再談抗血小板臨床應(yīng)用中的安全性問題第一頁，共四十一頁，2022年，8月28日目錄正確認(rèn)識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查預(yù)防為先規(guī)范應(yīng)用更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷第二頁，共四十一頁，2022年，8月28日抗血小板治療是國際心腦血管疾病

防治指南的重要組成部分20072008200920102011201220132014ESCNSTE-ACS指南ACC/AHAUA/NSTEMI指南ACC/AHASTEMI指南ESCSTEMI指南ACC/AHASTEMIPCI聯(lián)合指南ACC/AHAUA/NSTEMI指南ESCNSTE-ACS指南ACC/AHAUA/NSTEMI指南ESCSTEMI指南ACC/AHASTEMI指南AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA卒中一級預(yù)防指南AHA/ASA缺血性卒中患者早期管理指南AHA/ASA卒中和TIA二級預(yù)防指南/ACCP8/ESO腦卒中指南包括阿司匹林在內(nèi)的抗血小板治療獲益被大量臨床研究和指南肯定AHA/ASA缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南第三頁，共四十一頁，2022年，8月28日任何藥物都是一柄“雙刃劍”

抗血小板藥物在獲益的同時亦存在風(fēng)險HematologyAmSocHematolEducProgram.2011;2011:62-9藥物作用機制給藥途徑頻率副作用氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物不可逆地抑制P2Y12受體口服每天一次出血皮疹、中性粒細(xì)胞減少普拉格雷活性代謝產(chǎn)物不可逆地抑制P2Y12受體口服每天一次出血噻氯匹定活性代謝產(chǎn)物不可逆地抑制P2Y12受體口服每天兩次出血胃灼熱，消化不良，惡心，嘔吐阿司匹林將COX1第529位絲氨酸殘基不可逆地乙?；诜刻煲淮纬鲅赶涣迹瑦盒?，嘔吐依替巴肽糖蛋白IIb-IIIa受體拮抗劑靜脈注射—出血血小板減少癥西洛他唑抑制環(huán)核苷酸PDE3口服每天兩次出血頭痛、腹瀉、心悸、頭暈無論何種抗血小板藥物均存在風(fēng)險第四頁，共四十一頁，2022年，8月28日阿司匹林所致上消化道出血風(fēng)險

與氯吡格雷類似2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA*UGIB：上消化道出血第五頁，共四十一頁，2022年，8月28日大部分阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)

癥狀較輕發(fā)生率(%)顱內(nèi)出血消化道出血消化不良/惡心/嘔吐腹瀉皮疹中性粒細(xì)胞減少癥阿司匹林325mg/dLancet1996;348:1329–39.阿司匹林最常見的胃腸道不良反應(yīng)是消化不良/惡心/嘔吐，出血發(fā)生率較低3.36 2.66 17.59 0.49 4.61 0.17第六頁，共四十一頁，2022年，8月28日小劑量阿司匹林導(dǎo)致的消化道并發(fā)癥

實際發(fā)生率低*每年小于200例/1000例患者每年8-26例/1000例患者每年小于16例/1000例患者每年1.1例/1000例患者

消化性潰瘍微小消化道出血+（挫傷、鼻出血、血腫）消化道大出血+消化不良癥狀（惡心/胃灼熱/不消化）*相較對照組的絕對風(fēng)險+大出血事件定義為致命性或需要住院或輸血的出血Stroke1987;18:325-34AlimentPharmacolTher.2005;22:795-801ArchInternMed.1981;141:316-21ClinGastroenterolHepatol.2011;9:762-768.e6第七頁，共四十一頁，2022年，8月28日阿司匹林導(dǎo)致消化道出血的絕對值很小

