胃癌規(guī)范化個(gè)體化治療的

瓶頸與突破1

胃癌治療概況:東西有別，中國特色胃癌治療的瓶頸胃癌的規(guī)范化治療胃癌的個(gè)體化治療胃癌規(guī)范化個(gè)體化治療展望2內(nèi)容中國胃癌發(fā)生率全球第一，分期普遍較晚2022胃癌發(fā)生數(shù)全球

:951,594亞洲:699,954中國:404,996亞洲胃癌發(fā)生數(shù)6大洲之冠,高達(dá)73.5%中國胃癌發(fā)生率居亞洲之冠,高達(dá)58%居全球之最,高達(dá)43%發(fā)生率死亡率日本印尼韓國中國GLOBOCAN2012Data3中國超過50%的胃癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期4中國韓國日本中國注冊III期研究晚期胃癌一線化療生存期已突破12個(gè)月二藥聯(lián)合單藥三藥聯(lián)合S-1單藥療效11個(gè)月三藥聯(lián)合方案療效9-11個(gè)月S-1聯(lián)合方案療效12-14個(gè)月5胃癌治療概況胃癌治療的瓶頸：三座大山，座座難搬胃癌的規(guī)范化治療胃癌的個(gè)體化治療胃癌規(guī)范化個(gè)體化治療展望6內(nèi)容胃癌診治現(xiàn)狀與面臨的困境7ASCO50周年特刊美國消化道腫瘤治療生存率進(jìn)展胃癌治療有小進(jìn)展,5年生存率已經(jīng)提升達(dá)29%,但仍須突破彌漫型胃癌腹膜轉(zhuǎn)移率高早診率低，異質(zhì)性強(qiáng)生存預(yù)后差胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床3大難點(diǎn)8早期診斷難發(fā)生率高生存期短接近20%

的胃癌患者，在術(shù)前或術(shù)中即被診斷有腹膜轉(zhuǎn)移。超過50%

的胃癌患者，在實(shí)施了根治性切除手術(shù)后，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移2。腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查陽性的患者，5年生存率僅為12.3%。腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者，5年生存率僅為8.3%3。腹膜轉(zhuǎn)移以微轉(zhuǎn)移為主,從腹腔內(nèi)癌細(xì)胞存在到形成肉眼腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)需要6-8個(gè)月。由于腹膜結(jié)節(jié)體積小、體積密度低，導(dǎo)致早期診斷非常困難1。1.MontoriG,etal.IntJSurgOncol.2014;2014:912418.2.YonemuraY,etal.EurJSurgOncol.2006;32(6):602-606.3.NashimotoA,etal.GastricCancer.2013;16(1):1-27.日本胃癌規(guī)約2014版9Japanesegastriccancertreatmentguidelines2014(ver.4)IV期患者我們能做的只有這些？IV期胃癌的生物學(xué)分期與治療策略10Yoshidaetal.GastricCancer,19:329-338,2016CureorCare?11TranslationalGastroenterologyandHepatology,2016胃癌治療概況胃癌治療的瓶頸胃癌的規(guī)范化治療：已有標(biāo)準(zhǔn)，尚待踐行胃癌的個(gè)體化治療胃癌規(guī)范化個(gè)體化治療展望12內(nèi)容晚期胃癌化療一線治療現(xiàn)況Doublet

Regimen晚期胃癌目前主流治療方案,考慮療效與毒性平衡Fluoropyrimidines+Platium5-FU,S-1

,CapecitabineCisplatin,OxaliplatinTriplet

Regimen較高的腫瘤緩解率與療效合適的患者,需要高強(qiáng)度化療腫瘤負(fù)荷量大潛在考慮進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療Taxanes類通常為第3種治療藥物的增加選擇胃癌為高度異質(zhì)性癌腫,晚期胃癌的化療模式依然存在著地域性治療差異,至今全球的優(yōu)化方案尚未明確,整體來說,一線化療,有下列2種治療模式Her2過表達(dá)胃癌患者,Trastuzumab聯(lián)合化療方案能顯著延長生存對于老年與身體功能虛弱患者,單藥治療為適當(dāng)治療方案亞洲模式歐美模式（ECF/DCF)13晚期胃癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療現(xiàn)況Irinotecan伊立替康Docetaxel多西他賽Paclitaxel紫杉醇Ramucirumab雷莫蘆單抗Ramucirumab+Paclitaxel單藥化療靶向靶向聯(lián)合化療優(yōu)化化療藥物選擇??其他單抗或靶向小分子??免疫或基因療法??現(xiàn)況:實(shí)體圓框

