附件：各院校新藥成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目沈陽(yáng)藥科大學(xué)項(xiàng)目1.新型抗腫瘤藥物PTZ-09（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥抗腫瘤項(xiàng)目簡(jiǎn)介PTZ-09是沈陽(yáng)藥科大學(xué)的專(zhuān)利化合物，結(jié)構(gòu)和活性有別于已經(jīng)上市和正在進(jìn)行臨床、臨床前研究的抗腫瘤藥物。經(jīng)初步作用機(jī)制研究，PTZ-09是作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體酪氨酸激酶和表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體酪氨酸激酶的多靶點(diǎn)抑制劑，符合國(guó)際靶向抗腫瘤藥物的研究趨勢(shì)。在“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)（“新型抗腫瘤活性化合物PTZ-09的研究與開(kāi)發(fā)”，2009ZX09103-080）支持下，按照國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)化學(xué)藥品1.1類(lèi)新藥的要求，對(duì)具有抗腫瘤活性的新化合物PTZ-09進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前結(jié)構(gòu)確證、藥效學(xué)和安全性早期評(píng)價(jià)，明確PTZ-09具有成藥性特征，確定PTZ-09具有深入開(kāi)發(fā)的價(jià)值。同時(shí)實(shí)踐了多靶點(diǎn)激酶抑制劑在新型抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)、篩選中的作用與地位，為自主創(chuàng)制新藥奠定基礎(chǔ)。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00810010387.3，國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朠CT/CN2009/000145，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?2/867,243，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朎P09710751.0生產(chǎn)使用條件具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)PTZ-09作為一種新型抗腫瘤藥物上市,具有獨(dú)特的競(jìng)爭(zhēng)力,將為我國(guó)數(shù)百萬(wàn)腫瘤患者帶來(lái)福音,在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生具大的經(jīng)濟(jì)效益。目前進(jìn)度按照國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)化學(xué)藥品1.1類(lèi)新藥的要求，對(duì)具有抗腫瘤活性的新化合物PTZ-09進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前早期評(píng)價(jià)，包括合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效學(xué)、作用機(jī)制、大鼠藥代動(dòng)力學(xué)、一般藥理、急性毒性和致突變?cè)囼?yàn)等研究，申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)、國(guó)外發(fā)明專(zhuān)利3項(xiàng)，發(fā)表論文8篇，其中SCI收錄論文4篇。明確PTZ-09具有成藥性特征，確定PTZ-09具有深入開(kāi)發(fā)的價(jià)值。轉(zhuǎn)讓方式聯(lián)合開(kāi)發(fā),共同申報(bào)2.新型抗腫瘤藥物CPB-93（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥抗腫瘤項(xiàng)目簡(jiǎn)介CPB-93是沈陽(yáng)藥科大學(xué)的專(zhuān)利化合物，結(jié)構(gòu)和活性有別于已經(jīng)上市和正在進(jìn)行臨床、臨床前研究的抗腫瘤藥物。CPB-93具有獨(dú)特新穎的抗腫瘤作用機(jī)制，通過(guò)下調(diào)細(xì)胞型Fas相關(guān)死亡區(qū)域蛋白樣白介素-1轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白c-FLIP水平，去除其對(duì)Caspase-8的抑制作用，活化Caspase-8，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)（“新型抗腫瘤活性化合物CPB-93的研究與開(kāi)發(fā)”，2009ZX09103-012）支持下，按照國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)化學(xué)藥品1.1類(lèi)新藥的要求，對(duì)具有抗腫瘤活性的新化合物CPB-93進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前結(jié)構(gòu)確證、藥效學(xué)和安全性早期評(píng)價(jià)，明確CPB-93具有成藥性特征，確定CPB-93具有深入開(kāi)發(fā)的價(jià)值。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?00810010387.3，國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朠CT/CN2009/000146，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?2/867,243生產(chǎn)使用條件具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)CPB-93作為一種新型抗腫瘤藥物上市,具有獨(dú)特的競(jìng)爭(zhēng)力,將為我國(guó)數(shù)百萬(wàn)腫瘤患者帶來(lái)福音,在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生具大的經(jīng)濟(jì)效益。目前進(jìn)度按照國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)化學(xué)藥品1.1類(lèi)新藥的要求，對(duì)具有抗腫瘤活性的新化合物CPB-93進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前早期評(píng)價(jià)，包括合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效學(xué)、作用機(jī)制、大鼠藥代動(dòng)力學(xué)、一般藥理、急性毒性和致突變?cè)囼?yàn)等研究，申請(qǐng)中國(guó)專(zhuān)利1項(xiàng)、世界專(zhuān)利1項(xiàng)，發(fā)表SCI收錄論文3篇。轉(zhuǎn)讓方式聯(lián)合開(kāi)發(fā),共同申報(bào)3.抗癌新藥——血管生成抑制劑瓦他拉尼（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥前列腺癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌等的治療。項(xiàng)目簡(jiǎn)介瓦他拉尼（vatalanib）又名PTK787，是VEGFR的選擇性抑制劑，對(duì)VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3的IC50值分別為110nM，43nM，195nM，濃度較高時(shí)可抑制PDGFR-β及c-Kit的活性，然而對(duì)屬于其他受體酪氨酸激酶家族的成員的激酶活性抑制率很低。瓦他拉尼能選擇性抑制VEGF刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，不影響正常組織細(xì)胞的增殖。在體外，瓦他拉尼對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用很弱，但在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中卻具有明顯的抗新生血管生成作用和抗腫瘤作用。瓦他拉尼還能抑制原位接種的腎母細(xì)胞瘤的山東等17個(gè)省。由于瘧疾對(duì)人類(lèi)健康的嚴(yán)重威脅，WTO已把控制瘧疾作為控制所有傳染病工作之首。惡性瘧原蟲(chóng)是引發(fā)惡性瘧疾及死亡的主要原因，并且對(duì)氯喹、乙胺嘧啶等目前使用的抗瘧藥物產(chǎn)生耐藥性。因此，在將現(xiàn)有藥物組成復(fù)方合理使用的同時(shí)，努力開(kāi)發(fā)新的作用機(jī)制的抗瘧藥是一項(xiàng)十分迫切的工作，具有廣泛的社會(huì)意義。青蒿素及其衍生物在治療多藥耐藥性惡性瘧疾方面卓有成效，但該類(lèi)藥物半衰期普遍較短，因而導(dǎo)致服藥次數(shù)增多、復(fù)發(fā)率增高，隨著其廣泛使用，其中樞神經(jīng)毒性、耐藥性等問(wèn)題已經(jīng)引起人們的關(guān)注。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，對(duì)青蒿素類(lèi)藥物的抗藥性已經(jīng)產(chǎn)生，因此該組織不再建議單獨(dú)使用該類(lèi)藥物進(jìn)行治療，推薦采用青蒿素與其他類(lèi)型抗瘧藥物聯(lián)合使用的療法。雖然人們開(kāi)發(fā)了多種更有效的青蒿素衍生物，但其作用機(jī)制與青蒿素大體相同，為了從根本上解決耐藥性等問(wèn)題，迫切需要開(kāi)發(fā)新的作用機(jī)制的抗瘧藥物。瘧原蟲(chóng)半胱氨酸蛋白酶能夠特異性地作用于瘧原蟲(chóng)生命周期中的血紅細(xì)胞降解的第一步，抑制該酶活性可以阻斷瘧原蟲(chóng)降解宿主的血紅蛋白，使之因缺少食物氨基酸而死亡，所以，以瘧原蟲(chóng)半胱氨酸蛋白酶為藥物作用靶點(diǎn)已成為抗瘧藥研究的熱點(diǎn)。本課題的化合物的設(shè)計(jì)是根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的拼合原理及協(xié)同前藥原理，將具有確切抗瘧活性的青蒿素結(jié)構(gòu)與具有瘧原蟲(chóng)半胱氨酸蛋白酶抑制活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)片段拼合起來(lái)，以瘧原蟲(chóng)半胱氨酸蛋白酶為生物靶標(biāo)，通過(guò)對(duì)青蒿素的新型衍生物的分子設(shè)計(jì)、合成、抗瘧活性、構(gòu)效關(guān)系、制備工藝及質(zhì)控方法、早期藥代動(dòng)力學(xué)和安全性評(píng)價(jià)以及初步作用機(jī)制等內(nèi)容的研究，最終獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗瘧疾候選化合物。階段性成果本課題屬抗瘧藥物研究的全新領(lǐng)域，所涉及的化合物的結(jié)構(gòu)和抗瘧活性已獲得中國(guó)專(zhuān)利（CN102010421A，），具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，開(kāi)展了一系列前期工作，并取得了階段性成果。瘧原蟲(chóng)半胱氨酸蛋白酶的三維計(jì)算機(jī)模型已經(jīng)建立，完成了150余個(gè)青蒿素的新型衍生物的分子設(shè)計(jì)、合成和體外抑制瘧原蟲(chóng)半胱氨酸蛋白酶的活性測(cè)試，從中選出22個(gè)抑酶活性好的化合物進(jìn)行了小鼠體內(nèi)抗瘧活性初篩，總結(jié)了初步構(gòu)效關(guān)系；優(yōu)化了目標(biāo)化合物的合成工藝，利用AutoDock3.05進(jìn)行了計(jì)算機(jī)模擬條件下的分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)，闡明了該類(lèi)化合物與酶的結(jié)合方式。相關(guān)研究成果發(fā)表SCI論文1篇。本項(xiàng)目的特色與創(chuàng)新之處本課題為應(yīng)用基礎(chǔ)研究，其化合物的設(shè)計(jì)是根據(jù)藥物設(shè)計(jì)中的拼合原理，同時(shí)避開(kāi)了國(guó)外專(zhuān)利的保護(hù)范疇。將已被證實(shí)具有確切抗瘧活性的青蒿素母體與半胱氨酸蛋白酶抑制劑的基本結(jié)構(gòu)縮氨基脲、縮氨基硫脲拼合起來(lái)，得到氨基（硫）脲基取代的二氫青蒿素類(lèi)化合物這一全新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的青蒿素衍生物，可以推測(cè)該類(lèi)化合物在體內(nèi)會(huì)以新的作用機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗瘧作用，同時(shí)也有會(huì)具有協(xié)同抗瘧作用，起到聯(lián)合用藥的功效。