胃癌(wèiái)輔助化療新近展第一頁，共四十一頁。流行病學(liúxínɡbìnɡxué)資料胃癌是嚴重危害人類健康最常見的惡性腫瘤之一；發(fā)病率10~150/10萬，位居所有惡性腫瘤的第2位；全球每年死亡(sǐwáng)約70萬人，死亡(sǐwáng)率位列所有腫瘤的第4位。

第二頁，共四十一頁。歸納起來,我國的胃癌(wèiái)具有以下特點:(1)發(fā)病率高，30～70/10萬，其中男女之比約3∶1；（2）轉(zhuǎn)移率高，>50%；（3）死亡率高，>30/10萬。

第三頁，共四十一頁。胃癌的治療(zhìliáo)現(xiàn)狀手術仍是治療(zhìliáo)胃癌的首選手段；早期診斷率低（2/3確診時已為晚期）；根治手術率低<50%；5年生存率低(20%～30%)；胃癌術后復發(fā)率高(50~70%).第四頁，共四十一頁。胃癌(wèiái)根治術后5年生存率胃癌根治術后5年生存率*西方日本ⅠaⅡⅢaⅠbⅢb5332996858492724530第五頁，共四十一頁。胃癌化療相關(xiāngguān)概念

輔助性化療:又稱為術后化療,指規(guī)范性根治性胃切除術后的化療,目的減少亞臨床病灶，防治術后復發(fā)轉(zhuǎn)移。新輔助化療:目的是降低腫瘤分期(fēnqī)，提高手術根治切除率。姑息性化療:是指晚期胃癌以改善生活質(zhì)量及延長壽命為目標的化療。第六頁，共四十一頁。影響胃癌(wèiái)術后化療的因素根治手術是否徹底、規(guī)范；輔助方案的選擇；化療的強度；開始化療的時間；化療療程的長短(chángduǎn)；不良反應的防范；是否個體化治療等。第七頁，共四十一頁。胃癌(wèiái)術后化療概述輔助方案的選擇：主要參考晚期胃癌有效的方案。輔助化療(huàliáo)的時機：術后無并發(fā)癥、恢復良好即可于術后2~4周開始。輔助化療的療程：以半年為限，不主維持化療。新輔助化療方案：主要采用晚期胃癌化療方案，多為聯(lián)合方案，要求療效高、見效快、不良反應少。第八頁，共四十一頁。胃癌(wèiái)輔助化療的必要性INT0116國際(guójì)多中心試驗入組對象包括IB~IV期(無遠處轉(zhuǎn)移)胃腺癌和胃食管交界處癌患者研究設計:

單純手術組556名病人術后聯(lián)合放化療5個療程化療+45Gy放療第九頁，共四十一頁。INT0116試驗(shìyàn)結果

中位生存期中位無病生存(月)局部復發(fā)率

總生存率

手術組27月1961﹪41﹪聯(lián)合組36月3043﹪50﹪(P=0.005)

第十頁，共四十一頁。INT0116試驗(shìyàn)結論：胃癌術后化療明顯減低局部(júbù)復發(fā)率，增加中位生存期，提高總生存率。INT0116試驗*結果發(fā)表后，成為美國NCCN胃癌指南中ⅠB到Ⅳ期（無遠處轉(zhuǎn)移)術后病人輔助治療的決策依據(jù)，從而也在一定程度上奠定了胃癌術后化療的基礎。第十一頁，共四十一頁。胃癌(wèiái)輔助化療的適應癥早期胃癌(wèiái)伴有下列危險因素:

＊年齡<40歲；＊多發(fā)癌灶；＊癌灶直徑>5cm；＊病理類型惡性程度高；＊淋巴管、血管，神經(jīng)受侵。ⅠB到Ⅳ期（無遠處轉(zhuǎn)移)術后病人.第十二頁，共四十一頁。胃癌(wèiái)化療藥分類抗代謝(dàixiè)藥：5-氟尿嘧啶(5-FU)替加氟（FT-207)替吉奧(S-1)卡培他濱(CAPE）培美曲塞(Pemetrexed)烷化劑：卡氮芥（BCNU）順鉑（DDP）奧沙利鉑L-OHP）抗生素類：絲裂霉素（MMC）阿霉素（ADM）表阿霉素（EPI）植物類：足葉乙甙（VP-16）伊立替康（CPT-11）紫杉醇（PTX）多西紫杉醇（TAX）第十三頁，共四十一頁。第十四頁，共四十一頁。胃癌輔助化療(huàliáo)進展胃癌術后輔助化療史，從單藥5-Fu(1960)計起至卡培他濱(2001)經(jīng)歷40年的發(fā)展史，大致可分為以下三代：第一代方案：以含MMC為主的方案：FAM方案第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的聯(lián)合(liánhé)方案,包括EAP、ELF、ECF、FAMTX、PF方案.第三代方案：主要是新藥包括紫杉類藥物、奧沙利鉑、伊立替康，卡培他濱,替吉奧等,如TCF、FOLFIRI、FOLFOX、XP、SP方案等。第十五頁，共四十一頁。第十六頁，共四十一頁。胃癌(wèiái)輔助化療進展第一代方案第一代方案(fāngàn)代表方案為FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世紀80年代提出并且曾經(jīng)廣泛應用。

