更在如下下情況況下清清潔程程序需需要被被評估估：在同一一產(chǎn)品品不同同批次次之間間在安裝裝、維維護和和修理理設(shè)備備前、、后84清潔及及清潔潔程序序的一一般要要求通常，，設(shè)備備用完完后應(yīng)應(yīng)馬上上清潔潔；如果用用水清清潔，，清潔潔后系系統(tǒng)中中應(yīng)無無殘留留的水水；無論在在哪，，設(shè)備備在儲儲存前前應(yīng)干干燥；；直接接接觸產(chǎn)產(chǎn)品的的表面面的清清潔必必須認認真按按照已已建立立的并并經(jīng)過過驗證證的操操作方方法進進行清清潔；；操作作者者應(yīng)應(yīng)接接受受必必要要的的培培訓訓以以確確保保清清潔潔過過程程差差異異最最小??；；清潔潔程程序序根根據(jù)據(jù)如如下下情情況況而而有有所所不不同同變更更產(chǎn)產(chǎn)品品（（不不同同的的藥藥品品））配方方變變更更（（活活性性成成分分不不變變，，輔輔料料不不同同））強度度變變更更（（活活性性成成分分和和非非活活性性成成分分不不變變，，但但劑劑量量不不同同））同一一產(chǎn)產(chǎn)品品不不同同批批號號間間的的清清潔潔設(shè)備備安安裝裝，，維維護護和和維維修修前前、、后后的的清清潔潔容器器和和其其他他設(shè)設(shè)備備搬搬離離和和移移入入指指定定生生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)區(qū)域域的的清清潔潔由于于清清潔潔能能力力可可能能發(fā)發(fā)生生變變更更，，為為了了避避免免交交叉叉污污染染，，應(yīng)應(yīng)規(guī)規(guī)定定設(shè)設(shè)備備最最后后一一次次使使用用后后與與清清潔潔之之前前的的最最大大間間隔時時間間。。由于于微微生生物物的的因因素素，，為為了了防防止止再再次次污污染染，，應(yīng)應(yīng)規(guī)規(guī)定定設(shè)設(shè)備備清清潔潔后后及及下下次次使使用用前前的的最最大大間間隔隔時時間間。。85參考產(chǎn)品品的定義義從經(jīng)驗知知，在所所有需采采用同樣樣清潔程程序的產(chǎn)產(chǎn)品中最最難以清清潔的產(chǎn)產(chǎn)品將被被指定為為參參考產(chǎn)品品。一般般來說，，這種產(chǎn)產(chǎn)品是在在清潔介介質(zhì)中最最難以溶溶解的。。每一設(shè)備類類型或設(shè)備備組應(yīng)指定定一種參考考產(chǎn)品。如果設(shè)備/設(shè)備組是是通過在線線清潔，那那么對每個個不同的清清潔程序應(yīng)應(yīng)指定特定定的參考產(chǎn)產(chǎn)品。86驗證循環(huán)數(shù)數(shù)活性成分的的化學分析析參考產(chǎn)品：：3個循循環(huán)每一個附加加的活性成成分1個循環(huán)環(huán)清潔劑的化化學分析在在參考產(chǎn)品品的清潔驗驗證期間，，對每一設(shè)備組組執(zhí)行3個循循環(huán)驗證（（與產(chǎn)品無無關(guān)）微生物分析析共共進行3個循環(huán)，，其中兩個個循環(huán)在清清潔后應(yīng)立立即進行，，另一個循循環(huán)在清潔潔后閑閑置置72小時時后進行（（與產(chǎn)品無無關(guān)）87接受標準（（1）肉眼檢查沒有產(chǎn)品殘殘留，某些些材料（如如特氟龍））的顏色變變化是可以以接受的。。清清潔后設(shè)設(shè)備各部件件肉眼觀察察應(yīng)是清潔干燥活性成分存在于下一一產(chǎn)品最大大日劑量中中的活性成成分不應(yīng)多多于其最小小單劑量的的千分之一一。最大污污染染將不超超過10ppm（百萬分之一一）清潔劑下一產(chǎn)品中中清潔劑的的最大污染染一定不能能超過100ppm。88接受標準（（2）微生物污染染培養(yǎng)皿或擦擦拭試驗與產(chǎn)品接觸觸的表面的的污染總數(shù)數(shù)不超過下下一產(chǎn)品可可接受微生生物量的十十分之一。。此此外，，下面的限限度決不能能超過細菌總數(shù)：：50cfu/25cm2(D級潔凈區(qū)））（cfu=菌落形成單單位）100cfu/25cm2(E級潔凈區(qū)區(qū)）酵母菌和和霉菌10cfu/25cm2金黃色葡葡萄球菌菌，銅綠綠色假單單胞菌，，大腸桿桿菌，沙沙門氏菌菌不不能檢出出/25cm2沖洗取樣樣清潔后最最后的沖沖洗水或或閑置后后第一次次的沖洗洗水必須須符合純純化水的的要求。。細菌總數(shù)數(shù)：100cfu/ml金黃