所開(kāi)展的研究工作在國(guó)內(nèi)外均屬空白，這為克服日益嚴(yán)重的瘧原蟲(chóng)耐藥性問(wèn)題開(kāi)辟了新的研究思路，具有較強(qiáng)的理論意義和實(shí)用價(jià)值。6.止瀉藥CY（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉項(xiàng)目簡(jiǎn)介CY（專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?00510047044.0）嗎啉甲基萘滿(mǎn)酮，由沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合成。離體實(shí)驗(yàn)表明,它可以舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀三種致痙劑收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌，其機(jī)制主要作用在鈣離子通道，選擇性較強(qiáng)。在整體實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)CY(6.93mg/kg,13.86mg/kg,27.72mg/kg)灌胃給藥可明顯抑制蓖麻油、硫酸鎂、液體石蠟三種模型所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小腸推進(jìn)和大腸推進(jìn)，能明顯減少醋酸致痛實(shí)驗(yàn)中小鼠的扭體次數(shù)，降低甲醛致痛小鼠舔足時(shí)間，證實(shí)CY具有解痙、止痛和止瀉的作用。急性毒理試驗(yàn)測(cè)出CY的半數(shù)致死量為277.2mg/kg，95%置信限為266.4～287.9mg/kg。CY的中間有效劑量為13.86mg/kg，相當(dāng)于LD50的二十分之一，而一般常用西藥多在七分之一至九分之一之間，與這些藥相比，CY的治療指數(shù)更大，安全范圍更寬。CY各給藥組一般藥理研究表明CY對(duì)小鼠的呼吸循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯不良影響。微核試驗(yàn)呈陰性。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況CY（專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?00510047044.0）生產(chǎn)使用條件普通片劑市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)腹瀉是多種疾病的一個(gè)常見(jiàn)癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉，嚴(yán)重腹瀉會(huì)導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂，導(dǎo)致死亡。每年約有500萬(wàn)人死于各種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機(jī)制分為五類(lèi)。1、抑制胃腸蠕動(dòng)的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止瀉藥，如鞣酸蛋白。3、減輕對(duì)胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動(dòng)的止瀉藥，如復(fù)方樟腦酊。5、其他類(lèi)，如蒙脫石。我們開(kāi)發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動(dòng)，減輕各種腹瀉癥狀，其具體特點(diǎn)是：可劑量依賴(lài)性地抑制腸蠕動(dòng)（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應(yīng)用時(shí)，可通過(guò)選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動(dòng)，在腸蠕動(dòng)（分節(jié)運(yùn)動(dòng)及推進(jìn)性腸蠕動(dòng)）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥狀，這種作用特點(diǎn)與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌啶）不同，嗎啡及其衍生物是提高平滑肌張力，可使推進(jìn)性腸蠕動(dòng)消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我們開(kāi)發(fā)的化合物對(duì)腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對(duì)腸痙攣引起的腹痛無(wú)治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開(kāi)發(fā)的化合物無(wú)催吐作用（不引起惡心嘔吐），無(wú)成癮性。CY已經(jīng)申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，可以用于治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉。目前進(jìn)度初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探7.止瀉藥EA303（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉。項(xiàng)目簡(jiǎn)介EA303(專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?00910010215.0)雌酚酮衍生物。由沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院陳國(guó)良等人首次合成。對(duì)于妊娠婦女的腸痙攣、腹瀉的治療也具有指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。離體研究中，EA303可以劑量依賴(lài)性地降低家兔離體降結(jié)腸平滑肌自發(fā)性收縮的張力和振幅；舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀三種致痙劑收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌。整體實(shí)驗(yàn)指出EA303（59.48mg/kg、29.74mg/Kg、14.87mg/kg）灌胃給藥可明顯抑制蓖麻油、硫酸鎂、液體石蠟三種模型所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小腸推進(jìn)和大腸推進(jìn),證明EA303具有止瀉作用。LD50值為594.8mg/kg，95％置信限為515.5～686.3mg/kg。EA303的中間有效劑量為29.74mg/Kg，相當(dāng)于LD50的二十分之一，而一般常用西藥多在七分之一至九分之一之間，與這些藥相比，EA303的治療指數(shù)更大，安全范圍更寬。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況EA303(專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?00910010215.0)生產(chǎn)使用條件普通片劑市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)腹瀉是多種疾病的一個(gè)常見(jiàn)癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉，嚴(yán)重腹瀉會(huì)導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂，導(dǎo)致死亡。每年約有500萬(wàn)人死于各種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機(jī)制分為五類(lèi)。1、抑制胃腸蠕動(dòng)的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止瀉藥，如鞣酸蛋白。3、減輕對(duì)胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動(dòng)的止瀉藥，如復(fù)方樟腦酊。5、其他類(lèi)，如蒙脫石。我們開(kāi)發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動(dòng)，減輕各種腹瀉癥狀，其具體特點(diǎn)是：可劑量依賴(lài)性地抑制腸蠕動(dòng)（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應(yīng)用時(shí)，可通過(guò)選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動(dòng)，在腸蠕動(dòng)（分節(jié)運(yùn)動(dòng)及推進(jìn)性腸蠕動(dòng)）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥狀，這種作用特點(diǎn)與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌啶）不同，嗎啡及其衍生物是提高平滑肌張力，可使推進(jìn)性腸蠕動(dòng)消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我們開(kāi)發(fā)的化合物對(duì)腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對(duì)腸痙攣引起的腹痛無(wú)治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開(kāi)發(fā)的化合物無(wú)催吐作用（不引起惡心嘔吐），無(wú)成癮性。EA303已經(jīng)申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，可以用于治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉。目前進(jìn)度初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探8.止瀉藥HEF-05（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉項(xiàng)目簡(jiǎn)介HEF-05(專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?00910012767.5)是由我校有機(jī)實(shí)驗(yàn)室胡春等人首次合成的化合物。HEF-05能有效抑制小腸平滑肌的自發(fā)收縮，1.0×10-6mol/L便有舒張作用，3.0×10-5mol/L便能顯著降低離體小腸自發(fā)收縮的振幅和張力。HEF-05能舒張由氯化鋇、高鉀、乙酰膽堿誘導(dǎo)的收縮，氯化鋇、高鉀和乙酰膽堿代表三種不同的收縮機(jī)制，但是HEF-05均能使其顯著舒張，半數(shù)有效量大約在3.0×10-5mol/L。小腸平滑肌的收縮有許多神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)控，研究發(fā)現(xiàn)，HEF-05的舒張作用與β受體沒(méi)有關(guān)系，與前列腺素沒(méi)有關(guān)系。其舒張機(jī)制與ATP-敏感性鉀通道的開(kāi)放有關(guān)系，通過(guò)開(kāi)放鉀通道引起細(xì)胞膜超極化，阻止細(xì)胞外鈣內(nèi)流降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度，并可抑制三磷酸肌醇（IP3）誘發(fā)的內(nèi)鈣釋放，從而引起平滑肌舒張。另外研究還發(fā)現(xiàn)HEF-05同時(shí)能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，減少外鈣內(nèi)流，這些也可使平滑肌舒張。所以HEF-05的作用位點(diǎn)比較單一，不會(huì)導(dǎo)致多方面的副作用。進(jìn)一步HEF-05還可以可發(fā)成為鉀通道開(kāi)放劑，或者針對(duì)離子通道引發(fā)的胃腸道疾病。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況HEF-05(專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?00910012767.5)生產(chǎn)使用條件普通片劑市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)腹瀉是多種疾病的一個(gè)常見(jiàn)癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉，嚴(yán)重腹瀉會(huì)導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂，導(dǎo)致死亡。