TheAmericanJournalofMedicine.2006;119:624-638.與安慰劑相比，服用小劑量阿司匹林每1000人每年僅增加出血患者：相對危險比（與安慰劑相比）阿司匹林導(dǎo)致大出血阿司匹林導(dǎo)致消化道出血阿司匹林導(dǎo)致顱內(nèi)出血1.3例1.2例0.3例22項阿司匹林vs.安慰劑的研究00.511.522.52.071.651.71第八頁，共四十一頁，2022年，8月28日目錄正確認(rèn)識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查預(yù)防為先規(guī)范應(yīng)用更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷第九頁，共四十一頁，2022年，8月28日減少抗血小板治療消化道損傷的處理流程——共識建議合理篩查和預(yù)防性用藥評估抗血小板治療的適應(yīng)證評估消化道出血的風(fēng)險（符合下列≥1項）：消化道潰瘍及并發(fā)癥病史消化道出血史雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療檢測Hp，如陽性則給予治療下列≥2項危險因素：年齡≥65歲；使用糖皮質(zhì)激素；消化不良或胃食管反流病預(yù)防性使用PPI或H2RAHp：幽門螺桿菌；PPI：質(zhì)子泵抑制劑；H2RA：H2受體拮抗劑是否中華內(nèi)科雜志.2013;52（3）:264-270第十頁，共四十一頁，2022年，8月28日識別易發(fā)生消化道損傷的人群消化道出血/潰瘍病史65歲以上聯(lián)合使用NSAIDs/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用抗血小板或抗凝藥有消化不良或有胃食管反流癥狀HP感染、吸煙、飲酒等中華內(nèi)科雜志，2013，52（3）：264-270.第十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日胃腸保護策略可降低胃腸道

并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險根除幽門螺桿菌，質(zhì)子泵抑制劑，和個人出血風(fēng)險評估可以降低胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險胃腸保護藥物可有效減少阿司匹林引起的潛在的胃腸道副作用中華內(nèi)科雜志.2013;52（3）:264-270第十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日AmJGastroenterol2007;102:507–515硝酸鹽和胃粘膜保護劑與消化性潰瘍出血風(fēng)險分析阿司匹林+PPI顯著降低

消化性潰瘍出血風(fēng)險病例N（%）對照N（%）RR（95%CI）使用阿司匹林（所有劑量）746(26.86)524(9.47)硝酸鹽59810.66(0.44–0.98)H2受體拮抗劑32410.40(0.24–0.68)PPI551060.30(0.20–0.44)阿司匹林100mg/d132(4.75)185(3.34)硝酸鹽21360.74(0.39–1.42)H2受體拮抗劑8200.33(0.13–0.84)PPI16470.32(0.16–0.62)阿司匹林100-300mg/d372(13.39)381(6.88)硝酸鹽56780.69(0.46–1.04)H2受體拮抗劑20350.40(0.22–0.73)PPI41920.32(0.22–0.51)第十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日目錄正確認(rèn)識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查預(yù)防為先規(guī)范應(yīng)用更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷第十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日阿司匹林導(dǎo)致的出血風(fēng)險

均呈劑量依賴性AmericanJournalofHematology75:40–47(2004)出血率薈萃分析：納入50項隨機對照試驗，共338191例患者，評估不同劑量阿司匹林的出血并發(fā)癥風(fēng)險。N=12639N=22745N=1540最佳劑量選擇0.3%0.3%0.3%1.1%1.1%2.4%2.5%3.6%9.1%9.9%第十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日劑量與使用阿司匹林引起的上消化道出血風(fēng)險的相關(guān)性強于時長TheAmericanJournalofMedicine(2011)124,426-433與使用劑量相關(guān)的胃腸道出血相對危險對納入87680例婦女的護士健康研究提供的阿司匹林兩年使用數(shù)據(jù)進行前瞻性研究。評估消化道大出血的相對風(fēng)險（RR）。結(jié)果顯示：劑量與消化道出血相關(guān)性強于使用時長最佳劑量選擇第十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日研究提示阿司匹林劑量≤100mg

