危重癥患者肝功能不全第1頁/共39頁LiverDysfunctioninCriticallyillPatients

危重癥患者肝功能不全JenniferM.Newton,AndrewAronsohn,andDonaldM,Jensen第2頁/共39頁引言肝功能障礙極其并發(fā)癥在ICU中非常常見。嚴(yán)重疾病引起肝臟損傷的原因包括血流動力學(xué)與氧輸送的改變、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)與藥物治療的影響等。損害肝臟的生物解毒、免疫應(yīng)答以及合成蛋白、炎癥介質(zhì)與膽汁等主要功能。這些重要的損害加劇疾病惡化，引起惡性循環(huán)。在ICU，肝功能障礙發(fā)病率、病死率與醫(yī)療費用都高。本文目的是闡述ICU常見肝功能障礙的原因、病理生理機制、并發(fā)癥及治療等情況。第3頁/共39頁內(nèi)容缺氧性肝炎膿毒癥時肝功能不全藥物誘導(dǎo)的肝功能損害急性非結(jié)石性膽囊炎第4頁/共39頁缺氧性肝炎病理生理學(xué)損傷機制慢性心力衰竭急性心力衰竭呼吸衰竭感染性休克臨床表現(xiàn)、診斷、處理急性非結(jié)石性膽囊炎第5頁/共39頁缺氧性肝炎1901年尸檢首次描述了圍繞中心靜脈的肝壞死的中心小葉壞死。中心小葉壞死的病因?qū)W假說：感染毒性介導(dǎo)損傷心力衰竭導(dǎo)致充血性損傷循環(huán)休克引起缺血性損傷（休克肝、缺血性肝炎）20世紀(jì)90年代研究證明低灌注只是肝細胞缺氧機制之一，缺氧性肝炎術(shù)語誕生。肝細胞缺氧發(fā)生在伴或不伴休克的急慢性心力衰竭、呼吸衰竭、膿毒血癥。第6頁/共39頁缺氧性肝炎缺氧性肝炎（HH）：在特定的臨床情況下肝細胞氧合受到影響后出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶急性可逆性升高。排除已知的導(dǎo)致肝炎或引起肝細胞損傷的因素。缺氧性肝病的結(jié)果是中心小葉肝細胞壞死。一般轉(zhuǎn)氨酶應(yīng)至少升高超過正常上限20倍。發(fā)病率為千分之一ICU患者發(fā)病率1%常見病因：急慢性心率衰竭呼吸衰竭感染性休克第7頁/共39頁缺氧性肝炎發(fā)病機制缺血的保護性機制雙重血供系統(tǒng)：（20-25%ofco,門V70-80%，肝20-30%，氧供相當(dāng)）肝動脈緩沖反應(yīng)肝血竇對氧的高通透性休克并非缺氧性肝炎所需（只有51%曾發(fā)生過低血壓）再灌注引起的再氧合是關(guān)鍵肝細胞壞死發(fā)生在再灌注而非缺血時。肝細胞損傷兩個階段：枯否細胞活化、多型核細胞活化。氧化應(yīng)激產(chǎn)生炎性細胞因子破壞微循環(huán)等方式第8頁/共39頁損傷機制（慢性心衰）肝臟低灌注CO降低導(dǎo)致肝臟氧供減少休克不是必須肝臟淤血右心壓力升高導(dǎo)致肝淤血導(dǎo)致肝血竇擴張影響氧彌散。單獨肝缺血不發(fā)生HH心源性休克者HH與無HH低血壓水平一致，但HH者CVP更高失血性和低血容量性休克很少發(fā)生HH充血性心力衰竭發(fā)生在HH者肝臟損傷前曾發(fā)生如心律失常、肺水腫、心肌梗死的急性事件。第9頁/共39頁損傷機制（急性心衰）除休克更常見外血流動力學(xué)情況與慢性心力衰竭患者相似，肝臟氧供的減少主要與心輸出量的急劇下降有關(guān)外。第10頁/共39頁損傷機制（呼吸衰竭）