每年約有500萬(wàn)人死于各種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機(jī)制分為五類(lèi)。1、抑制胃腸蠕動(dòng)的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止瀉藥，如鞣酸蛋白。3、減輕對(duì)胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動(dòng)的止瀉藥，如復(fù)方樟腦酊。5、其他類(lèi)，如蒙脫石。我們開(kāi)發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動(dòng)，減輕各種腹瀉癥狀，其具體特點(diǎn)是：可劑量依賴(lài)性地抑制腸蠕動(dòng)（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應(yīng)用時(shí)，可通過(guò)選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動(dòng)，在腸蠕動(dòng)（分節(jié)運(yùn)動(dòng)及推進(jìn)性腸蠕動(dòng)）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥狀，這種作用特點(diǎn)與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌啶）不同，嗎啡及其衍生物是提高平滑肌張力，可使推進(jìn)性腸蠕動(dòng)消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我們開(kāi)發(fā)的化合物對(duì)腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對(duì)腸痙攣引起的腹痛無(wú)治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開(kāi)發(fā)的化合物無(wú)催吐作用（不引起惡心嘔吐），無(wú)成癮性。HEF-05已經(jīng)申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，可以用于治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉。目前進(jìn)度初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探。9.止瀉藥HEF-19（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉項(xiàng)目簡(jiǎn)介HEF-19(專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?00910011512.7)色滿(mǎn)類(lèi)化合物，是由我校有機(jī)實(shí)驗(yàn)室胡春等人首次合成的化合物,易溶于水。離體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HEF-19可以舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀和組胺收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌。最低有效濃度為10-6mol/L.EC50值分別為4.32±0.14、4.53±0.13、4.23±0.11、4.78±0.17，作用機(jī)制初步探討可能能是開(kāi)放ATP敏感性K+通道、阻斷L型鈣通道，減少了外鈣內(nèi)流和內(nèi)鈣釋放而引起平滑肌舒張。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況HEF-19(專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?00910011512.7)生產(chǎn)使用條件普通片劑市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)腹瀉是多種疾病的一個(gè)常見(jiàn)癥狀。世界每年約有350億人次發(fā)生腹瀉，嚴(yán)重腹瀉會(huì)導(dǎo)致水電解質(zhì)平衡紊亂，導(dǎo)致死亡。每年約有500萬(wàn)人死于各種原因的腹瀉。除抗菌藥物外，目前臨床上常用的抗腹瀉藥按作用機(jī)制分為五類(lèi)。1、抑制胃腸蠕動(dòng)的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。2、收斂止瀉藥，如鞣酸蛋白。3、減輕對(duì)胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。4、增加胃腸道平滑肌張力抑制其蠕動(dòng)的止瀉藥，如復(fù)方樟腦酊。5、其他類(lèi)，如蒙脫石。我們開(kāi)發(fā)的止瀉藥主要是適度抑制腸蠕動(dòng)，減輕各種腹瀉癥狀，其具體特點(diǎn)是：可劑量依賴(lài)性地抑制腸蠕動(dòng)（包括小腸和結(jié)腸）在臨床應(yīng)用時(shí)，可通過(guò)選擇適宜的劑量在不影響正常排泄的基礎(chǔ)上，適度抑制腸蠕動(dòng)，在腸蠕動(dòng)（分節(jié)運(yùn)動(dòng)及推進(jìn)性腸蠕動(dòng)）減弱而不消失的情況下，減輕腹瀉癥狀，這種作用特點(diǎn)與嗎啡及其衍生物（如鹽酸苯乙哌啶）不同，嗎啡及其衍生物是提高平滑肌張力，可使推進(jìn)性腸蠕動(dòng)消失從而產(chǎn)生止瀉作用。我們開(kāi)發(fā)的化合物對(duì)腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的腹痛的緩解治療。在這一方面，嗎啡及其衍生物因提高平滑肌張力，則對(duì)腸痙攣引起的腹痛無(wú)治療作用。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開(kāi)發(fā)的化合物無(wú)催吐作用（不引起惡心嘔吐），無(wú)成癮性。HEF-19已經(jīng)申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利，可以用于治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉。目前進(jìn)度初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探10.血管舒張藥wx-02（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥高血壓心絞痛腦缺血類(lèi)疾病項(xiàng)目簡(jiǎn)介黃酮類(lèi)化合物wx-02由沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合成。WX-02本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好。為了研究化合物WX-02對(duì)離體兔血管平滑肌的作用及其機(jī)制，以離體兔主動(dòng)脈為標(biāo)本，采用離體實(shí)驗(yàn)的方法研究WX-02的舒張作用，WX-02對(duì)致痙劑（去甲腎上腺素，高鉀液和腎上腺素）收縮的兔主動(dòng)脈有明顯的舒張作用；同時(shí)分別應(yīng)用鉀通道阻滯劑、鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和鈣通道阻斷劑來(lái)初步探討WX-02的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣通道等作用途徑的關(guān)系。結(jié)果表明，wx-02具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用，舒張血管的機(jī)制可能與鈣通道有關(guān)。初步的急毒實(shí)驗(yàn)表明wx-02的LD50大于500mg/kg。wx-02的致死劑量和有效量之間差距較大，有開(kāi)發(fā)成新藥的意義。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況專(zhuān)利申請(qǐng)準(zhǔn)備中生產(chǎn)使用條件普通片劑市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)心血管病在全球?qū)е滤劳龅募膊≈芯拥?位,并且這一現(xiàn)狀最近幾年不會(huì)有變化。據(jù)統(tǒng)計(jì),2005年全球有1750萬(wàn)人死于心血管病,約占所有死亡人數(shù)的30%;在死于心血管病的患者中,760萬(wàn)人死于心臟病,570萬(wàn)人死于中風(fēng),80%以上生活在中、低收入國(guó)家。如果這種趨勢(shì)得不到有效控制,到2015年將有2000萬(wàn)人死于心血管病(主要是心臟病和中風(fēng))。因此，世界各國(guó)均十分重視高血壓病從發(fā)病機(jī)理以至臨床防治的研究。近年來(lái)，抗高血壓藥物的研究發(fā)展迅速，特別是β受體阻滯劑、鉀通道阻斷劑、鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等新型降壓藥的問(wèn)世，從根本上改變了高血壓藥物治療的面貌，高血壓發(fā)病率高，可以造成靶器官的損害，出現(xiàn)腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴(yán)重合并癥，目前各類(lèi)降壓藥均有不同程度的不良反應(yīng)，因此，如果能找到一種選擇性比較強(qiáng)，不良反應(yīng)較少的降壓藥物，應(yīng)用前景會(huì)更好。黃酮類(lèi)化合物具有防止心腦血管疾病的作用。國(guó)內(nèi)外先后研制開(kāi)發(fā)了以銀杏葉提取物制成的各種制劑，用于治療冠心病、心絞痛、腦血管疾病等均有良好的療效。利用沙棘總黃酮開(kāi)發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦血栓等。此外利用山楂葉中提取總黃酮制成的片劑，對(duì)治療冠心病的總有效率為90％。本項(xiàng)目合成的黃酮類(lèi)化合物wx-02對(duì)離體血管平滑肌舒張作用確切，可靠，是一個(gè)非常有開(kāi)發(fā)前景的新藥。目前進(jìn)度已完成離體平滑肌藥效學(xué)研究及初步機(jī)制探索11.血管舒張藥wx-03（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥高血壓、心絞痛、缺血類(lèi)疾病項(xiàng)目簡(jiǎn)介黃酮類(lèi)化合物wx-03由沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合成。WX-03本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好。為了研究化合物WX-03對(duì)離體兔血管平滑肌的作用及其機(jī)制，以離體兔主動(dòng)脈為標(biāo)本，采用離體實(shí)驗(yàn)的方法研究WX-03的舒張作用，WX-03對(duì)致痙劑（去甲腎上腺素，高鉀液和腎上腺素）收縮的兔主動(dòng)脈有明顯的舒張作用；同時(shí)分別應(yīng)用鉀通道阻滯劑、鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和鈣通道阻斷劑來(lái)初步探討WX-03的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣通道等作用途徑的關(guān)系。結(jié)果表明，wx-03具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用，舒張血管的機(jī)制可能與鈣通道有關(guān)。初步的急毒實(shí)驗(yàn)表明wx-03的LD50大于500mg/kg。wx-03的致死劑量和有效量之間差距較大，有開(kāi)發(fā)成新藥的意義。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況專(zhuān)利申請(qǐng)準(zhǔn)備中生產(chǎn)使用條件普通片劑市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)心血管病在全球?qū)е滤劳龅募膊≈芯拥?位,并且這一現(xiàn)狀最近幾年不會(huì)有變化。據(jù)統(tǒng)計(jì),2005年全球有1750萬(wàn)人死于心血管病,約占所有死亡人數(shù)的30%;在死于心血管病的患者中,760萬(wàn)人死于心臟病,570萬(wàn)人死于中風(fēng);80%以上生活在中、低收入國(guó)家。如果這種趨勢(shì)得不到有效控制,到2015年將有2000萬(wàn)人死于心血管病(主要是心臟病和中風(fēng))。因此，世界各國(guó)均十分重視高血壓病從發(fā)病機(jī)理以至臨床防治的研究。近年來(lái)，抗高血壓藥物的研究發(fā)展迅速，特別是β受體阻滯劑、鉀通道阻斷劑、鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等新型降壓藥的問(wèn)世，從根本上改變了高血壓藥物治療的面貌，高血壓發(fā)病率高，可以造成靶器官的損害，出現(xiàn)腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴(yán)重合并癥，目前各類(lèi)降壓藥均有不同程度的不良反應(yīng)，因此，如果能找到一種選擇性比較強(qiáng)，不良反應(yīng)較少的降壓藥物，應(yīng)用前景會(huì)更好。