未來:虛線方框14阿帕替尼

三線治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌

III期研究阿帕替尼也是一種小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，但其親和力為瓦他拉尼或索拉非尼的10倍。臨床I期試驗(yàn)表明，該藥對中國mGC患者具有抗腫瘤活性PatientswithmetastaticorlocallyadvancedgastriccancerorGEJcancerandprogressionon

second-linechemotherapy(N=144)ProgressionorintolerabletoxicityApatinib850mg,QD(n=330)PlaceboonD1,15(n=335)Stratifiedbygeographicregion,measurablevsnonmeasurabledisease;TTPonfirst-linetreatment(<6mosvs≥6mos)4-wkcycleApatinib425mg,BID(n=330)15阿帕替尼

三線治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌療效2.54.834.27OSPFS7ApatinibvsPlaceboP<0.001ApatinibvsPlaceboP<0.0019例患者取得部分緩解(B組3例，C組6例)。治療毒性均可耐受或可得到臨床控制。最常見的3至4級不良事件為手足綜合征及高血壓。血液毒性有限，3至4級血液毒性事件較為罕見。接受至少2線化療失敗的晚期胃癌,阿帕替尼可改善其PFS及OS850mgQD療效更佳850mgQD療效更佳16胃癌的診治現(xiàn)狀—NCCN指南171819202122胃癌治療概況胃癌治療的瓶頸胃癌的規(guī)范化治療胃癌的個(gè)體化治療：曙光初現(xiàn)，局部突破胃癌規(guī)范化個(gè)體化治療展望23內(nèi)容胃癌個(gè)體化治療5大方向

分子標(biāo)志物與化療藥物相關(guān)氟尿嘧啶類藥物：TS、TP、DPD...紫杉類藥物：β－tubulinIII、BRCA1...鉑類藥物：ERCC1臨床特征年齡性別ECOGPS腹膜轉(zhuǎn)移靶病灶與非靶病灶病理分型WHO分類管狀,

高分化,低分化Lauren分類腸型,彌漫型JRSGC分類乳頭狀,管狀,印戒細(xì)胞,低分化….分子靶向分型HER家族VEGF/VEGFR2C-METPI3KCDH-1RHOA以化療藥物所對應(yīng)的腫瘤分子標(biāo)志物為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療，對臨床有指導(dǎo)意義，但目前缺乏檢測手段及標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)況問題：醫(yī)保是否覆蓋,費(fèi)用問題靶點(diǎn)檢測進(jìn)展：CDH-1及RHOA突變證實(shí)與彌漫型胃癌有關(guān)胃癌基因分型胃癌現(xiàn)時(shí)可行的臨床個(gè)體化治療方向病理分型WHO分類管狀,

高分化,低分化Lauren分類腸型,彌漫型JRSGC分類乳頭狀,管狀,印戒細(xì)胞,低分化….以病理分型為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療簡單方便，可操作性強(qiáng)臨床特征年齡性別ECOGPS腹膜轉(zhuǎn)移靶病灶與非靶病灶臨床區(qū)隔患者簡易，容易實(shí)行發(fā)展胃癌亞型族群，明確臨床方案指導(dǎo)依據(jù)26都是治癌，治療順序換一換，療效大不同！AJCC第八版預(yù)后分期分組：臨床分期(cTNM)

TNM分期TisN0M00T1N0M0IT2N0M0IT1N1,N2或N3M0IIAT2N1,N2或N3M0IIAT3N0M0IIBT4aN0M0IIBT3N1,N2或N3M0IIIT4aN1,N2或N3M0IIIT4b任何NM0IVA任何T任何NM1IVB27AmericanJointCommitteeonCancer20172016年ASCO：PHOENIX-GC原發(fā)性胃腺癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者(n=180)隨機(jī)分組S-1聯(lián)合紫杉醇（靜脈和腹腔灌注）S-1聯(lián)合順鉑Ⅲ期、隨機(jī)、開放性研究主要終點(diǎn)：總生存(OS)入組標(biāo)準(zhǔn)：病理證實(shí)為原發(fā)性胃腺癌伴腹膜轉(zhuǎn)移；既往無化療史或化療少于兩個(gè)月且無明顯惡化ECOGPS0-2；預(yù)期壽命≥3個(gè)月；年齡下線≥20歲，上線<75;充足的骨髓造血、肝及腎功能；無遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移；無其他伴隨性惡性腫瘤；無其他嚴(yán)重癥狀研究機(jī)構(gòu)：東京大學(xué)醫(yī)院住院化療科目前進(jìn)度：

