乳腺癌內分泌治療的新理念演示文稿當前1頁，總共85頁。乳腺癌內分泌治療的新理念當前2頁，總共85頁。當前3頁，總共85頁。乳腺癌內分泌治療的新理念背景介紹乳腺癌內分泌治療發(fā)展的傾向乳腺癌輔助內分泌治療策略晚期乳腺癌的內分泌治療策略乳癌內分泌治療需注意的問題當前4頁，總共85頁。乳腺癌的主要治療手段手術放療化療內分泌治療生物治療當前5頁，總共85頁。內分泌治療策略：就是去除腫瘤賴以生存的雌激素環(huán)境內分泌治療的方法減少體內雌激素的生物合成卵巢去勢(手術,放療,GnRH類藥物）芳香化酶抑制劑抑制雌激素與受體的結合與雌激素競爭受體（他莫昔芬）破壞受體的功能:（fulvestrant）其他(雌激素,孕激素，雄激素)Fisheretal.In:Hollandetal,eds.CancerMedicine,4thed.1997,p2349.

MillerandIngle,eds.EndocrineTherapyinBreastCancer.2002.當前6頁，總共85頁。腫瘤細胞抑制腫瘤生長抗雌激素芳香化酶抑制劑乳腺癌的內分泌治療雌激素生物合成雌激素生物合成細胞核當前7頁，總共85頁。Premenopausaloestrogen

productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH+LH)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandOestrogensAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)OvaryACTH,adrenocorticotrophic

hormone;FSH,folliclestimulatinghormone;

LH,luteinisinghormone;LHRH,LH-releasinghormoneZOLADEX?ZOLADEX?+NOLVADEX?當前8頁，總共85頁。PostmenopausaloestrogenproductionGnRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AnastrozoleACTH,adrenocorticotrophic

hormone;

LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone當前9頁，總共85頁。乳腺癌內分泌治療的百年發(fā)展史王濤,宋三泰.腫瘤研究與臨床2006;18(5):358-360.189619221939194419511953197319811990s 2002Beatson首次用卵巢切除術治療復發(fā)轉移乳腺癌放療卵巢去勢雄激素雌激素孕激素腎上腺切除下丘腦切除他莫昔芬芳香化酶抑制劑(AI)第三代AI(瑞寧得)LHRHa(諾雷得)芙仕得當前10頁，總共85頁?，F(xiàn)有的內分泌治療藥物：(一)抗雌激素藥

1．TAM2．法樂通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制劑：

1．非甾體激素：來曲唑，阿那曲唑

2．甾體激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羥孕酮。(四)雄激素(五）促黃體激素釋放激素類似物（LHRHa）諾雷德（Zzoladex）3.6mg緩釋植入劑當前11頁，總共85頁。三苯氧胺雌激素受體結合脂肪肌肉腎上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受體三苯氧胺依西美坦芳香化酶結合雌激素雌激素受體結合抑制腫瘤生長腫瘤生長抑制腫瘤生長三苯氧胺和依西美坦作用機制當前12頁，總共85頁。內分泌治療vs.化療內分泌化療作用機制改變腫瘤內環(huán)境抑制腫瘤生長阻斷腫瘤復制以殺死腫瘤細胞對正常細胞的影響影響小，副作用小有殺傷，副作用大療效內分泌治療化療起效時間相對較慢，2～8周起效相對較快，1～2周起效緩解率50－60%(ER或PR陽性)50-60%緩解期緩解期長，12個月緩解期短，4～6個月毒性反應輕微較重生活質量較好較差治療費用治療費用較低,<2000元/月較高，5000–14000元/3周支持治療通常不需要升白、止吐等支持治療住院費用無經(jīng)常需要住院當前13頁，總共85頁。無病生存率總生存率他莫昔芬輔助治療5年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl91.4%ofpatients%ofpatientsEarlyBreastCancerTrialist’Group.Lancet,1998;351:1451-1467當前14頁，總共85頁。他莫昔芬輔助治療5年Control34.8BreastCancerMortalityBreastCancerMortality(%)0102003040605010515YearsAbout5yearsoftamoxifen15-yeargain9.2%(SE1.2)Logrank2p<0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence(%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-yeargain11.8%(SE1.3)Logrank2p<0.0000133.238.324.726.515.1EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.TheLancet.Vol365May14,2005.當前15頁，總共85頁。顯著降低復發(fā)率（14％）和死亡率（9％）降低對側乳腺癌發(fā)生率骨保護作用耐藥擬雌激素樣作用子宮內膜增厚血栓栓塞不良反應熱潮紅陰道出血、排液優(yōu)點缺點他莫昔芬輔助治療10年當前16頁，總共85頁。比TAM更有效子宮內膜癌血栓栓塞發(fā)生骨質丟失脂質代謝心血管事件優(yōu)勢潛在的危險芳香化酶抑制劑輔助治療當前17頁，總共85頁。AI與TAM療效方面的差別

