第八章

藥物制劑的設(shè)計第一節(jié)

概述藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。藥物制劑的設(shè)計的目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)等，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。藥物制劑設(shè)計的過程：（1）處方前工作包括對理化性質(zhì)、藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)有一個較全面的認(rèn)識。（2）根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要，結(jié)合各項臨床前研究工作，確定給藥的最佳途徑，并綜合各方面因素，選擇合適的劑型；（3）根據(jù)所確定的劑型的特點，選擇合適于劑型的輔料或添加劑，通過各種測定方法考察制劑的各項指標(biāo)，采用實驗設(shè)計優(yōu)化法對處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。第二節(jié)

制劑設(shè)計的基礎(chǔ)一、制劑設(shè)計的基本原則良好的制劑設(shè)計應(yīng)提高或不影響藥物的藥理活性，減少藥物的刺激性、毒副作用或其他不良反應(yīng)，兼?zhèn)滟|(zhì)量可靠、使用方便、成本低廉等優(yōu)勢。藥物制劑設(shè)計的基本原則主要應(yīng)考慮以下五個方面：1.安全性2.有效性3.可控性4.穩(wěn)定性5.順應(yīng)性1.安全性（safety)藥物的毒副反應(yīng)主要來源于化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物本身，也與藥物制劑的設(shè)計有關(guān)。藥物制劑的設(shè)計應(yīng)能提高藥物治療的安全性。對于治療指數(shù)低的藥物，通過劑型設(shè)計減少峰谷波動，維持較穩(wěn)定的血藥濃度水平，降低毒副作用。對機體本身具有較強刺激性的，可通過調(diào)整制劑處方和設(shè)計適合的劑型降低刺激性。2.有效性（effectiveness）有效性是藥品發(fā)揮作用的前提。生理活性很高的藥物，如果制劑設(shè)計不當(dāng)，有可能在體內(nèi)無效。藥物的有效性既與給藥途徑有關(guān)，也與劑型及劑量等有關(guān)。同一給藥途徑，劑型的選用不同，其作用亦會有很大的不同。藥物制劑的設(shè)計可從藥物本身特點或治療目的出發(fā)，采用制劑的手段克服其弱點，充分發(fā)揮其作用，增強藥物的有效性。3.可控性（controllability）包括兩層含義：制劑質(zhì)量達(dá)到相應(yīng)的要求質(zhì)量是可以通過一定的工藝參數(shù)控制的質(zhì)量源于設(shè)計(QualitybyDesign,QbD)質(zhì)量控制參數(shù)與生產(chǎn)實際參數(shù)的偏差關(guān)鍵工藝的質(zhì)量參數(shù)貫穿于整個生產(chǎn)過程的參數(shù)控制通過檢驗驗證產(chǎn)品質(zhì)量4.穩(wěn)定性（stability）穩(wěn)定性也是藥物有效性和安全性的重要保證，藥物設(shè)計應(yīng)使藥物具有良好的穩(wěn)定性?？紤]在生產(chǎn)、運輸、貯存、使用過程中環(huán)境因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響5.順應(yīng)性（compliance）順應(yīng)性是指病人或醫(yī)護(hù)人員對所用藥物的接受程度。順應(yīng)性的范疇包括制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等多個方面。難被病人所接受的給藥方式或劑型，不利于治療。二、給藥途徑和劑型的確定(綜合考慮）

臨床需要疾病的種類和特點、全身或局部給藥、長期或短期給藥、迅速起效或長期維持藥效……藥物的理化性質(zhì)藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)同類產(chǎn)品市場占有率

……1.口服給藥口服劑型設(shè)計的一般要求：①在胃腸道內(nèi)吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是發(fā)揮療效的重要保證；②避免胃腸道的刺激作用；③克服首過效應(yīng)；④具有良好的外部特征：如芳香氣味、可口的味覺、適宜的大小及給藥方法；⑤適于特殊用藥人群，如老人與兒童常有吞咽困難，應(yīng)采用液體劑型或易于吞咽的小體積劑型。2.注射給藥設(shè)計注射劑型時，根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求可選用溶液劑、混懸劑、乳劑等，并要求無菌、無熱原，刺激性小等。需長期給藥時，可采用緩釋注射劑。對于在溶液中不穩(wěn)定的藥物，可考慮制成凍干制劑和無菌粉末，用時溶解。3.皮膚或粘膜部位給藥皮膚給藥的制劑應(yīng)與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性，在治療期間內(nèi)不因皮膚的伸縮、外界因素的影響以及衣物摩擦而脫落，同時無明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。輝瑞公司吸入型胰島素退市的例子第三節(jié)

藥物制劑處方前研究一個藥物從合成到最后上市，大致經(jīng)歷：①藥理活性的篩選；②初步藥理學(xué)及分析方法研究；③處方前工作；④處方與制備工藝研究；⑤臨床研究；⑥申報工作。其中處方前工作在整個研制過程中占有重要地位。處方前設(shè)計的基本程序：藥物（全新藥物）——化學(xué)結(jié)構(gòu)研究——光譜及色譜特征研究——多晶型及光學(xué)異構(gòu)體研究——溶解性研究——解離性質(zhì)研究——穩(wěn)定性研究——分配性質(zhì)研究——吸收性質(zhì)研究——（動物藥動學(xué)研究）——粉體學(xué)性質(zhì)研究——輔料相互作用研究——參考資料比較研究——確定及修改處方設(shè)計及工藝設(shè)計方案藥物（現(xiàn)有藥物）——資料調(diào)研——分析方法選擇——針對目標(biāo)劑型及制劑的特別項目研究——確定及修改處方及工藝設(shè)計方案處方前工作的主要任務(wù)：處方前工作將為該藥物制劑的開發(fā)提供決定性的參考價值：①獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)；②測定其動力學(xué)特征；③測定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；④測定新藥物與普通輔料間的相互作用。二、文獻(xiàn)檢索