安全性最佳Circulation.2003;108:1682-1687大出血發(fā)生率（%）≤100mg101-199mg≥200mg

n=5320n=3109n=4110CURE研究：納入12562例使用阿司匹林的ACS患者，隨機分配到氯吡格雷組和安慰劑組并隨訪1年。患者分為3種阿司匹林劑量組：≤100mg、101-199mg和≥200mg。評估兩組不同阿司匹林劑量時的風(fēng)險獲益。最佳劑量選擇1.932.83.43.74.9第十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日阿司匹林劑量并非越低越好

≤75mg反而可能增加上消化出血風(fēng)險抗血小板治療相關(guān)的上消化道出血風(fēng)險：Circulation2011,123:1108-1115研究引用英國初級保健健康促進網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫2000到2007年間40至84歲確診為上消化道出血的患者（n=2049），同一來源與之匹配患者設(shè)為對照組（n=20000）。多元Logistic回歸分析評估應(yīng)用小劑量ASA（75至300毫克/天）引起上消化道出血的相對風(fēng)險。最佳劑量選擇第十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日ATT薈萃分析：阿司匹林劑量<75mg

可能會降低預(yù)防CVD事件獲益阿司匹林且大劑量和小劑量之間療效無顯著差異，但75~150mg劑量組療效更優(yōu)，而小于75mg則獲益最低。BMJ2002;324:71–86ATT2002meta分析，共入選287項研究，累計135000例CVD高?；颊撸ㄒ患壔蚨夘A(yù)防患者），主要終點為嚴(yán)重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）。最佳劑量選擇第十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日大多數(shù)指南推薦使用小劑量阿司匹林（

75-150mg/d

）2013抗血小板治療中國專家共識中華心血管病雜志,2013,41(3):183-194未溶栓治療且無阿司匹林禁忌癥的患者發(fā)病后盡早服用阿司匹林150-300mg/d，急性期后阿司匹林75-150mg/d非心源性缺血性卒中或TIA患者，推薦長期使用阿司匹林75-100mg/d優(yōu)于無抗血小板治療（1A）2012ACCP9CHEST2012;141(2)(Suppl):e601S–e636S最佳劑量選擇第二十頁，共四十一頁，2022年，8月28日目錄正確認(rèn)識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查預(yù)防為先規(guī)范應(yīng)用更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷第二十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日阿司匹林腸溶片較普通阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低結(jié)果顯示，阿司匹林腸溶片胃腸道不良反應(yīng)（主要是上腹不適，惡心／納差）發(fā)生率明顯低于普通阿司匹林臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志2006年8月第5卷第8期普通阿司匹林組：100～300mg／d，1次／d，口服3～6個月；阿司匹林腸溶片組：80～300mg／d，1次／d，口服3～6個月；最佳劑型選擇第二十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日阿司匹林腸溶片顯著降低胃部損害AlimentPharmacolTher1999;13:1109-111441例志愿者隨機分至阿司匹林腸溶片100mg或普通阿司匹林100mg。結(jié)果顯示，與普通阿司匹林相比，阿司匹林腸溶片100mg/d對胃腸道損害明顯減少43.532.521.500.51P=0.009P=0.0002P=0.006P=0.037胃竇胃體胃底胃竇胃體胃底第1天第7天阿司匹林腸溶片阿司匹林平片平均胃粘膜損傷評分（±SD）最佳劑型選擇第二十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日日本研究提示：長期使用腸溶劑型100mg

較緩沖劑型81mg更安全Riskoferosionwaslowerwithenteric-coatedaspirinthanwithbufferedaspirin:oddsratio(OR)0.47(0.32–0.70,p=0.0002).阿司匹林緩沖劑型*81mg阿司匹林腸溶劑型100mg潰瘍糜爛未見胃十二指腸粘膜破損患者比例*阿司匹林緩沖劑型（bufferedaspirin）指將碳酸鈣或氧化鎂與阿司匹林混合，以中和（緩沖）胃內(nèi)酸性環(huán)境，起到胃保護的作用胃十二指腸粘膜糜爛風(fēng)險阿司匹林腸溶劑型100mg較阿司匹林緩沖劑型81mg53%p=0.0002日本全國范圍內(nèi)多中心注冊研究，N=1454,使用阿司匹林≥1個月的CVD高危患者（近90%有心腦血管病史），89.4%的患者使用阿司匹林腸溶劑型，其中92.8%使用100mg，10.6%的患者使用阿司匹林緩沖劑型，其中96.2%使用81mg，阿司匹林平均療程為4.6年。所有患者均行胃鏡檢查有無胃十二指腸潰瘍和糜爛。MAGIC（