機制呼吸衰竭導(dǎo)致低氧血癥影響肝臟氧供肝淤血第11頁/共39頁損傷機制（感染性休克）占HH15—30%，常在長時間休克時發(fā)生氧供（CO,Hb、氧飽和度）增加機制對氧需求增加氧攝取下降（機制不明）第12頁/共39頁臨床表現(xiàn)、診斷及處理診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心力衰竭、呼吸衰竭或循環(huán)衰竭的臨床情況；（2）血清轉(zhuǎn)氨酶急劇升高至少超過正常上限20倍（3）除外其他疾病導(dǎo)致的急性肝細胞壞死，特別是病毒性和藥物性肝炎。不需要行肝活檢，影像學(xué)沒有價值。第13頁/共39頁臨床表現(xiàn)、診斷及處理無休克或心臟疾病未被發(fā)現(xiàn)可能漏診。HH與對乙酰氨基酚中毒或皰疹性肝炎混淆ICU黃疸由膽汁淤積引起，常在住院后期發(fā)生，血清轉(zhuǎn)氨酶升高時間長但程度低。肝梗死常伴發(fā)熱、右上腹痛，在增強CT上有界限清楚的無灌注區(qū)。第14頁/共39頁臨床表現(xiàn)、診斷及處理HH入院時血清轉(zhuǎn)氨酶和LDH升高，高峰在入院24小時內(nèi)。AST峰值（正常上限45-150倍）高于ALT（正常上限30—70倍）且高峰早于ALTLDH峰值大約為正常上限15-3倍，高于病毒性肝炎。24小時內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨醇與LDH開始下降，10-15天內(nèi)恢復(fù)正常。早期會出現(xiàn)凝血酶原活動度下降，進而導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升至2.6-2.7的高峰。HH也可以發(fā)生輕度的膽紅素升高，但并非主要表現(xiàn)，明顯的黃疸極少見。缺氧性肝炎時經(jīng)常同時伴有腎功能不全，在病毒性或藥物誘發(fā)肝損害卻不常見。第15頁/共39頁臨床表現(xiàn)、診斷及處理缺氧性肝炎提示預(yù)后不良，住院死亡率56%，1年生存率約為25%。缺氧性肝炎的ICU患者病死率更高。多變量回歸分析發(fā)現(xiàn)缺氧性肝炎、感染性休克、INR>2、SOFA評分>10是總體病死率高的獨立危險因素。第16頁/共39頁臨床表現(xiàn)、診斷及處理治療原則：糾正原發(fā)病以及血流動力學(xué)異常。在沒有特效治療的情況下以改善肝臟的氧供及避免肝淤血為目標(biāo)。通暢通過使用升壓藥、機械通氣及細致的容量管理達到目標(biāo)。第17頁/共39頁膿毒癥時肝功能不全肝臟是宿主防御器官肝臟是損傷的靶器官膿毒癥時高膽紅素血癥診斷、治療和預(yù)后第18頁/共39頁膿毒癥時肝功能不全膿毒癥是由病原感染引起炎癥反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的臨床綜合癥，會導(dǎo)致大量細胞因子、舒血管物質(zhì)的釋放、白細胞遷移及微血管通透性增加。發(fā)病率高，估計240/10萬左右，病死率20-50.膿毒癥時肝臟是主要的宿主防御介質(zhì)，但由于一系列的強烈的炎癥反應(yīng)也給自身帶來了損傷的風(fēng)險。11%重癥患者早期就存在肝功能不全，是預(yù)后不良的獨立危險因素。第19頁/共39頁肝臟是宿主防御器官最大的巨噬細胞歸巢地清除血流中的細菌和內(nèi)毒素抗原呈遞產(chǎn)生很多蛋白物質(zhì)肝細胞產(chǎn)生凝血因子、補體蛋白、急性期蛋白。枯否細胞清除炎癥介質(zhì)與細胞因子控制全身炎癥反應(yīng)。第20頁/共39頁肝臟是宿主防御器官膿毒癥與SIRS時存在兩種不同時期肝損害。原發(fā)性的肝功能不全有肝臟灌注不足引起CO下降腸系膜動脈血管收縮引起門靜脈血流下降（主要）抑制肝動脈緩沖反應(yīng)內(nèi)毒素與炎癥介質(zhì)改變細胞代謝活動原發(fā)性肝功能不全導(dǎo)致血管內(nèi)凝血的發(fā)生。但這個過程主要由灌注不足引起，適當(dāng)?shù)膹?fù)蘇可逆轉(zhuǎn)大部分損傷。第21頁/共39頁肝臟是宿主防御器官膿毒癥與SIRS時存在兩種不同時期肝損害肝臟由多種不同的細胞組成，在對感染和膿毒癥應(yīng)答過程中細胞間交互作用導(dǎo)致了繼發(fā)性肝功能不全?；罨目莘窦毎a(chǎn)生炎癥因子趨化因子將炎癥細胞招募至肝臟并合成細胞因子、一氧化氮、類花生酸介質(zhì)（如白介素B4）及活性氧等。白介素B4、TNF-a的將多型核細胞招募至肝臟并將其活化。