黃酮類(lèi)化合物具有防止心腦血管疾病的作用。國(guó)內(nèi)外先后研制開(kāi)發(fā)了以銀杏葉提取物制成的各種制劑，用于治療冠心病、心絞痛、腦血管疾病等均有良好的療效。利用沙棘總黃酮開(kāi)發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦血栓等。此外利用山楂葉中提取總黃酮制成的片劑，對(duì)治療冠心病的總有效率為90％。本項(xiàng)目合成的黃酮類(lèi)化合物wx-03對(duì)離體血管平滑肌舒張作用確切，可靠，是一個(gè)非常有開(kāi)發(fā)前景的新藥。目前進(jìn)度已完成離體平滑肌藥效學(xué)研究及初步機(jī)制探索12.血管舒張藥ZH-2-50（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥高血壓、心絞痛、腦缺血類(lèi)疾病。項(xiàng)目簡(jiǎn)介ZH-2-50是從一系列目標(biāo)化合物中篩選出來(lái)的具有較強(qiáng)活性的化合物，ZH-2-50本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好，該化合物由沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合成成功后，并對(duì)其活性進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)ZH-2-50具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用。為了研究化合物ZH-2-50對(duì)離體兔血管平滑肌的作用及其機(jī)制，以離體兔主動(dòng)脈環(huán)為標(biāo)本，采用離體實(shí)驗(yàn)的方法研究ZH-2-50的舒張作用，主要考察ZH-2-50對(duì)致痙劑（去甲腎上腺素，氯化鉀和腎上腺素）收縮的兔主動(dòng)脈環(huán)張力的影響；并觀察比較其對(duì)內(nèi)皮完整組及去內(nèi)皮組的作用的不同；同時(shí)分別應(yīng)用鉀通道阻滯劑、鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和鈣通道阻斷劑來(lái)初步探討ZH-2-50的作用與鉀通道、NO、前列腺素和鈣通道等作用途徑的關(guān)系。研究結(jié)果表明，ZH-2-50可以劑量依賴(lài)性舒張去甲腎上腺素、氯化鉀、腎上腺素三種致痙劑收縮的家兔離體血管平滑肌，其機(jī)制主要作用在鈣離子通道，選擇性較強(qiáng)。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況專(zhuān)利申請(qǐng)準(zhǔn)備中生產(chǎn)使用條件普通片劑市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)ZH-2-50具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用，血管舒張藥可用于治療高血壓、心絞痛、腦缺血等疾病。高血壓、心絞痛、腦缺血等疾病在世界范圍內(nèi)都是臨床上的常見(jiàn)病、多發(fā)病。因此，若將ZH-2-50開(kāi)發(fā)成治療此類(lèi)疾病的一類(lèi)新藥，將具有非常廣泛的應(yīng)用前景。目前進(jìn)度已完成了ZH-2-50作用效果及機(jī)制的研究，目前正在準(zhǔn)備專(zhuān)利申請(qǐng)的相應(yīng)工作13.抗病毒藥物CEH（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒引起的疾病。項(xiàng)目簡(jiǎn)介YE為藥典收載的抗病毒中藥主要藥效部位，臨床上主要應(yīng)用于各種病毒引起呼吸道感染，具有確切的療效。CE為YE的主要藥效成分，我們采用生物轉(zhuǎn)化途徑得到CE的衍生物CEH，該衍生物具有比CE更強(qiáng)的抗病毒作用，且毒性降低，藥效與臨床抗病毒藥物利巴韋林相當(dāng)。目前轉(zhuǎn)化工藝成熟，收率可達(dá)90%以上，且前體藥物CE的提取工藝成熟，在植物中可大量獲得。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況已申報(bào)專(zhuān)利。生產(chǎn)使用條件微生物發(fā)酵設(shè)備。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)全國(guó)抗病毒類(lèi)藥品市場(chǎng)規(guī)模約為20億元左右。臨床上抗病毒藥物種類(lèi)較多，但對(duì)呼吸道病毒性疾病有效的藥物不多，若開(kāi)發(fā)該產(chǎn)品可獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。目前進(jìn)度前體藥物的提取工藝，生物轉(zhuǎn)化工藝，原料藥的主要藥效學(xué)和毒性試驗(yàn)14.抗流感病毒藥物QC-1（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥流感病毒。項(xiàng)目簡(jiǎn)介QC-1是一抗病毒中藥成分的結(jié)構(gòu)衍生物，抗病毒試驗(yàn)表明該衍生物對(duì)H1N1的抑制作用與臨床用藥達(dá)菲的藥效相當(dāng)，且治療選擇指數(shù)比達(dá)菲大，前體藥物在植物中可大量獲得。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況已申報(bào)專(zhuān)利。生產(chǎn)使用條件簡(jiǎn)單合成設(shè)備。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)流感是一種發(fā)病率很高的疾病，特別是針對(duì)頻發(fā)的H1N1病毒目前除了達(dá)菲無(wú)有效治療藥物，而達(dá)菲毒副作用較大。QC-1是一種相對(duì)比較安全的抗H1N1病毒藥物，若開(kāi)發(fā)該產(chǎn)品可獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。目前進(jìn)度前體藥物的提取工藝、合成工藝、原料藥的主要藥效學(xué)和極性毒性試驗(yàn)。15.抗腸道病毒藥物L(fēng)T（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥由腸道病毒引起的手足口病。項(xiàng)目簡(jiǎn)介L(zhǎng)T是某抗病毒天然化合物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物，該衍生物對(duì)EV-71具有較強(qiáng)的抑制作用，與臨床藥物利巴韋林相比具有更強(qiáng)的效果，且毒副作用較小，合成該化合物的原料藥物容易獲得，且制備工藝成熟。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況已申報(bào)專(zhuān)利。生產(chǎn)使用條件一般合成設(shè)備。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)腸道病毒EV71感染多發(fā)生于學(xué)齡前兒童,尤以3歲以下年齡組發(fā)病率最高.可引起手,足,口腔等部位的斑丘疹,皰疹,個(gè)別患者可引起腦炎,腦脊髓炎,腦膜炎,肺水腫,循環(huán)衰竭等.傳染源為現(xiàn)癥患者和隱性感染者,主要通過(guò)人群消化道,呼吸道和分泌物等。臨床上對(duì)腸道病毒比較有效的藥物尚無(wú)，LT對(duì)EV-71藥效明確，且毒副作用較弱，可望開(kāi)發(fā)成抗腸道病毒藥物，并可獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。目前進(jìn)度實(shí)驗(yàn)室合成工藝、主要藥效學(xué)和毒性試驗(yàn)。16.抗老年癡呆一類(lèi)新藥（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥老年癡呆癥。項(xiàng)目簡(jiǎn)介藥材具有清熱瀉火、生津潤(rùn)燥之功效，臨床用于外感熱病、高熱煩渴、肺熱燥咳、骨蒸潮熱、內(nèi)熱消渴、腸燥便秘等癥狀。總皂苷提取物及衍生物具有顯著提高多種癡呆動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶、增強(qiáng)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、改善癡呆小鼠腦內(nèi)自由基代謝、升高膽堿能M受體，并能有效地減少腦內(nèi)注射Aβ25-35模型大鼠腦組織A沉積斑塊等藥理作用，顯示有較好的抗癡呆效果。此外還能夠改善自由基代謝，使SOD的活力提高，脂質(zhì)過(guò)氧化物和脂褐素的濃度降低，這一結(jié)果有利于抗衰老、提高記憶力。課題組研究概況：從藥材中提取的總皂苷（純度80%以上）專(zhuān)利已獲授權(quán)。衍生物制備及活性單體化合物的專(zhuān)利也已經(jīng)申報(bào)并公開(kāi)。生產(chǎn)使用條件不需要特殊設(shè)備。目前進(jìn)度目前，該項(xiàng)目完成了臨床前藥學(xué)部分的研究,從藥材中分離并鑒定了40余種成分其中新化合物10余個(gè)，累積了用于含量測(cè)定及鑒別用對(duì)照品4種，各1000mg以上，并申請(qǐng)了工藝方面的專(zhuān)利（已獲得專(zhuān)利證書(shū)），從有效部位中已完成了中間體純化工藝研究，可達(dá)Kg級(jí)，單體純度在98%以上，可以工業(yè)化生產(chǎn)并出口美國(guó)wilshire公司。已合成出40多種衍生化合物，經(jīng)活性測(cè)試已找到8種先導(dǎo)化合物，衍生物制備及活性單體化合物的專(zhuān)利也已經(jīng)申報(bào)并公開(kāi)（申請(qǐng)?zhí)枺?00910258515.0公開(kāi)號(hào)：CN101768202A）。體外抗衰老活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示大部分化合物具有較強(qiáng)的抗衰老作用；在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)8種化合物對(duì)東莨菪堿所致的小鼠記憶獲得障礙均有顯著改善作用,未見(jiàn)毒副作用。本項(xiàng)目目前基本完成了提取工藝、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和制劑工藝研究和活性測(cè)試。此外，本項(xiàng)目也已獲得了國(guó)家十一五重大科技專(zhuān)項(xiàng)-候選化合物項(xiàng)目的資助。以化合物D為例,部分活性測(cè)試結(jié)果如下:定位航行試驗(yàn)結(jié)果顯示,與陰性對(duì)照組相比，D化合物中劑量組小鼠第1、2、3、4天潛伏期有顯著或極顯著差異（P<0.05，P<0.01）；D化合物高劑量組小鼠第1、3、4天潛伏期有顯著或極顯著差異（P<0.05，P<0.01）；D化合物中劑量組小鼠第4天潛伏期與陽(yáng)性對(duì)照組相比有顯著性差異（P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1?？臻g搜索試驗(yàn)顯示,與陰性對(duì)照組相比，正常對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、D化合物中劑量組小鼠在第4象限停留時(shí)間占總時(shí)間的百分比有顯著或極顯著差異（P<0.05,P<0.01）；并且D化合物高劑量組小鼠在第4象限停留時(shí)間占總時(shí)間的百分比與陽(yáng)性對(duì)照組相比有顯著性差異（P<0.05）。D化合物中、高劑量組小鼠跨越原平臺(tái)所在區(qū)域次數(shù)與陰性對(duì)照組相比無(wú)顯著差異。結(jié)果見(jiàn)表2。表1 D化合物對(duì)東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的影響（±s，n=10）組別劑量(mg/kg)潛伏期（秒）第1天第2天第3天第4天正常對(duì)照組—70.96±30.1969.51±32.2061.47±33.32*53.70±34.58**陰性對(duì)照組—82.69±21.9380.70±23.0876.13±27.0875.50±29.88石杉?jí)A甲0.0874.29±29.5661.42±34.12**61.59±33.17*60.84±32.68*DⅠ組5067.24±33.35*59.29±35.57**49.99±36.55**43.12±33.47#**DⅡ組10069.16±31.53*66.71±29.9050.79±29.93**50.77±31.71***P<0.05，P<0.01**，與陰性對(duì)照組相比較，#P<0.05,與陽(yáng)性藥組相比較表2D化合物對(duì)東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的影響（±s，n=9-10）組別劑量(mg/kg)n第4象限停留時(shí)間占總時(shí)間的百分比(%)跨越原平臺(tái)所在區(qū)域次數(shù)正常對(duì)照組—1024.14±4.92*1.40±1.35陰性對(duì)照組—1018.83±3.170.70±0.67石杉?jí)A甲0.081027.11±9.52**2.40±2.59*DⅠ組501023.97±5.11*2.10±1.97DⅡ組100920.78±2.96#1.67±1.12*P<0.05,**P<0.01，與陰性對(duì)照組相比較，#P<0.05,與陽(yáng)性藥組相比較結(jié)論:D化合物50mg/kg對(duì)東莨菪堿所致的小鼠記憶獲得障礙有顯著改善作用。