阿司匹林致胃腸道并發(fā)癥治療）研究JGastroenterol.2014May;49(5):814-24.最佳劑型選擇第二十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日拜耳公司阿司匹林腸溶片

腸道內(nèi)緩慢釋放中國臨床藥學(xué)雜志，2001年第10卷第5期。拜耳公司阿司匹林腸溶片最佳劑型選擇第二十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日*胃腸道不良反應(yīng)：上腹不適、腹脹、反酸、噯氣等納入404例近3年服用阿司匹林腸溶片（100mg,1次/d）≥3個月、年齡>65歲的老年患者，按服用藥物不同分為拜耳公司阿司匹林腸溶片組232例和普通阿司匹林腸溶片組172例。結(jié)果顯示，拜耳公司阿司匹林腸溶片對老年人上消化道影響明顯低于普通阿司匹林腸溶片。中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2009,28(1):55-57較國產(chǎn)阿司匹林腸溶片，拜耳公司阿司匹林腸溶片對老年人上消化道黏膜的影響顯著降低P＜0.01最佳劑型選擇第二十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日-79%-85%拜耳公司阿司匹林腸溶片100mg可降低胃刺激發(fā)生率研究開始拜耳公司阿司匹林腸溶片100mg治療24個月后患者（%）胃燒灼感DariusH.Aspirinprotect.AnwendungsbeobachtungdokumentiertguteVertr?glichkeit.PharmZtgAugust20062739例患者予腸溶阿司匹林100mg/天初始治療或從普通阿司匹林平片不耐受改服腸溶劑。隨訪2年。胃部不適最佳劑型選擇第二十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日目錄正確認(rèn)識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查預(yù)防為先規(guī)范應(yīng)用，更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷第二十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日進食延長阿司匹林腸溶片在胃內(nèi)停留時間CLINPHARMACOLTHER1987;41:11-7交叉研究，八名健康受試者（4名男性和4名女性）空腹或進食后（早餐，4小時后午餐）接受阿司匹林腸溶片（648mg）,評估阿司匹林腸溶片吸收變異與胃停留時間（GRT）的關(guān)系。結(jié)果顯示：進食后GRT的明顯延長（0.8±0.5vs5.9±3.3小時；P＜0.005）。胃內(nèi)滯留時間（hr）男性禁食男性進食女性禁食女性進食禁食進食最佳用藥時間第二十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日進食延遲阿司匹林腸溶片的吸收吸收達峰值時間（h）進食后阿司匹林在體內(nèi)吸收達峰值的時間明顯延遲，未進食組和進食組阿司匹林腸溶片吸收達峰值的時間分別為8.3±2.9和13.8±4.5小時。P<0.025CLINPHARMACOLTHER1987;41:11-7禁食進食最佳用藥時間8.313.8第三十頁，共四十一頁，2022年，8月28日餐前服用阿司匹林腸溶片可降低

胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率選擇晚餐后服用阿司匹林腸溶片100mg出現(xiàn)腹部不適癥狀和大便潛血陽性的患者(n=43)，經(jīng)過停藥及相應(yīng)的保護胃粘膜治療至癥狀完全消失、大便潛血陰性至少1周后重新服用，改為晚餐前20-30min。觀察不同時間給予阿司匹林后患者出現(xiàn)胃腸道副作用的情況。服藥時間上腹痛燒灼感反酸噯氣飽脹不適大便潛血（+）晚餐后服藥161484126晚餐前服藥130140P<0．001中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志2005年5月第8卷第5期最佳用藥時間第三十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日阿司匹林改為睡前服用

