醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳疾病的治療第1頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.Whatisgenetherapy?

Genes,whicharecarriedonchromosomes,arethebasicphysicalandfunctionalunitsofheredity.Genesarespecificsequencesofbasesthatencodeinstructionsonhowtomakeproteins.第2頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Althoughgenesgetalotofattention,it’stheproteinsthatperformmostlifefunctionsandevenmakeupthemajorityofcellularstructures.第3頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Whengenesarealteredsothattheencodedproteinsareunabletocarryouttheirnormalfunctions,geneticdisorderscanresult.第4頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

Genetherapyisatechniqueforcorrectingdefectivegenesresponsiblefordiseasedevelopment.第5頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

Researchersmayuseoneofseveralapproachesforcorrectingfaultygenes:Anormalgenemaybeinsertedintoanonspecificlocationwithinthegenometoreplaceanonfunctionalgene.Thisapproachismostcommon.Anabnormalgenecouldbeswappedforanormalgenethroughhomologousrecombination.Theabnormalgenecouldberepairedthroughselectivereversemutation,whichreturnsthegenetoitsnormalfunction.Theregulation(thedegreetowhichageneisturnedonoroff)ofaparticulargenecouldbealtered.第6頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.Howdoesgenetherapywork?

Inmostgenetherapystudies,a"normal"geneisinsertedintothegenometoreplacean"abnormal,"disease-causinggene.第7頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Acarriermoleculecalledavectormustbeusedtodeliverthetherapeuticgenetothepatient'stargetcells.Currently,themostcommonvectorisavirusthathasbeengeneticallyalteredtocarrynormalhumanDNA.第8頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Viruseshaveevolvedawayofencapsulatinganddeliveringtheirgenestohumancellsinapathogenicmanner.第9頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Scientistshavetriedtotakeadvantageofthiscapabilityandmanipulatethevirusgenometoremovedisease-causinggenesandinserttherapeuticgenes.第10頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Targetcellssuchasthepatient'sliverorlungcellsareinfectedwiththeviralvector.Thevectorthenunloadsitsgeneticmaterialcontainingthetherapeutichumangeneintothetargetcell.第11頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Thegenerationofafunctionalproteinproductfromthetherapeuticgenerestoresthetargetcelltoanormalstate.第12頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Toreversediseasecausedbygeneticdamage,researchersisolatenormalDNAandpackageitintoavector,amoleculardeliverytruckusuallymadefromadisabledvirus.Doctorstheninfectatargetcell—usuallyfromatissueaffectedbytheillness,suchasliverorlungcells—withthevector.ThevectorunloadsitsDNAcargo,whichthenbeginsproducingthemissingproteinandrestoresthecelltonormal.

第13頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五A.Someofthedifferenttypesofvirusesusedasgenetherapyvectors(1)RetrovirusesAclassofvirusesthatcancreatedouble-strandedDNAcopiesoftheirRNAgenomes.Thesecopiesofitsgenomecanbeintegratedintothechromosomesofhostcells.Humanimmunodeficiencyvirus(HIV)isaretrovirus.

第14頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(2)Adenoviruses

Aclassofviruseswithdouble-strandedDNAgenomesthatcauserespiratory,intestinal,andeyeinfectionsinhumans.Thevirusthatcausesthecommoncoldisanadenovirus.

(3)Adeno-associatedviruses

Aclassofsmall,single-strandedDNAvirusesthatcaninserttheirgeneticmaterialataspecificsiteonchromosome19.