TAM耐藥治療時間≤10年潛在的對ErbB2陽性療效差AIs耐藥比TAM療效更好潛在的對ErbB2陽性療效增加當前18頁，總共85頁。二、乳腺癌內分泌治療發(fā)展的傾向：

更加注重尋證醫(yī)學證據(jù)：根據(jù)最新成果制定治療方案。對危險分級進行研究、修改；當前19頁，總共85頁。內分泌治療敏感性的劃分：

對內分泌治療敏感對內分泌治療敏感性不確定對內分泌治療不敏感當前20頁，總共85頁。對內分泌治療敏感的乳腺癌：受體陽性（免疫組化或生化檢測方法）；內分泌治療可能提高DFS和總生存率當前21頁，總共85頁。對內分泌治療敏感性不確定受體表達數(shù)量低下（<10％的細胞表達）或缺乏孕激素受體表達；某些指標提示可能對內分泌治療抵抗（如Her－2過表達對TAM抵抗），較多淋巴結轉移；但內分泌敏感和不確定直接的確切界限仍不確定，可能視不同的治療階段而不同（如：淋巴結累及情況或月經(jīng)狀況）此類患者單獨使用內分泌治療效果不佳，建議聯(lián)合化療。當前22頁，總共85頁。對內分泌治療不敏感未檢測到受體表達：

<1％的細胞陽性表達。建議化療當前23頁，總共85頁。雌、孕激素受體狀態(tài)

與內分泌治療療效的關系908070605040302010078104545%緩解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)當前24頁，總共85頁。危險度的分級：

淋巴結狀況仍然是危險分級的最重要指標淋巴結陰性是低危

4個或以上淋巴結是高危

1－3個淋巴結視Her－2表達而定

（Her2檢測建議FISH方法）腫瘤大小

>2cm劃為中－高危新的危險度評估指標

Her－2/neu基因腫瘤周圍血管侵犯（特別是淋巴血管侵犯）當前25頁，總共85頁。乳腺癌復發(fā)轉移的危險度分級低度危險淋巴結陰性

并同時具備以下所有特征標本中病灶大?。╬T）≤2cm，

且分級b1級

腫瘤周血管未被侵犯c

HER－2基因沒有過度表達或擴增d

年齡≥35歲中度危險淋巴結陰性

且有下列至少一條：標本中病灶大?。╬T）≥2cm，

或分級b2-3級

有腫瘤周血管腫瘤侵犯c

HER2基因過度表達或擴增

d

年齡<35歲陽性淋巴結1-3個

且

無HER2的過度表達和擴增。高度危險陽性淋巴結1-3個

且

HER2過度表達或擴增。陽性淋巴結4個或以上轉移者。當前26頁，總共85頁。輔助治療的原則：

兩個決定性的因素決定治療的選擇：

1、對內分泌治療的反應性

ER+orPR+和受體表達的程度？

Her－2過表達？

2、復發(fā)風險復發(fā)風險:

低危：淋巴結陰性、對內分泌治療敏感、某些低危因素（如：腫瘤小于1cm,分期較早)

高危：淋巴結陽性，或淋巴結陰性但有其他危險因素（如：ER-,腫瘤較大，分期晚、分化差）*Certainguidelinesarebasedon3levelsofrisk. ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor. NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)PracticeGuidelinesinOncology.