并未能達到直接臨床獲益然而此研究以血小板活性為觀察指標(biāo)，而非臨床終點，故不能將其結(jié)果直接引申至臨床效應(yīng)，且樣本量小，研究期限短，因此臨床價值不大，還需要未來更多深入研究。ThrombHaemost.2014Sep11;112(6)阿司匹林對于血小板的抑制作用是不可逆性的，持續(xù)于整個血小板生命周期（7~10天），因此每天晨起或睡前服用阿司匹林的作用是相同的。隨機開放交叉試驗，健康受試者（n=14）分別在覺醒或睡前服用阿司匹林（80毫克），共兩周，每3小時測量血小板活性。此最新研究顯示：與晨起服用相比，睡前服用阿司匹林可以削弱早晨血小板活性。清晨服用阿司匹林（9:00）睡前服用阿司匹林（23:00）早高峰9:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:0009:0012:005505004504003500時間阿司匹林活性單位（ARU）最佳用藥時間第三十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日阿司匹林腸溶片服藥時間選擇的關(guān)鍵

——餐前服用阿司匹林腸溶片的腸溶膜能抵抗胃內(nèi)酸環(huán)境，在十二指腸內(nèi)堿環(huán)境下才分解因而避免胃粘膜損傷。若餐后服用，食物會使胃液酸堿度提高，藥物易溶解。且藥物與食物混合后在胃內(nèi)停留時間延長，易使腸溶膜破壞增加胃內(nèi)溶解機會。而餐前服用，因空腹胃內(nèi)酸性環(huán)境強，藥物不易溶解且胃排空速度快，在胃內(nèi)停留時間短，因此可減少對胃粘膜損傷。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持續(xù)性的，過分強調(diào)固定某一時辰服藥不一定必要。關(guān)鍵是空腹服用。專家建議：阿司匹林腸溶片應(yīng)該在餐前20-30min空腹服用中國臨床藥學(xué)雜志，2001年第10卷第5期抗酸腸溶膜小腸內(nèi)溶解吸收中國實用醫(yī)藥2011年12月第6卷34期139阿司匹林腸溶片空腹服用，PH<3時不溶解，減少胃部不良反應(yīng)。最佳用藥時間第三十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日規(guī)范使用更安全最佳劑量最佳時間最佳劑型100mg/d餐前服用精確腸溶劑型胃腸保護策略最小化不良反應(yīng)，最大心血管獲益第三十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日目錄正確認(rèn)識抗血小板藥物的不良反應(yīng)有效預(yù)防抗血小板藥物胃腸道并發(fā)癥合理篩查預(yù)防為先規(guī)范應(yīng)用更多獲益適宜劑量選擇最佳劑型選擇正確用藥時間正確處理抗血小板藥物引起的消化道損傷第三十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日發(fā)生出血，無需驚慌分析出血原因進行個體化評價做出正確處理根據(jù)消化道損傷的危險和心腦血管疾病的危險進行個體化評價僅表現(xiàn)為消化不良的癥狀還是發(fā)生活動性出血權(quán)衡是否停藥不建議氯吡格雷替代治療積極抑酸和胃黏膜保護根除HP，必要時輸血長期隨訪中華內(nèi)科雜志.2013;52（3）:264-270第三十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日共識建議使用阿司匹林導(dǎo)致出血患者處理原則是否停藥需權(quán)衡患者的血栓和出血風(fēng)險；不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯(lián)合PPI；積極給予抑酸藥和胃黏膜保護劑，首選PPI，并根除HP，必要時輸血。長期隨訪，定期檢查糞便潛血及血常規(guī)對于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI治療。中華內(nèi)科雜志.2013;52（3）:264-270第三十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日阿司匹林聯(lián)合PPI治療明顯降低

潰瘍復(fù)發(fā)率CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;4:860–865阿