多型核細胞與肝竇內(nèi)皮細胞粘附分子表達上調(diào)使得多型核細胞移行并形成微血管血栓。移入肝實質(zhì)釋放活性氧及蛋白酶引起肝細胞損傷。內(nèi)皮細胞獲得促凝與促炎活性通過IL-1、IL-6、一氧化氮、一氧化碳等產(chǎn)物參與了全身及肝臟循環(huán)的調(diào)節(jié)。肝功能不全時TNF-a外溢將促使多器官功能不全惡化。第22頁/共39頁膿毒癥時高膽紅素血癥黃疸是危重患者常見的并發(fā)癥，僅次于惡性梗阻性黃疸，膿毒癥相關(guān)的膽汁淤積是住院患者黃疸的首要原因。黃疸的水平與器官衰竭數(shù)目與病死率有關(guān)。革蘭陽性菌和革蘭陰性菌可引起。機制：溶血膽汁淤積肝細胞功能障礙膽道功能障礙第23頁/共39頁膽紅素與膽汁酸正常生理過程膽紅素：血紅素與其他血紅素蛋白降解后以非結(jié)合膽紅素的形式釋放入血，并與白蛋白緊密的可逆性結(jié)合。白蛋白-膽紅素復(fù)合物在肝血竇中解離，膽紅素通過OATPs通過基底膜。膽紅素與胞質(zhì)蛋白在肝細胞內(nèi)結(jié)合生成結(jié)合膽紅素。結(jié)合膽紅素通過MRP2分泌至膽汁。膽汁鹽：在肝細胞合成或通過腸肝循環(huán)被攝入肝細胞內(nèi)。結(jié)合膽鹽在基底膜通過NTCP攝入肝細胞，非結(jié)合膽汁酸通過不依賴NaOATPs攝入肝細胞。內(nèi)化的膽汁酸被結(jié)合至胞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白并運送至毛細血管膜，膽鹽通過BSEP或MRP2轉(zhuǎn)移至毛細血管。膽鹽及其他溶質(zhì)導(dǎo)致毛細血管存在滲透梯度，水和其他無機陽離子透過緊密連接彌散入毛細血管。cAMP活化囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)子通過促使CL—HCO3-交換蛋白-2分泌碳酸氫鹽維持膽汁的流動性。膽鹽外排泵MRP3與MRP4正常低表達，膽汁淤積時表達上調(diào)，將膽鹽泵回肝血竇。第24頁/共39頁膽汁淤積的肝細胞機制膿毒癥與全身炎癥反應(yīng)綜合征時，膽紅素攝入與分泌減少導(dǎo)致高膽紅素血癥，膽鹽攝入與分泌減少引起膽汁流緩慢或膽汁淤積?？莘窦毎c內(nèi)皮細胞接觸內(nèi)毒素，尤其是接觸LPS后會釋放TNF-a、IL-6及IL-1B引起肝細胞與膽管相關(guān)的膽汁淤積。基底膜OATP家族轉(zhuǎn)運蛋白與NTCP對底物的攝取下降，減少膽紅素和膽酸向肝細胞轉(zhuǎn)運。毛細膽管膜BSEP與MRP2基因表達和活性下降。誘導(dǎo)NO合成改變緊密連接與縫隙連接，使肝門與膽管區(qū)梯度紊亂，導(dǎo)致膽汁流下降。降低毛細血管的運動性。第25頁/共39頁膽汁淤積的膽管機制促炎細胞因子與NO誘導(dǎo)膽管細胞病變并在膽管水平引起膽汁淤積。膽管細胞的緊密連接和屏障功能受到干擾，抑制氯化物、碳酸氫鹽與液體向膽管分泌，影響膽汁的堿化與水合，影響膽汁流動。膽管分泌INF-y、TNF與生長因子，可促發(fā)或維持膽道炎。感染性休克、燒傷和外傷的危重患者發(fā)生進行性硬化性膽管炎。提示預(yù)后不良機制不明，可能與膽道缺血有關(guān)。典型的表現(xiàn)是膽紅素、ALP與yGTT升高。確診：內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影。組織學(xué)表現(xiàn)：膽道增生、肝門淋巴細胞浸潤、肝門及膽管周圍纖維增生。部分患者在疾病好轉(zhuǎn)后仍快速進展為肝硬化，只能進行肝移植。第26頁/共39頁診斷、治療與預(yù)后診斷：主要基于存在感染的臨床表現(xiàn)，通常發(fā)生在膿毒癥時。膽紅素通常升高至5-10mg/dL，偶爾也會升高至30-50mg/dL，以結(jié)合膽紅素升高為主。典型的病例ALP和血清轉(zhuǎn)氨酶通常輕度升高，LDH一般正常。