At:/professionals/physician_gls/default.asp.AccessedJuly27,2005.當前27頁，總共85頁。治療模式Nilnoadjuvantsystemictherapy當前28頁，總共85頁。三、乳腺癌輔助內分泌治療策略NCCN指南，關于受體陽性乳腺癌的輔助內分泌治療，第三代AIs已經(jīng)向TAM金標準的地位發(fā)起挑戰(zhàn)；AIs成為絕經(jīng)后乳腺癌的治療選擇之一。當前29頁，總共85頁。1、絕經(jīng)前患者者的輔助性內分泌治療病人可選擇接受或不接受卵巢的切除去勢或功能抑制；同時聯(lián)合TAM2-3年作為基本選擇。當前30頁，總共85頁。1.1.TAM治療2-3年后仍為絕經(jīng)前狀態(tài)應完成5年TAM治療；5年TAM輔助內分泌治療結束后，若病人進入絕經(jīng)狀態(tài)，可再接受5年來曲唑治療；若仍處于絕經(jīng)前期，不需要繼續(xù)內分泌治療。當前31頁，總共85頁。1.2.TAM治療2-3年后若處于絕經(jīng)狀態(tài)：可選擇繼續(xù)完成5年TAM治療，此后再接受5年來曲唑治療；也可考慮切換到依西美坦或阿那曲唑，完成5年輔助內分泌治療。當前32頁，總共85頁。2、絕經(jīng)后乳腺癌輔助內分泌治療TAM5年為標準選擇。阿那曲唑或來曲唑5年可作為選擇之一。先接受2-3年TAM治療，其間再切換到依西美坦或阿那曲唑，完成5年內分泌治療。先接受TAM5年，再切換到來曲唑5年。若有AIs的禁忌證,或病人拒絕接受Ais，或者無法耐受AIs的毒性反應，TAM5-10年為標準選擇當前33頁，總共85頁。四、晚期乳腺癌的內分泌治療策略當前34頁，總共85頁。一、所有乳腺癌患者必須化療嗎？當前35頁，總共85頁。乳腺癌流行病學的發(fā)現(xiàn)：

在亞洲，LuminalA型乳腺癌婦女約占60%LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009;18(6):1807-1814.N=1028LuminalA=ER+和/或PR+和HER2-LuminalB=ER+和/或PR+和HER2+HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或EGFR+Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/EGFR全部為陰性61%9%12%13%5%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassified當前36頁，總共85頁。LuminalA型患者：<50歲明顯多于>50歲LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009;18(6):1807-1814.患者分布P<0.00167%10%10%9%4%57%8%14%17%6%0%20%40%60%80%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassified<50歲>50歲當前37頁，總共85頁。LuminalA型早期乳腺癌患者在標準

輔助內分泌治療基礎上增加化療不能獲益(S8814)入組時間(年)1.000.750.500.250.00051015P=0.98他莫昔芬+CAF(n=262)他莫昔芬(n=82)無病生存率絕經(jīng)后患者AlbainK,etal.BreastCancerResTreat2005.當前38頁，總共85頁。LuminalA型早期乳腺癌患者在標準

輔助內分泌治療基礎上增加化療不能獲益(IBCSG)ThurlimannB,etal.BreastCancerResTreat2009;113:137-144.DFS(%)5年10年他莫昔芬+OFS8473他莫昔芬+OFS+AC8573所有患者均為激素敏感性，淋巴結1-3個：96%；腫瘤分級<3：77%；腫瘤大小<2cm：54%絕經(jīng)前患者1008060402000246810無病生存率(%)HR=1.0295%CI=0.57-1.83P=0.94入組時間(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)1008060402000246810生存率(%)入組時間(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)HR=0.9795%CI=0.44-2.16P=0.94OS(%)5年10年他莫昔芬+OFS9485他莫昔芬+OFS+AC9388當前39頁，總共85頁。StGallen全球專家共識

LuminalA型患者是內分泌治療高度敏感的人群Piccart-GebhartMJ.TheOncologist2010;15(S5):18-28.內分泌反應性高不完全缺失化療使用的界限難以確定化療適應癥1)高“風險”患者*2)若仍存疑慮，可考慮多基因標記*腫瘤大小>5cm，腫瘤周圍血管侵犯廣泛，陽性淋巴結≥4個ER與PR缺失ER與PR中度/高表達當前40頁，總共85頁。轉移性乳腺癌的內分泌治療決策所有乳腺癌患者必須化療嗎？對于LuminalA型早期乳腺癌患者，在標準輔助內分泌治療的基礎上增加化療并不能帶來額外的獲益在亞洲，LuminalA型約占所有患者的60%，且<50歲的患者明顯多于>50歲的患者全球專家共識現(xiàn)已將LuminalA型作為乳腺癌的一個特殊的亞型推薦首選內分泌治療，是否化療需要看疾病的危險程度當前41頁，總共85頁。二、內分泌治療