下一步重點(diǎn)在藥效學(xué)和毒理學(xué)研究等，按照一類(lèi)新藥的有關(guān)要求，完成臨床前研究，有望開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類(lèi)新藥。17.來(lái)自天然產(chǎn)物的一類(lèi)抗病毒新藥LC-D（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥抗病毒。項(xiàng)目簡(jiǎn)介原料為抗病毒最常用的中藥之一。其中的主要活性成分具有很強(qiáng)的抗病毒作用。雞胚體外試驗(yàn)證明藥材對(duì)亞洲甲型流感病毒、鼻病毒-17型有抑制作用。此外，他還具有很強(qiáng)的抗菌活性。其抗菌譜廣，對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌均有抑制作用。本課題組承擔(dān)了國(guó)家九五攻關(guān)項(xiàng)目-該藥材的質(zhì)量控制研究，對(duì)其化學(xué)成分和抗病毒活性進(jìn)行了深入研究，鑒定了包括大量活性化合物，摸索了從有效部位中制備LQZG、LC等中間體的工藝，單體純度在95%以上，可以工業(yè)化生產(chǎn)。在此基礎(chǔ)上，已半合成出20多種衍生化合物，經(jīng)體外抗病毒活性測(cè)試已找到先導(dǎo)化合物L(fēng)C-D，目前已完成工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量控制、制劑學(xué)、藥理篩選等工作。有望將其開(kāi)發(fā)為抗甲型流感病毒的一類(lèi)新藥?；衔?的體外抗病毒活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:表1化合物1及陽(yáng)性對(duì)照藥對(duì)三種細(xì)胞的毒性測(cè)定結(jié)果藥物名稱(chēng)試驗(yàn)方法藥物對(duì)細(xì)胞毒性測(cè)定MDCKVeroHep-2TD0（μg/ml）TD50（μg/ml）TD0（μg/ml）TD50（μg/ml）TD0（μg/ml）TD50（μg/ml）化合物1細(xì)胞形態(tài)變化125016251850375018503750雙黃連口服液細(xì)胞形態(tài)變化100015001250187512501875表2三種呼吸道病毒對(duì)三種細(xì)胞的毒力測(cè)定結(jié)果病毒名稱(chēng)半數(shù)感染量TCID50MDCK（狗腎傳代細(xì)胞）Vero（非洲綠猴腎細(xì)胞）Hep-2（咽喉癌細(xì)胞）流感病毒（H1N1）1:31620————呼吸道合胞病毒（RSV）——1:316201:31620腺病毒（Adv3）——10-610-618.人參皂苷Re注射液（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥抗休克輔助藥，治療休克，項(xiàng)目簡(jiǎn)介在搶救休克時(shí)加入本品，與正?？剐菘睡煼ㄍ?，延長(zhǎng)細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受，使休克搶救成功率提高。一切疾病發(fā)展到垂危時(shí)都進(jìn)入休克狀態(tài)，休克時(shí)循環(huán)系統(tǒng)急性功能紊亂，引發(fā)微循環(huán)障礙，臟器功能衰竭，導(dǎo)致死亡。目前，臨床糾正休克一度用升壓的方法，后來(lái)改用解痙，搶救的成功率很低。休克的關(guān)鍵是微循環(huán)灌流障礙和細(xì)胞不能耐受缺氧而壞死;搶救休克的關(guān)鍵就是改善血液灌流和細(xì)胞保護(hù),搜尋古今中外具有此兩方面功能的藥物,只有人參。在搶救休克的同時(shí),加用人參皂苷Re將提高休克搶救的成功率.人參自古就有回陽(yáng)救逆的功效，人參的活性主要靠人參皂苷，人參皂苷Re占人參總皂苷的30%，是人參生物活性的代表物，因此，課題組研究人參皂苷Re的抗休克作用。曾采用中毒性休克、失血性休克、胰島素性休克和燙傷性休克等休克模型探索了人參皂苷Re的抗休克活性，發(fā)現(xiàn)其具有顯著抗休克作用。同時(shí)，人參皂苷Re對(duì)神經(jīng)元的缺氧損傷具有顯著保護(hù)作用?？梢匝娱L(zhǎng)細(xì)胞在缺氧情況下的存活時(shí)間,利于休克的搶救。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況已經(jīng)申請(qǐng)三項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利，200410021113人參皂苷-Re醫(yī)藥新用途和制備方法；200810010677人參皂苷Re在神經(jīng)細(xì)胞中的應(yīng)用，200810228187.5人參皂苷Re的抗休克作用。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)作為搶救休克的輔助藥，與正常搶救休克療法同用，使休克搶救成功率提高，醫(yī)生患者都愿意接受。每支藥成本約30元，售價(jià)可定1000元，幾乎所有家屬都同意加用此藥，增加搶救成活率，每月每個(gè)醫(yī)院搶救室放1盒，其年銷(xiāo)售額將達(dá)10億元。目前進(jìn)度已完成7，8，9，10，11，12，17，27號(hào)材料。19.7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿注射用脂質(zhì)體（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）適應(yīng)癥適合于各種癌癥腫瘤的治療。項(xiàng)目簡(jiǎn)介7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38)是喜樹(shù)堿經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改進(jìn)而制得的衍生物。SN-38抗癌作用強(qiáng)、抗癌活性高。與其他喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物相比，SN-38無(wú)需肝臟活化作用，消除了病患間的差異。此外，SN-38可與多種抗腫瘤藥物配伍產(chǎn)生協(xié)同作用且無(wú)交叉耐藥等特點(diǎn)。由于SN-38不溶于水，難溶于有機(jī)溶劑，而且毒性較大，在體內(nèi)被快速代謝，故而本課題組將SN-38制備成脂質(zhì)體，來(lái)提高體內(nèi)穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，有助于提高藥效。SN-38前體脂質(zhì)體能夠以固體粉末的形式保存，加入水化介質(zhì)形成脂質(zhì)體溶液，既具有脂質(zhì)體制劑特征的同時(shí)，又能解決藥物在脂質(zhì)體分散系統(tǒng)中穩(wěn)定性差的問(wèn)題，更易于工業(yè)生產(chǎn)。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況本品申請(qǐng)專(zhuān)利證書(shū)。國(guó)內(nèi)未有上市或申報(bào)的制劑產(chǎn)品。專(zhuān)利名稱(chēng)：

一種7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿脂質(zhì)體凍干粉針及其制備方法申請(qǐng)?zhí)枺?01010186782.4公開(kāi)號(hào)：

CN101874788A生產(chǎn)使用條件同普通藥物制劑，無(wú)特殊要求。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)2008年全球抗腫瘤藥銷(xiāo)售額達(dá)414億美元，增速19.7%，份額躍居所有治療類(lèi)別的第一位；預(yù)計(jì)2012年全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到800億美元。中國(guó)市場(chǎng)2008年銷(xiāo)售額達(dá)255億元，近5年復(fù)合增長(zhǎng)率20.5%，在醫(yī)院用藥排名中，抗腫瘤藥物已從2002年的第4位提升至2010年第2位，僅次于抗感染藥；市場(chǎng)份額17.6%，比五年前提高了5個(gè)百分點(diǎn)，即將成為我國(guó)最大的治療領(lǐng)域。目前進(jìn)度目前完成臨床前研究工作。20.替拉扎明(tirapazamine,TPZ)（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.1）項(xiàng)目簡(jiǎn)介替拉扎明(tirapazamine,TPZ)化學(xué)名稱(chēng):3-氨基-1,2,4苯并三唑-1,4-二氮-氧化物(3-Amino-1,2,4-benzotuiazine-1,4-dioxide)又名Win59075或SR4233,是一種新型的生物還原活性物。它在腫瘤組織乏氧細(xì)胞內(nèi)能夠被還原生成一種具有細(xì)胞毒性作用的代謝產(chǎn)物。這種代謝產(chǎn)物對(duì)乏氧細(xì)胞的殺傷作用顯著超過(guò)它的母體化合物,使腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞死亡,可以同時(shí)顯著增加腫瘤放射治療及腫瘤一系列化學(xué)治療藥物的抗腫瘤作用,因而作為一種新穎的乏氧細(xì)胞增敏劑被引入基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)。90年代初，sanofi-synthelabo公司開(kāi)始了替拉扎明的研制工作，目前國(guó)外待上市劑型有替拉扎明注射劑。國(guó)內(nèi)無(wú)進(jìn)口和生產(chǎn)企業(yè)。本產(chǎn)品為國(guó)家十五攻關(guān)項(xiàng)目，目前為一類(lèi)新藥，也可等國(guó)外上市后作三類(lèi)新藥申報(bào)。目前進(jìn)度已基本完成原料合成工藝，欲與廠(chǎng)家合作開(kāi)發(fā)。21.左旋氨氯地平經(jīng)皮吸收貼劑（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)2）適應(yīng)癥高血壓項(xiàng)目簡(jiǎn)介高血壓是慢性病，目前還不能根治，需要長(zhǎng)期甚至終生用藥來(lái)控制。相關(guān)調(diào)查顯示目前高血壓病的控制率并不理想,僅為6.1%。專(zhuān)家認(rèn)為：高血壓管理中最大的障礙就是患者對(duì)治療方案的依從性太差。藥物不良反應(yīng)是高血壓病人依從性差的原因之一，約為15%的高血壓病人因?yàn)樗幬锔狈磻?yīng)而停止用藥。依從性也與給藥頻率和方式有密切的關(guān)系。氨氯地平是長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)降壓藥物，是左旋體和右旋體混合而成的消旋體，其中左旋體鈣拮抗劑的活性不僅是右旋體的近1000倍，而且是消旋體的2倍。因而，理論上左旋氨氯地平的給藥劑量為消旋體的1/2，在臨床即可獲得同等的降壓效果，同時(shí)減少劑量相關(guān)的副作用。左旋氨氯地平具備最佳抗高血壓藥物應(yīng)有的起效緩慢且作用時(shí)間長(zhǎng)、谷峰比值高的特點(diǎn)，臨床已廣泛用于治療高血壓及心絞痛，市售劑型僅有片劑。氨氯地平主要由肝臟代謝滅活，生物利用度為60％～65％。

