鼻咽癌分子靶向治療研究進展

2011.04.18分子靶向治療的發(fā)展1997年利妥昔單抗(美羅華)在美國被批準用于CD20陽性的B細胞NHL。2008年ASCO會議：西妥珠單抗聯(lián)合標準化療能夠使晚期NSCLC生存率提高21%；西妥珠單抗僅對攜帶野生型KRAS基因的結(jié)直腸癌患者有效；貝伐單抗可聯(lián)合PTX一線治療HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。分子靶向藥物在NPC中的運用EGFR阻斷劑單克隆抗體抗腫瘤血管生成藥物針對某些癌細胞、基因的遺傳學標志藥物抗腫瘤免疫基因治療1、西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，C225）

機制：（1）是一種人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，阻止配體與EGFR的結(jié)合，進而阻斷受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及其信號轉(zhuǎn)導，由此抑制癌細胞的增殖、新生血管生成、轉(zhuǎn)移、促進凋亡等，從而抑制或殺死腫瘤。（2）Sung等認為西妥昔單抗還具有增加細胞毒藥物活性的作用，其與標準化療聯(lián)合使用能夠明顯提高腫瘤療效。

香港一項多中心Ⅱ期臨床試驗顯示西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療先期鉑類失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性NPC疾病控制率(CR+PR+SD)達61％，中位生存時間為233d。

另一項(HNSCC)多中心隨機臨床研究比較單純放療和放療聯(lián)合西妥昔單抗療效中，聯(lián)合組顯著延長了疾病進展時間和總生存時間。

鑒于以上研究結(jié)果，美國FDA于2006年批準西妥昔單抗用于局部進展期HNSCC的治療。不良反應(yīng)：痤瘡樣皮疹、甲溝炎、黏膜反應(yīng)、疲乏2、尼妥珠單抗(nimotuzumab，h-3R)能夠競爭性結(jié)合EGFR，阻斷由EGFR與其介導的下游信號轉(zhuǎn)導通路。于2008年4月在我國正式上市，是我國第一個治療惡性腫瘤的人源化單克隆抗體。

初步的臨床研究顯示，尼妥珠單抗對于頭頸部鱗癌和腦神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤有確切療效。二、小分子酪氨酸激酶抑制劑

厄洛替尼（Erlotinib，tarceva）和吉非替尼(Gefitnib，Iressa）低分子量苯胺喹唑啉化合物，能夠抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，導致細胞生長停止和凋亡。單藥或與化療聯(lián)合治療HNSCC有效，具有良好的耐受性。體外實驗1）呈劑量依賴性抑制鼻咽癌細胞株CNE2細胞生長；三、COX-2抑制劑COX-2高表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。通過上調(diào)VEGF的表達而促進NPC血管生成，進而促進NPC生長，影響其預后。體外實驗提示celecoxib可以抑制CNE2細胞DNA合成，使細胞增殖阻滯于G0/G1期，從而降低腫瘤細胞的增殖能力，產(chǎn)生抗腫瘤作用。體外實驗

抑制鼻咽癌細胞株CNE-2生長，增加G1期阻滯及抑制EGFR的磷酸化和COX-2的表達。四、聯(lián)合靶向治療

Torrance等于2000年在國際上首次聯(lián)合應(yīng)用EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制劑(tarceva)和COX-2抑制劑(celecoxib)有效抑制家族性結(jié)腸息肉生長。五、血管生成抑制劑貝伐單抗(Bevacizumab)機制：競爭性抑制VEGF-A與其配體的結(jié)合，從而抑制新生血管的形成。

已被FDA批準用于結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌患者。在NPC以及其他頭頸部腫瘤的臨床試驗也顯示出較好的療效。恩度（Endostar）等藥物在NPC中的臨床試驗也在積極進行中。展望優(yōu)勢：避免了傳統(tǒng)化療和放療由于缺乏特異性而帶來的較大毒副作用，開創(chuàng)了腫瘤內(nèi)科治療新的里程碑，為NPC患者帶來了令人鼓舞的療效。問題：1）機制尚不十