在轉移性乳腺癌治療中有怎樣的地位？當前42頁，總共85頁。轉移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會接受輔助治療，但是仍有30%-40%會發(fā)展為轉移性乳腺癌轉移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)從確診轉移性疾病起的中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年轉移性乳腺癌的治療目標控制疾病與癥狀延長生存減少毒性保證機體功能、社會功能及生活質量HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.當前43頁，總共85頁。轉移性乳腺癌的治療方法內分泌治療

除非出現(xiàn)威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴重的疾病，內分泌治療是內分泌敏感型轉移性乳腺癌患者的首選1內分泌治療的毒性相對較低2內分泌治療也可能對ER與PR陰性，尤其是原發(fā)腫瘤和以軟組織疾病和/或骨疾病為主的腫瘤有效2化療

腫瘤不只局限在骨或軟組織的激素受體陰性婦女或與明顯的內臟轉移相關、或既往內分泌治療失敗的激素受體陽性患者可考慮接受化療21HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.

2NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:MS39-41.當前44頁，總共85頁。乳腺癌內分泌治療藥物的作用機制阻斷雌激素合成，降低雌激素水平代表藥物：LHRHa(諾雷得)、AI(瑞寧得)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：他莫昔芬全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：芙仕得其他作用機制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素王濤,宋三泰.腫瘤研究與臨床2006;18(5):358-360.當前45頁，總共85頁。瑞寧得二線治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的

兩項III期臨床研究的合并分析BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.隨機分組(1:1:1)患者隨訪至死亡治療中止/接受標準治療客觀進展患者按研究方案隨訪至瑞寧得10mgpo,qd瑞寧得1mgpo,qd(n=263)甲地孕酮40mgpo,qid(n=253)主要終點至腫瘤進展時間(TTP)緩解率安全性次要終點至治療失敗時間(TTF)緩解持續(xù)時間生活質量總生存期他莫昔芬治療后復發(fā)的絕經(jīng)后乳腺癌瑞寧得10mg組并沒有顯現(xiàn)出明顯的療效和安全性的優(yōu)勢當前46頁，總共85頁。瑞寧得二線治療較甲地孕酮顯著延長總生存期BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.總生存率(%)4時間(年)0123020406080100P=0.02526.7瑞寧得1mg(n=263)甲地孕酮40mg(n=253)22.5+4.2當前47頁，總共85頁。瑞寧得一線治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的

兩項III期臨床研究的合并分析北美(0030)和歐洲(0027)兩項大規(guī)模、多中心、隨機、對照、雙盲研究絕經(jīng)后適用內分泌治療的晚期乳腺癌患者(ER+和/或PgR-或未知)隨機1:1瑞寧得1mg/日

+安慰劑(n=511)他莫昔芬20mg/日+安慰劑(n=510)主要研究終點至腫瘤進展時間(TTP)腫瘤客觀緩解率耐受性次要研究終點至治療失敗時間(TTF)緩解/臨床獲益持續(xù)時間總生存期Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.當前48頁，總共85頁。瑞寧得較他莫昔芬顯著延長激素受體陽性患者TTPBonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.42061218243036時間(月)無進展率(%)020406080100瑞寧得(n=305)他莫昔芬(n=306)P=0.02210.76.4+4.3當前49頁，總共85頁。絕經(jīng)前晚期乳腺癌：LHRHa+他莫昔芬的薈萃分析KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.研究概況國際(n=318)EORTC(n=107)意大利(n=48)日本(n=33)開始入組1988年1988年1988年1994年LHRHa諾雷得布舍瑞林諾雷得諾雷得劑量3.6mg6.6mg3.63.6LHRHa給藥方案每月起始12周為每6周后每8周每月每月他莫昔芬劑量20mgbid20mgbid30mg/d20mg/d受體狀態(tài)ER+/ER-或未知ER+和/或PR+或未知及DFI>2年ER+或未知ER+或未知DFI=無病間期當前50頁，總共85頁。LHRHa+他莫昔芬較他莫昔芬單藥顯著提高療效LHRHa+他莫昔芬他莫昔芬中位生存期(月)12.92.5中位PFS(月)28.75.4客觀緩解率(%)338.829.7KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.1.HR=0.78;95%CI=0.63-0.96;P=0.023.P=0.03生存概率(%)036912時間(年)100806040200當前51頁，總共85頁。NCCN指南對激素受體陽性的