國(guó)內(nèi)外已上市的左旋氨氯地平制劑只有普通片劑，尚無(wú)經(jīng)皮吸收制劑上市。將左旋氨氯地平制成貼劑，既避免了口服給藥的肝首過(guò)效應(yīng)，又能緩慢釋藥減輕藥物的毒副作用，7天持續(xù)釋放藥物，降低給藥頻率，比現(xiàn)有臨床口服用藥有明顯優(yōu)勢(shì)。左旋氨氯地平貼劑可使藥物維持一周的降壓效果，極大簡(jiǎn)化了高血壓治療方案，有望解決高血壓管理中至今尚未解決的治療的依從性太低和長(zhǎng)期口服治療時(shí)錯(cuò)誤發(fā)生率高兩大問(wèn)題。它的面市將為廣大高血壓患者用藥提供一種新選擇，并且解決了肝臟損傷及重癥患者服藥不便的問(wèn)題。左旋氨氯地平透皮控釋給藥系統(tǒng)，制備工藝具有易于產(chǎn)業(yè)化的特點(diǎn)?？赏ㄟ^(guò)給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，7天持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好等優(yōu)點(diǎn)，可以大大提高患者的順應(yīng)性。既能避免口服劑型對(duì)胃腸道的刺激，又能緩慢釋藥減輕藥物的毒副作用，7天持續(xù)釋放藥物。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)左旋氨氯地平貼劑作為藥品上市的報(bào)道，研究成果具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，已申報(bào)專(zhuān)利（申請(qǐng)?zhí)枺?00810011481.9專(zhuān)利名稱(chēng)：氨氯地平控釋貼劑及其制備方法）。生產(chǎn)使用條件左旋氨氯地平貼劑是壓敏膠分散型，該經(jīng)皮貼劑由背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)及防粘層構(gòu)成，工藝簡(jiǎn)單且重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)高血壓是常見(jiàn)的心血管病之一，也是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。流行病學(xué)研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些發(fā)達(dá)國(guó)家的患病率為20%。我國(guó)高血壓患病率約為18.8%，高血壓患者約為1.6億人，且每年以300萬(wàn)人的速度增長(zhǎng)。高血壓病的危害在于能導(dǎo)致心、腦、腎等各重要器官和系統(tǒng)的病變，高血壓發(fā)生時(shí)間越長(zhǎng)，血壓越高，組織器官受損的可能性越大，越容易產(chǎn)生并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，心腦血管疾病患者中79.7%的腦卒中事件和36.6%的冠心病事件均歸因于血壓增高，因此控制高血壓是降低心腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率和死亡率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。該藥上市據(jù)估計(jì)可實(shí)現(xiàn)年銷(xiāo)售額2億。目前進(jìn)度已經(jīng)完成臨床前藥學(xué)部分材料，準(zhǔn)備進(jìn)行藥理和毒理研究。22.硝酸異山梨酯的鼻粘膜給藥制劑（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)2）適應(yīng)癥主要用于心絞痛急性發(fā)作的治療和預(yù)防，也可用于心力衰竭的治療。項(xiàng)目簡(jiǎn)介心絞痛是冠狀動(dòng)脈疾病病人最常見(jiàn)而且最突出的癥狀，在美國(guó)有超過(guò)600萬(wàn)的病人患有心絞痛，并以每年35萬(wàn)的數(shù)量遞增。傳統(tǒng)的口服或舌下含服給藥途徑，不僅無(wú)法避免胃腸道的降解及肝臟的首過(guò)效應(yīng)，而且一旦發(fā)病患者常伴有意識(shí)模糊的癥狀，這就給患者急救構(gòu)成了極大的障礙。關(guān)于心絞痛急性發(fā)作危及生命的報(bào)道并不罕見(jiàn)。而利用鼻粘膜毛細(xì)血管豐富，粘膜薄的特點(diǎn)，使用鼻粘膜給藥途徑可使藥物吸收非常迅速，起效快，為患者急救贏得寶貴的時(shí)間。而且可實(shí)現(xiàn)由身邊人急救給藥，提高藥物的治療效率和急救速度；又使藥物避免了肝的首過(guò)作用及在胃腸道中的降解，提高了生物利用度，減少了毒副作用。 硝酸異山梨酯是由硝酸與異山梨醇酯化得到的化合物，基本藥理作用是直接松馳平滑肌，尤其是血管平滑?。粚?duì)毛細(xì)管后靜脈血管的舒張作用較小動(dòng)脈更為持久，臨床應(yīng)用廣泛，主要用于防治心絞痛，近年來(lái)也用于心力衰竭的治療。但其口服生物利用度低。鼻粘膜給藥藥物吸收迅速，起項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況已經(jīng)申請(qǐng)了專(zhuān)利，具有獨(dú)立的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。專(zhuān)利名稱(chēng)：硝酸異山梨酯的鼻粘膜給藥制劑及其制備方法，專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?01010010012.4生產(chǎn)使用條件具備溶液劑，噴霧劑或氣霧劑的生產(chǎn)車(chē)間和設(shè)備。目前進(jìn)度完成臨床前的大部分研究工作23.替尼泊苷納米乳劑（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)2）適應(yīng)癥可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)及轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；急性白血病、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌；卵巢癌、睪丸腫瘤、膀胱癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。項(xiàng)目簡(jiǎn)介替尼泊苷臨床用于治療小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤和白血病。WHO推薦將其作為一個(gè)常用的抗腫瘤藥物。國(guó)際、國(guó)內(nèi)將其制備成替尼泊苷注射劑，但是患者用藥后對(duì)血管刺激性較大，并且稀釋時(shí)，常不穩(wěn)定，易形成微細(xì)沉淀，造成病人局部血管堵塞。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外很多藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥公司都致力于開(kāi)發(fā)新的劑型。本研究利用納米技術(shù)改變替尼泊苷的傳統(tǒng)劑型，將其制備成納米口服給藥系統(tǒng)，并降低其刺激性和毒副作用，提高該藥物的生物利用度，控制其在人體內(nèi)的釋放，增加藥物的穩(wěn)定性和用藥的安全性，使制劑及給藥均較目前市售的替尼泊苷注射液更為方便。該納米產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性可控，成品率較高。在研究進(jìn)行中，根據(jù)大量前期基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，為難溶抗癌藥逐步建立一個(gè)以納米技術(shù)制藥為主體的通用技術(shù)平臺(tái)，將這種新型給藥系統(tǒng)運(yùn)用到大規(guī)模生產(chǎn)中。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況已申請(qǐng)專(zhuān)利一種替尼泊苷乳劑及其制備方法200910010695.0生產(chǎn)使用條件生產(chǎn)過(guò)程需加熱攪拌形成自微乳，再根據(jù)需要制成粉末、片劑或口服液。生產(chǎn)條件容易實(shí)現(xiàn)。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)替尼泊苷是最常用抗腫瘤藥物之一，用于治療惡性淋巴瘤等，其作用引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，但該藥在水中幾乎不溶，且口服生物利用度低，難以制成適宜的劑型，個(gè)體差異大，影響其在臨床的應(yīng)用。考慮到替尼泊苷在醫(yī)療方面的廣泛用途及市場(chǎng)需求，根據(jù)SMEDDS的特點(diǎn)，本課題以替尼泊苷為模型藥物，研究納米技術(shù)在改善難溶抗癌藥物中的功效，探索解決抗癌藥物的溶解度、載藥量及體內(nèi)吸收較差等問(wèn)題的有效途徑。通過(guò)對(duì)替尼泊苷自微乳化給藥系統(tǒng)的研究，探索進(jìn)一步提高替尼泊苷制劑穩(wěn)定性和生物利用度的途徑，為抗癌藥物新型給藥系統(tǒng)的研究奠定基礎(chǔ)。該工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)，可帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。目前進(jìn)度已完成替尼泊苷納米自微乳的處方及最優(yōu)制備工藝研究。目前正在進(jìn)行相關(guān)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)考察。24.紫杉醇納米乳劑（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)2）適應(yīng)癥對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞癌、黑色素癌、頭頸部癌、前列腺癌等均有較好的抗癌作用項(xiàng)目簡(jiǎn)介紫杉醇（paclitaxel,PLX）是一種四環(huán)二萜類(lèi)抗癌化合物，本研究利用納米技術(shù)改變紫杉醇的傳統(tǒng)劑型，將其制備成納米口服給藥系統(tǒng)，并降低其刺激性和毒副作用，提高該藥物的生物利用度，控制其在人體內(nèi)的釋放，增加藥物的穩(wěn)定性和用藥的安全性，使制劑及給藥均較目前市售的紫杉醇注射液更為方便。該納米產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性可控，成品率較高。在研究進(jìn)行中，根據(jù)大量前期基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，為難溶抗癌藥逐步建立一個(gè)以納米技術(shù)制藥為主體的通用技術(shù)平臺(tái)，將這種新型給藥系統(tǒng)運(yùn)用到大規(guī)模生產(chǎn)中。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況已申請(qǐng)專(zhuān)利：一種紫杉醇納米自微乳及其制備方法201010177659.6生產(chǎn)使用條件生產(chǎn)過(guò)程需加熱攪拌形成自微乳，再根據(jù)需要制成粉末、片劑或口服液。生產(chǎn)條件容易實(shí)現(xiàn)。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)本項(xiàng)目利用納米分散技術(shù)改變紫杉醇的傳統(tǒng)劑型，使其口服給藥，并避免其用藥過(guò)敏反應(yīng)，降低其刺激性和毒性，提高紫杉醇的生物利用度，控制其在人體內(nèi)的釋放。紫杉醇是目前公認(rèn)的最為有效的抗癌藥物之一，現(xiàn)有劑型臨床應(yīng)用時(shí)聚氧乙烯基蓖麻油可引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率為40％。因此改善紫杉醇臨床應(yīng)用劑型是本研究的重點(diǎn)，與注射用的紫杉醇相比，口服紫杉醇并將其制備成納米劑型，不僅可避免骨髓抑制反應(yīng)等毒性，而且可提高藥物靶向性。全球抗癌藥物銷(xiāo)售額以每年2O％的速度遞增，納米乳劑新型給藥系統(tǒng)可避免溶劑所致的人體過(guò)敏反應(yīng)，提高藥物穩(wěn)定性、吸收度和生物利用度，同時(shí)本研究還可將藥物控制釋放，達(dá)到方便、省時(shí)的目的。納米乳劑新型給藥系統(tǒng)，工藝操作簡(jiǎn)單，原材料易購(gòu)，工業(yè)化生產(chǎn)可控，。借助紫杉醇納米乳劑產(chǎn)業(yè)化，為同類(lèi)抗腫瘤藥物新劑型的開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了一條新的途徑。本項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益前景非常廣闊。目前進(jìn)度已完成紫杉醇納米自微乳的處方及最優(yōu)制備工藝研究。目前正在進(jìn)行相關(guān)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)考察。25.依諾昔酮（ENOXIMIONE）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥可用于治療急、慢性充血性心力衰竭，亦用于心臟外科手術(shù)前或后。項(xiàng)目簡(jiǎn)介通用名：依諾昔酮(enoximone)化學(xué)名：1,3-二氫-4-甲基-5-(-4-甲巰基苯甲酰）-2H-咪唑-2-酮結(jié)構(gòu)式：依諾昔酮（enoximone）系咪唑酮類(lèi)衍生物，是一種非苷非兒茶酚胺類(lèi)強(qiáng)心藥，兼有正性肌力和血管擴(kuò)張作用，靜注和口服均有效。臨床研究表明，該藥對(duì)充血性心力衰竭（CHF）患者的血流動(dòng)力學(xué)明顯的改善作用，不良反應(yīng)甚少且易耐受，堪稱(chēng)治療CHF的滿(mǎn)意藥物。依諾昔酮可用于治療急、慢性充血性心力衰竭，亦用于心臟外科手術(shù)前或后，是美國(guó)著名生物醫(yī)藥公司Myogcn重點(diǎn)銷(xiāo)售品種，2003年銷(xiāo)售額為280萬(wàn)美元。依諾昔酮口服膠囊劑是目前市場(chǎng)上唯一開(kāi)發(fā)的口服治療充血性心力衰竭藥物，預(yù)計(jì)2006年上市，2010年銷(xiāo)售額可達(dá)1億美元，最高銷(xiāo)售可達(dá)4億美元。本品在國(guó)內(nèi)未上市。項(xiàng)目特點(diǎn)：1.自行設(shè)計(jì)了以1-溴丙酮和二甲?