目前已經(jīng)完成患者的收錄預(yù)計(jì)初步結(jié)果發(fā)表時(shí)間

2016年UMIN00000593028石神浩德教授Intraperitoneal(IP)PTXplusS-1/PTXPHOENIX-GC研究背景29ResponsetoIPchemotherapyIP化療的療效30StudydesignPHOENIX-GC研究設(shè)計(jì)31PrimaryanalysisforOSFAS集數(shù)據(jù)分析：IP組與SP組OS無顯著差異32SensitivityanalysesforOSPPS集數(shù)據(jù)分析：IP組OS顯著差異33Sensitivityanalysisadjustingforascites平衡腹水條件后顯示IP方案顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34S-1聯(lián)合紫杉醇IP.IV

雙向注射治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移研究匯總療效5大亮點(diǎn)351.高效腫瘤緩解率36腫瘤緩解率高能顯著減緩腫瘤負(fù)荷癥狀及腫瘤降期機(jī)會372.腹膜細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰率高達(dá)8成以上(12/13)(45/58)(28/29)(24/28)38(28/44;D8,R20)(15/22)(13/21;D5,R8)D:完全消退R:顯著消退3.顯著消退腹水癥狀研究證實(shí),腹水癥狀消退有效改善患者生存39withSurgery:26.4mos;1-Y82%(1-Y:80%;

withSurgery

3Years)1-Y77.1%4.顯著改善生存預(yù)后5.轉(zhuǎn)化手術(shù)契機(jī)高達(dá)5成40(9/16)(52/100)(21/35)(33/64);R065%_22/34回顧性分析：胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者IP+IV

治療后進(jìn)行手術(shù)的療效和安全性41100例晚期胃癌患者(P1或CY1)術(shù)前、術(shù)后化療：紫杉醇腹腔灌注化療+S-1/紫杉醇64例(64%)行手術(shù)治療，其中44例(69%)R0切除IshigamiH,etal.GastricCancer(2017)20(Suppl1):S128–34手術(shù)組患者生存優(yōu)于非手術(shù)組42手術(shù)組OS時(shí)間自化療開始30.5m(95%CI23.6–37.7m)自診斷胃癌開始34.6m(95%CI26.8–39.4m)自手術(shù)開始25.6m(95%CI17.2–33.2m)1年OS73.3%(95%CI

61.2–82.7%)未手術(shù)組OS14.3m(95%CI10.0–17.8m)IshigamiH,etal.GastricCancer(2017)20(Suppl1):S128–34434445腹膜灌注化療三大優(yōu)勢高濃度血液循環(huán)低時(shí)間長46IP灌注藥動(dòng)特色使腹腔內(nèi)化藥高濃度化療藥物與腹膜表面直接接觸穿越腹膜血液屏障進(jìn)入腫瘤內(nèi)微循環(huán)該如何選擇IP優(yōu)化化療方案及藥物47IrinotecanPaclitaxelDocetaxel氟尿嘧啶類5-FUCapecitabineS-1鉑類紫杉醇類CisplatinOxaliplatin拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑單藥治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移療效有限2藥聯(lián)合方案應(yīng)是目前最佳的藥物治療策略療效安全性基石“氟尿嘧碇藥物”聯(lián)合其他類藥品方案藥物從藥物特性4大方面思考48

腫瘤組織距離

腹膜表面抗癌藥物的穿透力在本質(zhì)上都是有限的,需依賴其他方式來改善HIPECCRS

腹腔黏膜纖維化重復(fù)注射

分子量大小AUCIP/plasma分布體積

水溶性脂溶性

1234藥動(dòng)特性抑癌性安全性穿透性癌細(xì)胞病理分型組織分化程度

化療藥物的分子量影響藥物進(jìn)入腹腔49藥物分子質(zhì)量低5氟尿嘧啶130

順鉑300

絲裂霉素C334

阿霉素544

多西他賽808

紫杉醇853.9高分子量越大越不容易穿透腹膜血液屏障到達(dá)腹腔病灶氟尿嘧碇藥物分子量小（5Fu，S-1,Capecitabine)紫杉醇分子量大抗癌藥物AUCIP/Plasma50Sugarbakeretal.Oncologist10(2),112-122,(2005).提示:

紫杉醇類為IPC的優(yōu)選藥物IPC優(yōu)選化療藥物-紫杉醇類51紫杉醇(PTX)多西他賽(TXT)多西他賽考量局部與全身系統(tǒng)52多西他賽與紫杉醇-臨床治療考量腹腔紫杉醇考量局部治療效果最大化腹腔內(nèi)癌細(xì)胞與腹腔結(jié)節(jié)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移全身系統(tǒng)S-1更適合治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腹膜-血漿屏障間皮基膜間質(zhì)膠原纖維束血管腹水腹腔JacquetP,etal.CancerTreatRes.1996;82:53-63.S-1和傳統(tǒng)氟尿嘧啶類藥物釋放的5-FU都可以穿透血腹屏障；但傳統(tǒng)氟尿嘧啶類藥物釋放的5-FU會被DPD迅速降解，從而無法達(dá)到有效藥物濃度；S-1含有CDHP，可以有效抑制DPD對5-FU的降解，從而維持有效藥物濃度。大分子化療藥物不能通過腹膜屏障傳統(tǒng)氟尿嘧啶類藥物穿過腹膜后被DPD迅速降解，無法達(dá)到有效藥物濃度S-1釋放的5-FU可穿過腹膜，且CDHP強(qiáng)效抑制DPD、維持有效濃度DPDCDHP53S-1具有良好移行性54對確認(rèn)為腹腔內(nèi)有中等量腹水的患者，給予S-1

120mg/d（BSA:1.96m2）后，測定血漿中及腹水中的藥物濃度。研究結(jié)果顯示,S-1給藥后，F(xiàn)T、5-FU及CDHP很容易向腹水中移行，與血漿中的濃度相近。（京都第二赤十字病院外科）提示:藥代學(xué)顯示,S-1的相關(guān)成分容易到達(dá)腹腔病灶,具有良好移行性【FT濃度】替加氟(ng/ml)ascitesplasma1,5003,00001,0002,5005002,0001hr2hr4hr5d12hr8d15d1day【CDHP濃度】吉美嘧啶(ng/ml)ascitesplasma1502500100502001hr2hr4hr5d12hr8d15d1day【5-FU濃度】(ng/ml)ascitesplasma6012004010020801hr2hr4hr5d12hr8d15d1day55MoriT,etal.GastricCancer.2003;6(1):13-18.5.5倍4.2倍S-1確保腫瘤和腹腔維持更高的5-FU治療濃度56氟尿嘧啶類治療晚期胃癌關(guān)鍵試驗(yàn)亞組分析G-SOXS-1+cisplatinS-1+oxaliplatin3403405.50.0044583STARTS-1S-1+docetaxel32331626.80.00110.812.50.032YYYML17032REAL2NNCapecitabine

胃癌III期關(guān)鍵研究無腹膜轉(zhuǎn)移亞組分析S-1胃癌III期關(guān)鍵研究有腹膜轉(zhuǎn)移亞組分析GastricCancer2016

meta分析：

S-1聯(lián)合方案對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移有獲益優(yōu)勢57GastricCancer.2016Jan11.[Epubaheadofprint]S-1聯(lián)合方案對病理分型為彌漫型、具非可測量病灶以及伴隨腹膜轉(zhuǎn)移的族群有獲益的趨勢

SPIRITS關(guān)鍵III期研究

SP方案對腹膜轉(zhuǎn)移顯著獲益

58Kozumietal.LancetOncol2008;9:215–21提示:

S-1/CDDP

為目前治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的選擇方案59G-SOXIII期研究

SOX方案對腹膜轉(zhuǎn)移顯著獲益START亞組分析

S-1+DOC對腹膜轉(zhuǎn)移顯著獲益60非可測量病灶患者76%的無法測量病灶為腹膜轉(zhuǎn)移病灶02040608010001224364860DOC+S-1S-1Log-rankp=0.0127HR=0.649(95%CI:0.461-0.914)DOC+S-1S-1n7272MST17.9m12.0mOS17.9

mos12mosDS方案顯著改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移生存高達(dá)17.9個(gè)月KoizumiW,etal.,JCancerResClinOncol.2014;140(2)319-28.61S-1系統(tǒng)化療方案

顯著降低腹膜轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險(xiǎn)S-1聯(lián)合方案更佳陽性對照組更佳1.KoizumiW,etal.,LancetOncol.2008;9(3):215-21.2.YamadaY,etal.,JClin

Oncol30:2012(suppl34;abstr60)3.KoizumiW,etal.,JCancerResClin

Oncol.2014;140(2)319-28.pIII研究HR95%CISPIRITS研究1（S-1+順鉑）0.520.33-0.82G-SOX研究2（S-1+奧沙利鉑）0.8460.433-0.964START研究3（S-1+多西紫杉醇）0.8610.666-1.112探索胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腹膜灌注化療聯(lián)合方案62IrinotecanPaclitaxel/Docetaxel氟尿嘧啶類5-FUCapecitab