轉移性乳腺癌患者推薦內分泌治療NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:BINV-18.絕經(jīng)狀態(tài)分類治療推薦絕經(jīng)后既往接受抗雌激素治療(抗雌激素治療<1年)內分泌治療：AI既往未接受抗雌激素治療或既往抗雌激素治療>1年內分泌治療：AI、他莫昔芬(總體上AI好于他莫昔芬)絕經(jīng)前既往接受抗雌激素治療(抗雌激素治療<1年)手術、放療或藥物去勢(LHRHa)+內分泌治療既往未接受抗雌激素治療單純抗雌激素治療或卵巢功能抑制+內分泌治療當前52頁，總共85頁。轉移性乳腺癌的內分泌治療決策內分泌治療在轉移性乳腺癌治療中有怎樣的地位？對于內分泌敏感型的轉移性乳腺癌，內分泌治療是首選！總體上，第三代芳香化酶抑制劑的療效好于他莫昔芬當前53頁，總共85頁。三、為什么還需要新的藥物？當前54頁，總共85頁。內分泌治療對受體陽性患者的必要性由于化療相關的毒性，對于合適的患者應盡可能地延長內分泌治療只要患者為激素敏感型，就應盡可能讓她們接受持續(xù)的內分泌治療化療應當留到患者出現(xiàn)激素抵抗時才使用RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.當前55頁，總共85頁。沒有內分泌治療新藥年代的治療模式RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.可以選擇的藥物很有限患者不得不提早接受化療他莫昔芬輔助或一線治療他莫昔芬治療后復發(fā)他莫昔芬治療后12個月以上無復發(fā)瑞寧得/來曲唑依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞寧得/來曲唑依西美坦甲地孕酮瑞寧得輔助治療瑞寧得治療后復發(fā)瑞寧得治療后12個月以上無復發(fā)依西美坦甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬依西美坦甲地孕酮瑞寧得/來曲唑依西美坦直線代表沒有重新接受既往的治療虛線代表有重新接受既往的治療當前56頁，總共85頁。出現(xiàn)內分泌治療新藥以后的治療模式RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.可以選擇的藥物增加患者可進一步延緩化療他莫昔芬輔助或一線治療他莫昔芬治療后復發(fā)他莫昔芬治療后12個月以上無復發(fā)瑞寧得輔助治療瑞寧得/來曲唑芙仕得依西美坦依西美坦芙仕得甲地孕酮甲地孕酮瑞寧得治療后復發(fā)瑞寧得治療后12個月以上無復發(fā)依西美坦甲地孕酮芙仕得瑞寧得/來曲唑依西美坦甲地孕酮瑞寧得/來曲唑芙仕得依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞寧得/來曲唑芙仕得芙仕得依西美坦瑞寧得/來曲唑甲地孕酮依西美坦甲地孕酮他莫昔芬芙仕得他莫昔芬芙仕得依西美坦甲地孕酮瑞寧得/來曲唑依西美坦芙仕得依西美坦甲地孕酮芙仕得直線代表沒有重新接受既往的治療虛線代表有重新接受既往的治療當前57頁，總共85頁。內分泌治療新藥出現(xiàn)前后的可能治療途徑比較RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.510024681012新藥出現(xiàn)前新藥出現(xiàn)后當前58頁，總共85頁。轉移性乳腺癌的內分泌治療決策為什么還需要新的藥物？只要患者為激素敏感型，就應當盡可能讓她們接受持續(xù)的內分泌治療，但他莫昔芬和AI等有限的治療選擇可能使得部分患者不得不提早接受化療出現(xiàn)內分泌治療新藥后，對于激素敏感型的轉移性乳腺癌患者無論在治療選擇和持續(xù)內分泌治療的時間上都得到了進一步的擴充，使得患者避免提早接受化療當前59頁，總共85頁。四、認識芙仕得……當前60頁，總共85頁。芙仕得：轉移性乳腺癌內分泌治療全新選擇一種新型的雌激素受體(ER)拮抗劑結合、阻斷并下調雌激素受體對雌激素受體沒有激動作用同類藥物中的第一個與眾不同的作用機制肌肉注射，每月一次已在包括美國和歐洲在內的全球70多個國家/地區(qū)獲準，其中亞太地區(qū)11個國家/地區(qū)已上市，包括中國當前61頁，總共85頁。芙仕得與其它抗雌激素藥物化學結構式的比較ONMe2他莫昔芬NMe2OCl托瑞米芬HOSOOOHN雷洛昔芬芙仕得(氟維司群)7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亞磺酰基)壬烷基]-雌體-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇

7HOOH(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3FaslodexProductMonograph..當前62頁，總共85頁。

芙仕得：獨特且與眾不同的作用機制與他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受體信號傳導通路1-3芙仕得結合并阻斷ER信號傳導通路，加速了ER的降解與丟失因此，ER通過其他被認為能引起耐藥的途徑激活的概率更小(如生長因子介導的機制)芙仕得獨特的作用機制可能帶來的臨床獲益4-5獲得持續(xù)的腫瘤緩解4延緩耐藥的產(chǎn)生51.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat2005;93:S3-S10.

2.RingA&DDowsettM.Endocrine-RelatedCancer2004;11:643-658.

3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes2006;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl1):S236-S237,abs6049.5.

DowsettMetal.BreastCancerResTreat2005;93:S11-S18.當前63頁，總共85頁。輔助治療后復發(fā)的絕經(jīng)后晚期激素受體陽性，HER-2陰性患者疾病危機階段快速進程侵襲性疾病轉移至高風險部位，需要馬上進行醫(yī)療干預需要全身性治療的高癥狀性有生命危險中度內臟負荷中速病程在重要部位發(fā)生內臟轉移（如肝轉移）更高的疾病負擔；大范圍/多處/分散轉移迫切的疾病危機需要對癥治療的癥狀低度內臟負荷慢速或中速病程有可能發(fā)生骨轉移低風險度的內臟轉移（如肺轉移、軟組織轉移等）1至2處的離散轉移輕微癥狀高骨負荷慢速或中速病程承重骨轉移極少癥狀慢速病慢速病程極少骨轉移（非承重骨）/低風險軟組織轉移（如皮膚/淋巴等）無癥狀A類患者B類患者D類患者E類患者C類患者64是否可以對晚期乳腺癌患者進行如下分類？當前64頁，總共85頁。A類患者慢速病程B類患者高骨負荷D類患者中度內臟負荷E類患者疾病危機階段C類患者低度內臟負荷65輔助治療復發(fā)的絕經(jīng)后晚期激素受體陽性，HER-2陰性可能氟維司群治療的優(yōu)勢人群當前65頁，總共85頁。芙仕得顯著降低雌激素受體(ER)的表達NS=無統(tǒng)計學差異ERH評分均值±1SEM安慰劑(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024RobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.當前66頁，總共85頁。芙仕得顯著降低孕激素受體(PgR)的表達NS=無統(tǒng)計學差異PgRH評分均值±1SEM安慰劑(n=28)50mg芙仕得(n=29)125mg芙仕得(n=29)250mg芙仕得(n=29)他莫昔芬(n=21)P=0.0090100602008040P=0.0001P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.003NSRobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.當前67頁，總共85頁。未成熟大鼠中的子宮營養(yǎng)作用及抗子宮營養(yǎng)作用

芙仕得抑制雌激素受體的活性，無激動作用他莫昔芬他莫昔芬+雌二醇芙仕得芙仕得

+雌二醇對照雌二醇子宮重量(mg/100g體重)對照0.010.1110他莫昔芬劑量(mg/kg)050100150200250050100150200對照0.0250.050.10.20.5芙仕得劑量(mg/kg)250單用他莫昔芬增加子宮重量他莫昔芬不完全阻斷雌二醇的刺激作用單用芙仕得不增加子宮重量(無激動作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宮營養(yǎng)作用，呈劑量依賴性，劑量越高，拮抗作用越大1.WakelingA,BowlerJ.Endocrinology1987;112:R7–R10.2.WakelingAetal.CancerRes1991;51:3867–3873.當前68頁，總共85頁。芙仕得抑制腫瘤生長時間為他莫昔芬的兩倍