；被c為原料經(jīng)縮合、水解，得到1－氨基丙酮鹽酸鹽，再與氰酸鉀環(huán)合制得依諾昔酮的關(guān)鍵中間體4-甲基咪唑-2-酮(3)的合成路線(xiàn)?？偸章蕿?2.5%（以溴丙酮計(jì)），較原文獻(xiàn)提高20.5%。2.采用分餾出反應(yīng)生成的甲酸甲酯的方法，使反應(yīng)時(shí)間由18h縮短到8h，收率由40%提高到64%。3.對(duì)尿素與羥基丙酮環(huán)合制備4-甲基咪唑-2-酮的反應(yīng)條件進(jìn)行了詳細(xì)的考察，收率較原文獻(xiàn)提高了29.7％(以1-溴丙酮計(jì))4.對(duì)依諾昔酮的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化：采用二氯甲烷替代毒性較大的苯做溶劑，使反應(yīng)溫度從90℃降到室溫，產(chǎn)品純度提高26.阿扎胞苷（Azacitidine）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥用于對(duì)骨髓增生異常綜合征的所有亞型的治療。項(xiàng)目簡(jiǎn)介通用名：阿扎胞苷（5-azacitidine）化學(xué)名：4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one化學(xué)結(jié)構(gòu)式：阿扎胞苷(5-azacitidine)由Pharmion公司開(kāi)發(fā)，于2004年7月1日在美國(guó)首次上市，商品名Vidaza，用于對(duì)骨髓增生異常綜合征的所有亞型的治療，從而成為該領(lǐng)域第一支上市的治療藥物，并且Pharmion制藥公司向美國(guó)專(zhuān)利局提出專(zhuān)利申請(qǐng)并于2004年9月獲得批準(zhǔn)。Pharmion制藥公司公布的數(shù)據(jù)顯示，2007年第3季度，阿扎胞苷的全球銷(xiāo)售額為4230萬(wàn)美元，與2006年同期的3660萬(wàn)美元相比，增長(zhǎng)了15.6%。不久前，公司向歐洲藥品管理局遞交了阿扎胞苷的上市申請(qǐng)，該申請(qǐng)主要基于一系列臨床研究結(jié)果，其中一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較了阿扎胞苷與傳統(tǒng)的支持療法對(duì)骨髓增生異常綜合征患者的療效，結(jié)果顯示，阿扎胞苷增強(qiáng)了高危骨髓增生異常綜合征患者的存活率。鑒于阿扎胞苷在歐洲市場(chǎng)作為特許使用藥物的出眾表現(xiàn)，加上之前已獲得歐盟批準(zhǔn)的罕用藥許可地位，Pharmion制藥公司對(duì)阿扎胞苷的歐洲市場(chǎng)發(fā)展之路充滿(mǎn)了信心。該藥目前在國(guó)內(nèi)尚無(wú)生產(chǎn)。項(xiàng)目特點(diǎn)：⑴對(duì)合成阿扎胞苷的關(guān)鍵中間體5-氮雜胞嘧啶進(jìn)行合成工藝考察和優(yōu)化，確定了其最優(yōu)條件，收率較原文獻(xiàn)提高3.1%，反應(yīng)時(shí)間大為縮短，減少了溶劑用量。⑵對(duì)中間體1-O-乙?；?2,3,5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖合成進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，確定了其最優(yōu)條件，改進(jìn)了文獻(xiàn)的后處理操作，克服了原文獻(xiàn)中重結(jié)晶困難、副產(chǎn)物多等缺點(diǎn)。對(duì)路線(xiàn)2的中間體1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖合成進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件，以乙醇為重結(jié)晶溶劑替代原工藝中的乙酸乙酯，使重結(jié)晶收率提高、降低了生產(chǎn)成本。⑶對(duì)縮合反應(yīng)進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，以?xún)r(jià)格較為低廉的四氯化鈦為催化劑，降低了原料成本，且后處理過(guò)程較為簡(jiǎn)便。另外，在該步引用微波反應(yīng)，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，節(jié)省了溶劑用量，收率也較常規(guī)反應(yīng)有所提高。27.莫扎伐普坦（MOZAVAPTAN）合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥充血性心力衰竭。項(xiàng)目簡(jiǎn)介Mozavaptan的化學(xué)名：5-(二甲氨基)-1-{4-[(2-甲基苯甲酰)氨基]苯甲?；鶀-2,3,4,5-四氫-1H-苯并氮雜卓結(jié)構(gòu)式：充血性或慢性心力衰竭(congestiveorchronicheartfailure,CHF)是常見(jiàn)的臨床綜合癥，也是多種病因所引起的心臟疾病的終末階段，其癥狀復(fù)雜，預(yù)后嚴(yán)峻，已成為心血管病的一大難題，日益受到重視。Mozavaptan為新型V2受體拮抗劑，具有尿水排泄作用，能夠提高血Na+濃度，產(chǎn)生有益的血液動(dòng)力學(xué)變化，口服方便，沒(méi)有藥物快速減敏、高鈉血癥及明顯的副作用。治療CHF低鈉血癥是安全、有效的。前期研究已經(jīng)顯示AVP受體拮抗劑為CHF的治療提供了一種新的有效方法。該藥目前國(guó)外處于III期臨床研究。鑒于V2受體拮抗劑Mozavaptan在治療心衰方面的獨(dú)特作用和潛在的巨大開(kāi)發(fā)價(jià)值，對(duì)Mozavaptan進(jìn)行研究具有實(shí)用價(jià)值。項(xiàng)目特點(diǎn)：在綜合有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并打通了兩條合成Mozavaptan的工藝路線(xiàn)，通過(guò)對(duì)Mozavaptan的合成工藝研究，取得以下成果：⑴優(yōu)化了關(guān)鍵中間體γ-N-(2-甲氧基羰基苯基)-N-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯的合成工藝，考察了反應(yīng)配比以及溫度對(duì)反應(yīng)的影響，并且對(duì)后處理進(jìn)行了優(yōu)化，確定了以乙醚、石油醚的混合溶劑重結(jié)晶。使收率達(dá)75%，比文獻(xiàn)提高了16%。⑵完善了4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯、4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸及4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯，首次報(bào)道其性質(zhì)，為Mozavaptan的合成開(kāi)創(chuàng)了有益的探索。⑶4-溴丁酸乙酯的后處理中改變溴化氫氣體的進(jìn)氣方式,顯著提高了反應(yīng)收率,在后處理中,使用乙酸乙酯代替溴乙烷，既降低了成本，又避免了副反應(yīng)的發(fā)生。28.雷諾嗪（Ranolazine）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥心絞痛。項(xiàng)目簡(jiǎn)介通用名：雷諾嗪（Ranolazine）化學(xué)名：(±)-N-（2,6-二甲基苯基）-4-[2-羥基-3-（2-甲氧苯氧基）丙基]-1-哌嗪乙酰胺英文化學(xué)名：(±)-N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propry]-1–piperazineacetamide化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C24H33N3O4分子量：：427.54本品由美國(guó)CV公司開(kāi)發(fā)創(chuàng)制，現(xiàn)正該藥用于穩(wěn)定型心絞痛治療的Ⅲ期臨床已完成。即將在美國(guó)上市。國(guó)外專(zhuān)利號(hào)為US6071743、US6190691、US5968960、US5962477、US5906988、US5795909、US5643915、US5506231、US5506229、US5472707、US5053419。根據(jù)《專(zhuān)利法》和《藥品行政保護(hù)條例》。該藥不受中國(guó)專(zhuān)利保護(hù)，也不具備在我國(guó)申請(qǐng)行政保護(hù)的條件。該品種目前只有一家在SDA剛剛備案，按一類(lèi)藥進(jìn)行的注冊(cè)申請(qǐng)。雷諾嗪具有全新的作用機(jī)理，與其它抗心絞痛藥聯(lián)合應(yīng)用，不產(chǎn)生"心率更少、血壓更低"的相加作用，從而避免心臟功能進(jìn)一步受損害。雷諾嗪作為部分脂肪酸氧化抑制劑可有效地治療心絞痛，尤其適用于下列心絞痛患者：①使用常規(guī)藥物最大劑量無(wú)效者（占心絞痛患者總數(shù)的9%）；②伴有慢性阻塞性肺部疾病者（占心絞痛患者總數(shù)的18%）；③伴有慢性心功能不全者（占心絞痛患者總數(shù)的25%以上）；④使用現(xiàn)有抗心絞痛藥物出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)或不能耐受者（占心絞痛患者總數(shù)的44%）；⑤每周發(fā)作心絞痛2次或2次以上者（占心絞痛患者總數(shù)的50%）；⑥使用多種藥物治療者（占心絞痛患者總數(shù)的64%）；⑦為避免心絞痛改變生活方式者（占心絞痛患者總數(shù)的82%）。由于本品適應(yīng)人群的不斷擴(kuò)大，市場(chǎng)潛力巨大。項(xiàng)目特點(diǎn)：在綜合有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，重新設(shè)計(jì)了雷諾嗪的合成路線(xiàn)。以2,6-二甲基苯胺和鄰甲氧基苯酚為起始原料，經(jīng)過(guò)N-?；-烷基化、及后續(xù)的兩步N-烷基化，共四步反應(yīng)合成雷諾嗪。并對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的工藝研究，總收率由原文獻(xiàn)方法的21.5%提高至48.2%。并且簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，使之合成工藝更適合工業(yè)化生產(chǎn)，在同類(lèi)工藝中具備競(jìng)爭(zhēng)力。29.奧扎格雷（鹽酸鹽）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥心絞痛。項(xiàng)目簡(jiǎn)介通用名：奧扎格雷（Ozagrel）化學(xué)名：d-cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮項(xiàng)目特點(diǎn)：在綜合文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線(xiàn)基礎(chǔ)上，自行設(shè)計(jì)了新的奧扎格雷合成路線(xiàn)，選用來(lái)源更加方便的起始原料，反應(yīng)操作更為簡(jiǎn)便，中間體質(zhì)量更容易控制，收率及產(chǎn)品純度都有所提高，非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。經(jīng)文獻(xiàn)檢索證實(shí)該方法還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道。30.Phenoxodiol（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥單藥用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和激素抵抗的前列腺癌，也可作為化療增敏劑與鉑類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期癌癥和化療抵抗的卵巢癌。項(xiàng)目簡(jiǎn)介Phenoxodiol是由澳大利亞Novogen制藥公司開(kāi)發(fā)的小分子抗癌藥，可應(yīng)用于單藥治療激素抵抗的前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌，也可用于癌癥晚期的化療增敏劑。它的I期臨床試驗(yàn)中受試者良好耐受。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者靜脈給予phenoxodiol，結(jié)果15%患者出現(xiàn)腫瘤緩解，在phenoxodiol治療后再用紫杉醇繼續(xù)治療，80%患者出現(xiàn)緩解，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)phenoxodiol具有任何嚴(yán)重的副作用，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示phenoxodiol可以逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥，恢復(fù)耐藥卵巢癌對(duì)化療的敏感性。