布地奈德福莫特羅藥理篇第1頁(yè)/共19頁(yè)1布地奈德：長(zhǎng)效抗炎、唯一孕期B類ICS提綱第2頁(yè)/共19頁(yè)常見(jiàn)ICS的化學(xué)結(jié)構(gòu)所有糖皮質(zhì)激素均含21個(gè)碳原子的基本甾核11.BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C412.Hochhaus

G,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98(Suppl2):S7–S15C21位游離羥基布地奈德(BUD)16α、17α位親脂性乙?；鶊F(tuán)2二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)第3頁(yè)/共19頁(yè)結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同

布地奈德獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性高氣道選擇性全身效應(yīng)低長(zhǎng)效抗炎16α/17α位親脂性乙?；鶊F(tuán)C21位游離羥基高受體親和力1高氣道滯留率1肝臟首過(guò)效應(yīng)*強(qiáng)1獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道的滯留時(shí)間11.BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C412.楊世杰《藥理學(xué)》,人民衛(wèi)生出版社，2010第二版*肝臟首過(guò)效應(yīng)：指某些藥物在首次通過(guò)肝臟時(shí)，部分被代謝滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。2第4頁(yè)/共19頁(yè)BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41①一部分布地奈德與糖皮質(zhì)激素（GCS）受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用②未與GCS受體作用的布地奈德發(fā)生酯化作用，生成酯化布地奈德③無(wú)活性的酯化布地奈德在細(xì)胞內(nèi)形成“布地奈德”池④酯化布地奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用布地奈德獨(dú)特的酯化作用

第5頁(yè)/共19頁(yè)布地奈德酯化作用帶來(lái)的臨床意義：

在氣道的抗炎時(shí)間顯著延長(zhǎng)用藥12小時(shí)后TNF-

濃度(pg/mL)3503002502001501005000.9%鹽水p<0.05布地奈德

氟替卡松n=20n=23n=23MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461切除腎上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）氣管內(nèi)滴注，6小時(shí)后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過(guò)6小時(shí)后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測(cè)灌注液TNF-α水平第6頁(yè)/共19頁(yè)布地奈德是目前FDA批準(zhǔn)的

唯一孕期B類*吸入型糖皮質(zhì)激素/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57NorjavaaraE,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-742*孕期B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)陰性，無(wú)人體資料?；騽?dòng)物試驗(yàn)陽(yáng)性，但大量的人體臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)陰性。瑞典醫(yī)學(xué)出生登記數(shù)據(jù)庫(kù)：瑞典99%孕婦（1995-1998）孕早期使用布地奈德N=2968普通孕婦人群胎齡出生體重身高死胎多胎兩組無(wú)差異第7頁(yè)/共19頁(yè)1提綱2福莫特羅：速效、長(zhǎng)效、量效，

全身效應(yīng)短暫布地奈德：長(zhǎng)效抗炎、唯一孕期B類ICS第8頁(yè)/共19頁(yè)福莫特羅1-3分鐘快速起效福莫特羅都保9μg福莫特羅都保4.5μg沙丁胺醇pMDI200μg沙丁胺醇pMDI100μg安慰劑給藥后時(shí)間(分鐘)051015202530051015202530所有藥物與安慰劑相比p<0.001雙盲、雙模擬、交叉研究n=36自基線FEV1的變化百分比(%)SeberováE,AnderssonA.Oxis(formoterolgivenbyTurbuhaler)showedasrapidanonsetofactionassalbutamolgivenbyapMDI.RespirMed2000;94:607–611第9頁(yè)/共19頁(yè)適中的親水性和親脂性

使福莫特羅能夠快速起效、同時(shí)具有長(zhǎng)效作用沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張作用的持續(xù)時(shí)間短長(zhǎng)長(zhǎng)激動(dòng)劑活性完全激動(dòng)劑完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑親脂性低中高長(zhǎng)效速效量效LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11第10頁(yè)/共19頁(yè)劑量顯示在對(duì)數(shù)標(biāo)度上福莫特羅沙美特羅劑量(μg)與安慰劑相比的平均12小時(shí)FEV1改善（%）05101520隨機(jī)、雙盲、不完全交叉研究：中重度哮喘患兒（N=68），年齡7-17歲503.3福莫特羅3.3μg改善12小時(shí)平均FEV1與沙美特羅50μg相當(dāng)**95%CI:0.6-8.0福莫特羅具有量效關(guān)系4.591836PohunekP,etal.PediatrAllergyImmunol2004:15:32–39第11頁(yè)/共19頁(yè)福莫特羅全身效應(yīng)短暫吸入福莫特羅以后肺部效應(yīng)和全身效應(yīng)示意圖1.PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-24892.BorgstromL,etal.AmJRespirCritCareMed1996;153:1636–16403.TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.4.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370a：吸入型福莫特羅作用時(shí)間長(zhǎng)（12小時(shí)）b：典型吸入型短效β2激動(dòng)劑一般作用時(shí)間為4-6小時(shí)c和d：兩個(gè)研究已經(jīng)證明，福莫特羅在高劑量時(shí)全身效應(yīng)時(shí)間短，與傳統(tǒng)的吸入型β2激動(dòng)劑相似，在治療劑量時(shí)，其全身效應(yīng)一般很小以致無(wú)法測(cè)量第12頁(yè)/共19頁(yè)1提綱2福莫特羅：速效、長(zhǎng)效、量效，全身效應(yīng)短暫布地奈德：長(zhǎng)效抗炎、唯一孕期B類ICS3布地奈德+福莫特羅：具有協(xié)同作用1+1>2第13頁(yè)/共19頁(yè)ICS+LABA協(xié)同作用的機(jī)制2-受體激動(dòng)劑可以增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用糖皮質(zhì)激素可以增加2-受體表達(dá)糖皮質(zhì)激素可以預(yù)防因長(zhǎng)期使用2-受體激動(dòng)劑而產(chǎn)生的受體下調(diào)BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191ICS/LABAICSLABA糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用√√支氣管擴(kuò)張⊕⊕第14頁(yè)/共19頁(yè)分別觀察布地奈德、福莫特羅以及布地奈德/福莫特羅的作用炎癥因子1.CCL5(募集嗜酸粒細(xì)胞)2.CXCL8(募集中性粒細(xì)胞)3.CXCL10(募集淋巴細(xì)胞)4.IL-6(募集單核巨噬細(xì)胞)重構(gòu)因子1.VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)2.bFGF(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用的協(xié)同作用第15頁(yè)/共19頁(yè)布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用

可更強(qiáng)地抑制炎性因子和氣道重構(gòu)因子觀察因子布地奈德福莫特羅布地奈德/福莫特羅CCL5CXCL8IL-6CXCL10bFGFVEFG布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子，兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同和劑量相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強(qiáng)化作用。SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710第16頁(yè)/共19頁(yè)信必可卓越的治療價(jià)值源于獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)●獨(dú)特的酯化作用，長(zhǎng)效抗炎●安全性好，目前FDA批準(zhǔn)的唯一孕期B類ICS布地奈德福莫特羅●具有速效1、長(zhǎng)效1和量效2的特點(diǎn)●全身效應(yīng)短暫3,4布地奈德+福莫特羅1+1>21.LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11;2.PohunekP,etal.PediatrAllergyImmunol2004:15:32–39;3.TottermanKJ,eta