肝活檢表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積伴枯否細胞增生、肝細胞減少、肝門單核細胞浸潤，但通常情況下并不需要行肝活檢膿毒癥得到良好的治療但高膽紅素血癥持續(xù)且ALP升高時，需考慮進行性肝硬化膽管炎。第27頁/共39頁診斷、治療與預(yù)后識別與治療感染及膿毒癥支持治療。抗感染，但避免使用通過膽道排泄的藥物。早期腸內(nèi)營養(yǎng)。持續(xù)的高膽紅素血癥與黃疸是膿毒癥主要的繼發(fā)性肝外并發(fā)癥，會增加膿毒癥發(fā)病率與病死率。第28頁/共39頁藥物誘導(dǎo)性肝損害原因藥物代謝的主要部位嚴(yán)重疾病、多藥聯(lián)合治療、年齡大和共存疾病。機制直接的劑量依耐性的藥物毒性反應(yīng)非劑量依耐性的特異質(zhì)藥物反應(yīng)。3種類型肝損害膽汁淤積性肝細胞性混合性第29頁/共39頁急性非結(jié)石性膽囊炎病理生理機制臨床表現(xiàn)、診斷、治療第30頁/共39頁急性非結(jié)石性膽囊炎急性非結(jié)石性膽囊炎（ACC）占急性膽囊炎10%使0.2-0.4%危重患者病程復(fù)雜化。ACC在沒有膽囊結(jié)石的情況下引起膽囊的壞死性炎癥，引起病死率升高（約30%）。第31頁/共39頁病理生理機制缺血與膽汁瘀滯共同作用的結(jié)果。最常見的危險因素是包括創(chuàng)傷、近期的外科手術(shù)、燒傷、膿毒癥、危重疾病、全腸外營養(yǎng)及長時間禁食。內(nèi)臟低灌注與膽囊缺血膽囊瘀滯與膽囊擴張膽囊擴張影響膽囊血流和淋巴引流，膽囊對感染的易感性增加。組織學(xué)上可見血管白細胞貼壁、淋巴管擴張，并可見廣泛的膽汁向膽囊壁滲透。缺血引起的微循環(huán)紊亂與膽囊上皮通透性增加導(dǎo)致膽鹽瘀滯和膽囊擴張從組織學(xué)層面證實了本病潛在的發(fā)病機制。第32頁/共39頁診斷、治療與預(yù)后缺乏特異的臨床表現(xiàn)、診斷困難，可能表現(xiàn)為右上腹痛、發(fā)熱、白細胞增高、肝功能檢查異常（血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素與ALP升高）未早期診斷，可能會發(fā)生膽囊壞疽、穿孔或積膿等并發(fā)癥，甚至?xí)滤馈８叨葢岩蓵r盡早進行診斷評估并盡快治療非常重要。診斷沒有金標(biāo)準(zhǔn)：超聲、CT、肝膽管亞氨基2乙酸掃描（HIDA）及外科手術(shù)。第33頁/共39頁診斷、治療與預(yù)后超聲：床旁、特異性高，常被列為首選。AAC診斷三聯(lián)征：膽囊壁增厚、膽泥淤積與膽囊積液。其他征象：膽囊周圍積液、漿膜下水腫、膽囊壁內(nèi)積氣、粘膜脫落。CT：準(zhǔn)確性和診斷標(biāo)準(zhǔn)與超聲類似?；颊咄瑫r需行胸部或腹部影像學(xué)檢查優(yōu)先考慮。HIDA掃描很少用于危重患者AAC診斷。需將患者轉(zhuǎn)運至核醫(yī)學(xué)科。HIDA掃描對ACC診斷敏感性與特異性差異很大。HIDA掃描是一種的輔助診斷措施。診斷性腹腔鏡檢查和剖腹探查很少用于AAC診斷。美國胃腸和內(nèi)窺鏡醫(yī)師協(xié)會推薦對疑診AAC的患者進行床旁診斷性腹腔鏡檢查。首選無創(chuàng)檢查，手術(shù)保留為治療目的。第34頁/共39頁診斷、治療與預(yù)后治療：廣譜抗菌藥物膽囊切除術(shù)膽囊造口術(shù)第35頁/共39頁結(jié)論肝功能不全及其并發(fā)癥在ICU很常見且會增加發(fā)病率和死亡率。鑒于所有ICU患者都存在肝損傷的風(fēng)險，必須對新發(fā)或日益惡化的肝功能不全進行癥狀體征的監(jiān)測。常見的急性肝膽并發(fā)癥包括缺氧性肝炎、膿毒癥誘發(fā)的肝功能不全、藥物誘導(dǎo)的肝損害和急性非結(jié)石性膽囊炎。早起診斷與治療，包括早期與積極液體復(fù)蘇是避免誘發(fā)或惡化肝膽損傷的關(guān)鍵。第36頁/共39頁指南和建議急性肝膽功能障礙在危重患者很常見，及時的評估和診斷對改善很重要。現(xiàn)將肝功能不全病