早期報道FAM方案有效率可達50％.后來的多中心研究發(fā)現(xiàn)該方案有效率<20％，MST僅僅5.5～9個月，而且MMC存在著延遲性和積累性骨髓抑制，顯著而持久.因此該類方案現(xiàn)已完全淘汰。第十七頁，共四十一頁。Coombes*報告了國際癌癥協(xié)作組(InternationalCollaborativeCancerGroup，ICCG)的研究成果。研究設計:研究包括了315例，對其中281例進行了分析。術后6周隨機給以FAM方案化療或觀察,中位隨訪68個月。復發(fā)率分別為56%和61%，5年生存率分別為45.7%和35.4%，未顯示(xiǎnshì)出統(tǒng)計學差異。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對T3、T4患者，輔助化療顯示出一定的生存受益（P=0.04）.第十八頁，共四十一頁。80年代后期設計出更加強烈的化療方案EAP、ELF、ECF、FAMTX及PF方案。經(jīng)多中心試驗證，ECF方案和PF方案作為最終(zuìzhōnɡ)的基礎方案。

第十九頁，共四十一頁。2003年Allum＊報告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作為胃癌輔助化療的中期(zhōngqī)研究結果(MAGIC研究)研究設計:503例患者

單純手術組253例

手術加化療組，250例

術前3周期ECF化療(huàliáo),術后再行3周期ECF化療(huàliáo)＊AllumWetalProcAmSocClinOncol,2003第二十頁，共四十一頁。MAGIC研究(yánjiū)結果(ECF方案化療組手術根治率79%，觀察組為69%(P=0.02)

DFS的HR為0.70(95%CI=0.56-0.88，P=0.002)OS的HR為0.08(95%CI=0.63-1.01，P=0.06)。結論:聯(lián)合組較單純手術組顯示出明顯的生存(shēngcún)優(yōu)勢性.第二十一頁，共四十一頁。FFCD8801研究(yánjiū)(PLF方案)2005年Bouche＊報告了法國一個多中心III期隨機臨床研究，研究PLF方案（DDP+5-FU+LV）在胃癌術后輔助化療的價值。入組條件：患者(huànzhě)為II~IV期(無遠處轉(zhuǎn)移)胃癌研究設計：手術組253例278例手術加化療組253例術后行PLF方案(fāngàn)4周期中位隨訪97.8個月第二十二頁，共四十一頁。FFCD8801研究(yánjiū)結果MST(月)５年生存率７年生存率ＤＦＳ（月）手術組４２.１４１.９３４.９２８.５手術加化療組４４.８４６.６４４.６３６.４第二十三頁，共四十一頁。盡管化療組在MST、DSF以及(yǐjí)生存率方面與手術組相比無統(tǒng)計學意義,但卻顯示出提高的趨勢.鑒于化療組患者的病期明顯比手術組晚，采用多因素Cox分析后發(fā)現(xiàn):輔助化療可使OS和DFS的風險分別下降26%和30%，HR分別為0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70((95%CI：0.51-0.97，P=0.032)。第二十四頁，共四十一頁。胃癌輔助(fǔzhù)化療進展第二代方案(fāngàn)第二代方案的特點:緩解率低；緩解期較短；延長生存期有限毒性(dúxìnɡ)很大，難以耐受。第二十五頁，共四十一頁。胃癌輔助(fǔzhù)化療進展第三代方案主要(zhǔyào)是引入具有突出療效的新藥，包括紫杉類藥物、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等與傳統(tǒng)有效單藥所組合的新方案，如