他莫昔芬與芙仕得在裸鼠中對MCF-7腫瘤生長的抑制作用OsborneCK,etal.JNatlCancerInst1995;87:746–750.平均腫瘤體積(mm3)天0200400600010020030040080010001200雌激素撤出雌二醇芙仕得他莫昔芬當前69頁，總共85頁。他莫昔芬與芙仕得在裸鼠中對MCF-7腫瘤生長的抑制作用

芙仕得能抑制對他莫昔芬耐藥的腫瘤生長OsborneCK,etal.CancerChemotherPharmacol1994;34:89–95.0200400020406080100120他莫昔芬+芙仕得100300500天平均腫瘤體積(mm3)他莫昔芬芙仕得當前70頁，總共85頁。芙仕得：新型抗雌激素藥物他莫昔芬芙仕得拮抗雌激素受體下調雌激素受體無類雌激素樣激動作用他莫昔芬耐藥的療效芙仕得更符合激素受體陽性乳腺癌患者理想內分泌治療藥物的標準當前71頁，總共85頁。轉移性乳腺癌的內分泌治療決策：總結與結語并非所有乳腺癌患者都需要化療，對于LuminalA型早期乳腺癌，在標準輔助內分泌治療的基礎上增加化療并沒有帶來額外的獲益所有乳腺癌患者中約四成為轉移性乳腺癌，對于激素受體陽性患者，內分泌治療是首選，并且如有可能應盡可能延長內分泌治療的時間芙仕得作為新型的抗雌激素藥物，更符合激素受體陽性乳腺癌患者理想內分泌治療藥物的標準當前72頁，總共85頁。五、乳癌內分泌治療需注意的問題1、絕經(jīng)期的界定問題;2、Her-2在內分泌治療中的作用;3、AIs輔助治療的合理時間?4、AIs可否用于受體陰性乳癌？5、內分泌治療的骨質疏松問題;當前73頁，總共85頁。1、絕經(jīng)期的界定問題在乳腺癌臨床研究中，絕經(jīng)的界定有著不同的標準。由于絕經(jīng)與否對于乳腺癌內分泌藥物的選擇至關重要，2006年NCCN指南對此作了明確的界定。當前74頁，總共85頁。絕經(jīng)的標準：停經(jīng)≧2年；既往接受了雙側卵巢切除術。

(1)年齡≧60歲。

(2)若年齡<60歲，必須具備以下兩個條件才可界定為絕經(jīng)：①在不接受化療、TAM、托瑞米酚治療或卵巢抑制干預下，閉經(jīng)≧12個月；②FSH和雌激素水平處于絕經(jīng)期范圍；如果病人在服用TAM或托瑞米酚過程中出現(xiàn)閉經(jīng)，并且病人年齡<60歲，只有FSH和雌激素達到絕經(jīng)期水平，才可界定為絕經(jīng)。當前75頁，總共85頁?；煶е陆^經(jīng)前期病人閉經(jīng)這主要決定于化療方案組成和病人的年齡有的研究發(fā)現(xiàn)化療引起的閉經(jīng)，并不意味著卵巢功能的障礙，不少化療所致的閉經(jīng)病人，其雌2醇水平仍處于絕經(jīng)前水平。AIs用于絕經(jīng)前病人時，會反饋性引起病人促性腺激素的分泌，在月經(jīng)周期后應用來曲唑3-7d就可有效誘發(fā)卵巢排卵。一項相關研究發(fā)現(xiàn)接受來曲唑治療的22例病人中，4例出現(xiàn)意外妊娠。當前76頁，總共85頁。2、Her-2在內分泌治療中的作用Her-2表達狀態(tài)指導內分泌治療的選擇目前尚在探討中。對于Her-2過度表達的激素受體陽性的絕經(jīng)后病人，AIs較TAM可獲得更高的臨床緩解率，研究的樣本還相對較?。粚＜医M認為還不宜推薦應用Her-2狀態(tài)來指導輔助性內分泌治療方案的設計；不少臨床醫(yī)生還是傾向于對Her-2過度表達的絕經(jīng)后病人，選擇應用AIs.當前77頁，總共85頁。3、AIs輔助治療的合理時間?AT