1、光盤檢索：CA、IPA、Medline、Drug

&

Pharmacology、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫等。2、網(wǎng)絡(luò)檢索：Medline、Rxlist、US

patent、FDA、中國生物科技期刊庫、萬方數(shù)據(jù)庫、CPA等3、期刊檢索：J

Pharm

Sci,

Pharm

Res,

DDIP,

J

Contr

Rel,

Int

JPharm,

IPA,

CA,

中國藥學(xué)文摘、國內(nèi)藥學(xué)期刊雜志等。4、書刊檢索：5、工具書檢索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。

6、專利檢索：三、藥物理化性質(zhì)測定（一）溶解度和pKa（二）分配系數(shù)（三）熔點和多晶型（四）吸濕性（五）粉體學(xué)性質(zhì)（一）溶解度和pKa處方前工作首先應(yīng)測定溶解度和pK

，其意義是溶解度在a一定程度上決定藥物能否成功制成注射液或溶液劑。藥物的pK

值可使研究人員應(yīng)用已知的變化解決溶解度a問題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。藥物的pKa值、環(huán)境pH值、藥物解離程度的關(guān)系可以用Handerson-Hasselbach方程表示：弱酸性藥物

pH=pKa+

log[A-]/[HA]弱堿性藥物

pH=pKa+

log[B]/[BH+]可以通過查閱文獻(xiàn)獲得或通過滴定法測定溶解度的測定:溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl,0.1mol/LHCl以及pH7.4的磷酸鹽緩沖液。（二）分配系數(shù)油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學(xué)研究中主要用于預(yù)見藥物對在體組織的滲透或吸收難易程度。分配系數(shù)（partitioncoefficient，P）代表藥物分配在油相和水相中的比例。在油相中藥物的質(zhì)量濃度P

=在水相中藥物的質(zhì)量濃度分配系數(shù)的測定：最常用的是水和正辛醇。一般以lgP作為油水分配系數(shù)，lgP越高，說明藥物親值性越強。lgP與pH值有關(guān)（三）多晶型多晶型（polymorphism）是藥物的重要物理性質(zhì)之一。即一種物質(zhì)存在著一種以上的晶型。多晶型物質(zhì)的化學(xué)成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同，分子和分子之間的排列形態(tài)及方式不同，因而產(chǎn)生大小不等的晶格能，在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點、密度、溶解度、溶出速度以及化學(xué)穩(wěn)定性等。具有多晶型的化合物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不穩(wěn)定，為亞穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型，它們都會向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時間。穩(wěn)定型具有較高的熔點、較好的穩(wěn)定性、較低的溶解度和溶出速度。相反，亞穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的晶型一般具有較低的熔點、較差的穩(wěn)定性、較高的溶解度和溶出速度。藥物的晶型往往可以決定其吸收速度和臨床藥效，如果忽略多晶型現(xiàn)象可能引起麻煩。研究多晶型藥物的常用方法：溶出速度法、X射線衍射法、紅外分析法、差示掃描量熱法和差示熱分析法、熱臺顯微鏡法。（四）吸濕性能從周圍環(huán)境中吸收水分的藥物稱具有吸濕性（hygroscopicity）。通常吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對濕度（relativehumidity，RH）。藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的RH的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應(yīng)在干燥條件下（相對濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。（五）粉體學(xué)性質(zhì)藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動性、可壓性、附著性、吸濕性等。這些性質(zhì)互相之間均有一定的關(guān)系。專門研究藥物及輔料的這些性質(zhì)與加工過程的關(guān)系對于固體制劑產(chǎn)品的內(nèi)外在質(zhì)量和生產(chǎn)的安全順利進(jìn)行越來越重要，形成了專門的學(xué)科，即粉體學(xué)。粉體學(xué)研究藥物本身的粉體性質(zhì)及改變其粉體性質(zhì)的方法及技術(shù)，如微粉化、表面改性、輔料配伍、設(shè)備、粉體加工過程理論等。粉體學(xué)性質(zhì)影響藥物及制劑的溶解度、溶出速度、分散均一性及各種加工性質(zhì)。四、穩(wěn)定性和配伍研究（一）化合物的穩(wěn)定性研究藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面—原料藥劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝條件、貯藏條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。穩(wěn)定性的常用測定方法有HPLC、TLC、熱分析法及慢反射光譜法。（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計具有多晶型藥物的穩(wěn)定性的研究應(yīng)考慮晶型轉(zhuǎn)變的速度；對于液體藥物制劑，可采用加速試驗法進(jìn)行動力學(xué)研究；光敏性藥物可放置在強光下以測定光敏性；注射劑等液體制劑可從實驗數(shù)據(jù)估算出最適pH值，決定是否需要抗氧劑或是需要避光保存。（二）固體制劑的配伍研究1、輔料與主藥相溶性試驗2、熱分析法（DSC）等其它方法（三）液體制劑的配伍研究1、pH值的選擇：2、附加劑與主藥相互穩(wěn)定性的研究五、處方前生物藥劑學(xué)研究（一）藥物吸收（二）生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)

（BiopharmaceuticalsClassificationSystem，BCS）生物藥劑學(xué)分類及其藥物制劑設(shè)計關(guān)鍵問題分類

溶解度

滲透性生物利用度制劑設(shè)計的重點Ⅰ類高低高