＊TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)；

＊FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）；

＊FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）；

＊XP方案（Xeloda+DDP）

＊SP方案（S-1+DDP）第三代方案(fāngàn)第二十六頁，共四十一頁。第三代方案新藥(xīnyào)分類紫杉類:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）；第三代鉑類:奧沙利鉑(OxaliplatinL-OHP)；拓撲異構酶I抑制劑:伊立替康（CPT-11）；新型口服氟嘧啶(mìdìnɡ)類:卡培他濱(Xeloda),替吉奧(S-1)

單藥有效率為17%～30%，生存期有所延長第二十七頁，共四十一頁。1.含紫杉(zǐshān)類藥物的方案近10年來，紫杉類藥物廣泛用于胃癌的化療，單藥治療胃癌的有效率可以達到20%以上。主要組合(zǔhé)方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最為著名III期隨機試驗便是TAXV325試驗。第二十八頁，共四十一頁。TAXV325試驗(shìyàn)

DCF方案該試驗由美國MDAnderson癌癥中心的JAAjani和比利時Leuven大學(dàxué)醫(yī)院的EVanCutsem教授聯(lián)合主持的一項多國多中心隨機臨床試驗.研究目的:比較泰索帝/PDD/5-Fu（DCF）與PDD/5Fu(PF)一線治療進展期胃癌的價值.第二十九頁，共四十一頁。V325II期研究(yánjiū)V325II期研究主要比較DC和DCF方案(fāngàn)的優(yōu)劣DC方案DTX85mg/m2IVd1DDP75mg/m2,IVd13WDCF方案DTX75mg/m2IVd1

DDP75mg/m2IVd15-Fu750mg/(m2·d）CIVd1～53W第三十頁，共四十一頁。V325II期研究(yánjiū)DC方案DCF方案入組7679可評價6361RR31.8%54.1%(P=0.012)

TTP5.05.9(P=0.0008)MST9.610.5(P=0.0064)

第三十一頁，共四十一頁。V325II期研究(yánjiū)不良反應DC方案 DCF方案中粒細胞減少(jiǎnshǎo)發(fā)生率 85.3% 85.15%口腔炎 30% 23%腹瀉 20% 8%II期臨床試驗顯示，DCF方案療效優(yōu)于DC，而毒性可以耐受和控制(kòngzhì)，因此，獨立數(shù)據(jù)評估委員會推薦DCF作為進一步的III期臨床研究的優(yōu)選方案第三十二頁，共四十一頁。V325III期研究(yánjiū)2005年6月初，在第41屆ASCO年會上，JAAjani教授和E.VanCutsem教授*等，在上述II期研究的基礎(jīchǔ)上再報告了III期臨床研究的最終分析結果。研究設計：445患者DCF組221人

CF組224人CF方案(fāngàn):DDP100mg/m2

5-fu-1000mg/m2civd1-54w第三十三頁，共四十一頁。V325III期研究(yánjiū)結果CF方案 DFC方案RR(%)25 37(P=0.011)mTTP(月)3.7 5.6(P=0.0004)mOS(月)8.69.2(P=0.012)不良反應 4 3粒細胞減少發(fā)熱(fārè) 14% 30%中性粒細胞減少 57% 82%第三十四頁，共四十一頁。V325III期研究(yánjiū)結論:DCF方案與CF方案相比:

*更佳的RR和TTP，

*中位生存時間明顯延長，

*盡管DCF方案的血液學毒性(dúxìnɡ)，但可以預期且易于處理第三十五頁，共四十一頁。V325研究(yánjiū)是目前全球范圍內(nèi)在晚期胃癌一線治療的隨機多中心III期臨床試驗.2006年4月，美國FDA對新藥上市補充申請進行優(yōu)先審核后，批準了DCF方案用于以前未接受過化療的晚期胃癌患者，這是FDA十多年來第一次批準一種已證實可延長生存期的治療晚期胃癌的方案。

第三十六頁，共四十一頁。含紫杉(zǐshān)類藥物的方案總結:紫杉醇類藥物對胃癌確切有效:療效(liáoxiào)明顯提高毒性可以耐受或控制對延長進展期患者的生存期似有優(yōu)勢第三十七頁，共四十一頁。2.含奧沙利鉑的方案(fāngàn)奧沙利鉑(L-OHP)作為第三代鉑類:與PDD和CBP具有(jùyǒu)不完全交叉耐藥性L-OHP與5-FU具有協(xié)同作用對5-FU耐藥的患者也有效Folfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含鉑類聯(lián)合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。第三十八頁，共四十一頁。FLO與FLP比較(bǐjiào)試驗2007年ASCO年會上，Al-Batran*等報告(bàogào)了比較FLO(5-Fu+L