在治療激素難治性前列腺癌的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)中，患者每8小時(shí)用藥200~400mg前列腺特異抗原（PSA）水平下降，對(duì)PSA水平的抑制至少可以長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，多數(shù)患者使用Phenoxodiol治療18個(gè)月病情無(wú)發(fā)展跡象。鑒于Phenoxodiol在臨床試驗(yàn)中的顯著療效，美國(guó)FDA已于2004年11月批準(zhǔn)Phenoxodiol為快速通道藥物。本品現(xiàn)正在歐洲進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲的III期臨床試驗(yàn)，對(duì)本品與卡鉑聯(lián)用冶療復(fù)發(fā)性卵巢癌和激素抵抗的前列腺癌進(jìn)行評(píng)價(jià)。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況本品最早的專(zhuān)利是Novogen制藥公司1997年申請(qǐng)的化合物及應(yīng)用專(zhuān)利WO98/08503，隨后分別于2003年及2005年，該公司又提出了國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO2003/086386及中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1646119A，并將本品命名為Phenoxodiol，故本品現(xiàn)尚處于專(zhuān)利保護(hù)期。在這期間，若能展開(kāi)對(duì)本品的臨床前研究，詳細(xì)完善制備工藝及質(zhì)量、穩(wěn)定性研究工作，密切關(guān)注國(guó)外研究進(jìn)展，若本品能順利完成Ш期臨床研究，在國(guó)外獲準(zhǔn)上市，則在國(guó)內(nèi)即可作為3類(lèi)化學(xué)藥品申報(bào)，考慮到臨床前及臨床研究所需時(shí)間及新藥申報(bào)所需的周期，則本品有望于專(zhuān)利到期前后完成所有研究及申報(bào)工作，取得新藥證書(shū)，作為非專(zhuān)利藥品在國(guó)內(nèi)上市。生產(chǎn)使用條件原料藥制備中，所用原料國(guó)內(nèi)均有工業(yè)化來(lái)源，制備工藝中無(wú)高溫、高壓、深冷等反應(yīng)條件，小試工藝穩(wěn)定，適合向中試工藝過(guò)渡。轉(zhuǎn)讓方式我方完成原料藥及制劑的臨床前研究資料，與企業(yè)共同申報(bào)臨床研究。31.Flavopiridol（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥臨床用于慢性粒細(xì)胞性白血病，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，實(shí)體瘤，卵巢癌，食管癌，非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌等多種癌癥的治療。項(xiàng)目簡(jiǎn)介Flavopiridol是由美國(guó)Aventis公司開(kāi)發(fā)的第一個(gè)進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)階段的細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑類(lèi)抗癌藥物，為半合成黃酮類(lèi)化合物。本品己完成I期臨床試驗(yàn)，受試者良好耐受，現(xiàn)正在歐洲進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲的II期臨床試驗(yàn)。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況本品最早的化合物專(zhuān)利是1990年的專(zhuān)利申請(qǐng)US4900727，它的用途專(zhuān)利是1994年的US5284856，本品現(xiàn)尚處于專(zhuān)利保護(hù)期。在這期間，若能展開(kāi)對(duì)本品的臨床前研究，詳細(xì)完善制備工藝及質(zhì)量、穩(wěn)定性研究工作，密切關(guān)注國(guó)外研究進(jìn)展，若本品能順利完成所有臨床研究工作，在國(guó)外獲準(zhǔn)上市，則在國(guó)內(nèi)即可作為3類(lèi)化學(xué)藥品申報(bào)，考慮到臨床前及臨床研究所需時(shí)間及新藥申報(bào)所需的周期，則本品有望于專(zhuān)利到期前后完成所有研究及申報(bào)工作，取得新藥證書(shū)，作為非專(zhuān)利藥品在國(guó)內(nèi)上市。生產(chǎn)使用條件以三甲氧基苯和N-甲基哌啶酮為起始原料，經(jīng)八步反應(yīng)制得，有手性拆分步驟。轉(zhuǎn)讓方式我方完成原料藥及制劑的臨床前研究資料，與企業(yè)共同申報(bào)臨床研究。32.富馬酸尼唑苯酮合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥蛛網(wǎng)膜下出血急性期（輕度至中度）由缺血引起的腦障礙的改善。項(xiàng)目簡(jiǎn)介本品為吉富制藥公司合成開(kāi)發(fā)的二苯酮衍生物，因有降低腦氧消耗量而呈很強(qiáng)的抗缺氧作用，可改善缺血性腦障礙。本品在日本的臨床試驗(yàn)由1974年開(kāi)始，主要是以蛛網(wǎng)膜下出血急性期為對(duì)象進(jìn)行的。1986年6月30日，吉富制藥公司以Ekonal的商品名獲得銷(xiāo)售許可。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況本品的原料及制劑在國(guó)內(nèi)無(wú)進(jìn)口，按照藥品審批辦法的有關(guān)規(guī)定，本品的原料及制劑屬化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3，且在國(guó)內(nèi)不存在專(zhuān)利侵權(quán)及行政保護(hù)。生產(chǎn)使用條件以對(duì)硝基苯胺、咪唑?yàn)橹饕?，某步反?yīng)需在加壓下進(jìn)行，故需高壓生產(chǎn)設(shè)備。轉(zhuǎn)讓方式：合成工藝33.格隆溴銨（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3+6）適應(yīng)癥本品為季銨類(lèi)抗膽堿藥，片劑適用于胃及十二批腸潰瘍、慢性胃炎、胃液分泌過(guò)多等癥?？诜河糜谥委焹和試?yán)重流涎。項(xiàng)目簡(jiǎn)介本品為乙酰膽堿受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，具有抑制胃酸分泌及調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)的作用，同時(shí)還有比阿托品更強(qiáng)的抗唾液分泌作用，無(wú)中樞性抗膽堿活性，目前國(guó)內(nèi)己上市劑型為片劑，用于治療胃及十二批腸潰瘍、慢性胃炎、胃液分泌過(guò)多等癥。2010年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)的格隆溴銨口服液，商品名Curposa，用于治療3-16歲兒童和青少年因大腦性麻痹等神經(jīng)病學(xué)疾病引起的慢性嚴(yán)重流涎。格隆溴銨作用于位于涎腺在內(nèi)的某些外周組織的乙酰膽堿受體，間接減少唾液產(chǎn)生量。一項(xiàng)Ш期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用Cuvposa治療可使78%的兒童和青少年流涎患者的流涎達(dá)到臨床顯著改善指標(biāo)，它最常見(jiàn)的副反應(yīng)是口干、便秘、面紅、尿潴留和鼻充血。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況本品的原料藥及片劑由湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，可作為化學(xué)藥品6類(lèi)仿制。本品口服液劑型存在用途專(zhuān)利保護(hù)，可在專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)將其作為化學(xué)藥品3類(lèi)展開(kāi)臨床前研究、臨床研究及新藥申報(bào)工作，在本品專(zhuān)利到期后作為非專(zhuān)利藥品上市。生產(chǎn)使用條件原料藥制備中，所用原料國(guó)內(nèi)均有工業(yè)化來(lái)源，制備工藝中無(wú)高溫、高壓、深冷等反應(yīng)條件，己完成中試工藝研究。轉(zhuǎn)讓方式我方完成原料藥及制劑的臨床前研究資料，與企業(yè)共同申報(bào)臨床研究。34.匹卡米?。ɑ瘜W(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥改善腦功能、提高認(rèn)知能力、抗焦慮、解酒和其它虛弱狀態(tài)和青光眼。項(xiàng)目簡(jiǎn)介匹卡米隆是俄羅斯開(kāi)發(fā)的藥物，它是煙酸（維生素B3）和γ-氨基丁酸的結(jié)合而成，這種結(jié)合作用是獨(dú)特的，是不能與分別單獨(dú)同時(shí)服用維生素B3和γ-氨基丁酸的作用相比的。匹卡米隆是抗焦慮、抗憂(yōu)郁和刺激作用聚一身。匹卡米隆是非常有效的血管擴(kuò)張劑，匹卡米隆于1986年用于臨床，劑型為片劑和膠囊，適應(yīng)癥有三：1.明顯地?cái)U(kuò)張腦血管和提高認(rèn)知，2.小劑量具有鎮(zhèn)靜抗焦慮作用而不嗜睡，3.用于虛弱病人勞動(dòng)能力的恢復(fù)和增加工作量。匹卡米隆用作促智藥用于輕度到中度的大腦血液循環(huán)急性局部缺血癥；也適應(yīng)于恢復(fù)期的各個(gè)階段，用于腦循環(huán)障礙性疾病、植物神經(jīng)性肌張力障礙、顱腦損傷和神經(jīng)感染，推薦用于預(yù)防和阻止單純性偏頭疼的發(fā)作。制劑也用于伴有焦慮、恐懼和應(yīng)急性增高的狀態(tài)，用于由各種神經(jīng)-心理學(xué)疾病引起的或與身體和精神緊張相關(guān)的虛弱狀態(tài)，老年抑郁障礙，或老年精神病，也能抗焦慮而沒(méi)有嗜睡作用。匹卡米隆工藝專(zhuān)利最早于1971年在前蘇聯(lián)申請(qǐng)，并于1972年獲得專(zhuān)利權(quán)，在中國(guó)沒(méi)有申請(qǐng)專(zhuān)利，該藥已由俄羅斯于1986年批準(zhǔn)用于臨床研究治療，其每天的劑量根據(jù)不同的適應(yīng)癥和年齡有不同的劑量。匹卡米隆經(jīng)過(guò)十幾年的臨床研究，其適應(yīng)癥不斷擴(kuò)展已包括改善腦功能、提高認(rèn)知能力、抗焦慮、解酒和其它虛弱狀態(tài)和青光眼方面得到應(yīng)用。劑型：片劑目前進(jìn)度已完成原料合成工藝，與廠(chǎng)家合作開(kāi)發(fā)。35.普拉克索（化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3.1）適應(yīng)癥各期帕金森病。項(xiàng)目簡(jiǎn)介自20世紀(jì)60年代至今，左旋多巴一直是治療帕金森病(PD)的最基本、最有效的藥物。但該藥存在2個(gè)問(wèn)題：(1)多巴胺相關(guān)不良反應(yīng)如：療效減退、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)障礙；(2)臨床前試驗(yàn)證實(shí)左旋多巴對(duì)多巴胺能神經(jīng)元可能有毒性作用[36]。這樣，多巴胺受體激動(dòng)劑就應(yīng)運(yùn)而生，多巴胺受體激動(dòng)劑分為兩種：麥角堿類(lèi)和非麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑，前者有溴隱亭、培高力特等，后者則包括普拉克索(pramipexole，商品名Mirapex和Sifxol)和羅匹尼羅(ropinirole)等。多巴胺受體激動(dòng)劑治療PD可以延遲多巴胺相關(guān)不良反應(yīng)如“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生[37]。麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑的一些少見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)(例如：胸腔、心包、腹腔積液，心臟瓣膜病以及肺纖維化等)限制了其臨床使用。在由英國(guó)國(guó)家慢性疾病合作研究中心(NCC-CC)所編寫(xiě)的英國(guó)PD臨床治療指南中，多巴胺受體激動(dòng)劑雖然作為A類(lèi)推薦，但培高力特被推薦作為二線(xiàn)藥物使用[38]。為進(jìn)一步提高療效，減少與麥角結(jié)構(gòu)相關(guān)的不良反應(yīng)，在1997年5月10日美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)非麥角類(lèi)多巴胺能激動(dòng)劑普拉克索用于治療各期帕金森病。普拉克索是一種合成的氨基噻唑衍生物，為非麥角堿D2類(lèi)受體激動(dòng)劑。普拉克索具有獨(dú)特的藥理學(xué)作用，是一種完全的多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)多巴胺D2受體家族具有受體選擇性，對(duì)D