(4)Herpessimplexviruses

Aclassofdouble-strandedDNAvirusesthatinfectaparticularcelltype,neurons.Herpessimplexvirustype1isacommonhumanpathogenthatcausescoldsores.第15頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第16頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第17頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第18頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Besidesvirus-mediatedgene-deliverysystems,thereareseveralnonviraloptionsforgenedelivery.ThesimplestmethodisthedirectintroductionoftherapeuticDNAintotargetcells.ThisapproachislimitedinitsapplicationbecauseitcanbeusedonlywithcertaintissuesandrequireslargeamountsofDNA.第19頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Anothernonviralapproachinvolvesthecreationofanartificiallipidspherewithanaqueouscore.Thisliposome,whichcarriesthetherapeuticDNA,iscapableofpassingtheDNAthroughthetargetcell'smembrane.第20頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五TherapeuticDNAalsocangetinsidetargetcellsbychemicallylinkingtheDNAtoamoleculethatwillbindtospecialcellreceptors.第21頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Onceboundtothesereceptors,thetherapeuticDNAconstructsareengulfedbythecellmembraneandpassedintotheinteriorofthetargetcell.Thisdeliverysystemtendstobelesseffectivethanotheroptions.第22頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Researchersalsoareexperimentingwithintroducinga47thartificialhumanchromosomeintotargetcells.Thischromosomewouldexistautonomouslyalongsidethestandard46--notaffectingtheirworkingsorcausinganymutations.第23頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Itwouldbealargevectorcapableofcarryingsubstantialamountsofgeneticcode,andscientistsanticipatethat,becauseofitsconstructionandautonomy,thebody'simmunesystemswouldnotattackit.Aproblemwiththispotentialmethodisthedifficultyindeliveringsuchalargemoleculetothenucleusofatargetcell.第24頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3.Thecurrentstatusofgenetherapyresearch

Currentgenetherapyisexperimentalandhasnotprovenverysuccessfulinclinicaltrials.

第25頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Littleprogresshasbeenmadesincethefirstgenetherapyclinicaltrialbeganin1990.In1999,genetherapysufferedamajorsetbackwiththedeathof18-year-oldJesseGelsinger.第26頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Jessewasparticipatinginagenetherapytrialforornithinetranscarboxylasedeficiency(OTCD).Hediedfrommultipleorganfailures4daysafterstartingthetreatment.Hisdeathisbelievedtohavebeentriggeredbyasevereimmuneresponsetotheadenoviruscarrier.第27頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五AnothermajorblowcameinJanuary2003,whentheFDA(USA)placedatemporaryhaltonallgenetherapytrialsusingretroviralvectorsinbloodstemcells.第28頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五FDA(USA)tookthisactionafteritlearnedthatasecondchildtreatedinaFrenchgenetherapytrialhaddevelopedaleukemia-likecondition.第29頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五BoththischildandanotherwhohaddevelopedasimilarconditioninAugust2002hadbeensuccessfullytreatedbygenetherapyforX-linkedseverecombinedimmunodeficiencydisease(X-SCID),alsoknownas"bubblebabysyndrome."第30頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

FDA'sBiologicalResponseModifiersAdvisoryCommittee(BRMAC)metattheendofFebruary2003todiscusspossiblemeasuresthatcouldallowanumberofretroviralgenetherapytrialsfortreatmentoflife-threateningdiseasestoproceedwithappropriatesafeguards.FDAhasyettomakeadecisionbasedonthediscussionsandadviceoftheBRMACmeeting.第31頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五4.FactorskeptgenetherapyeffectiveA.Short-livednatureofgenetherapy

Beforegenetherapycanbecomeapermanentcureforanycondition,thetherapeuticDNAintroducedintotargetcellsmustremainfunctionalandthecellscontainingthetherapeuticDNAmustbelong-livedandstable.第32頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

ProblemswithintegratingtherapeuticDNAintothegenomeandtherapidlydividingnatureofmanycellspreventgenetherapyfromachievinganylong-termbenefits.Patientswillhavetoundergomultipleroundsofgenetherapy.

第33頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五B.Immuneresponse

Anytimeaforeignobjectisintroducedintohumantissues,theimmunesystemisdesignedtoattacktheinvader.第34頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Theriskofstimulatingtheimmunesysteminawaythatreducesgenetherapyeffectivenessisalwaysapotentialrisk.第35頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Furthermore,theimmunesystem'senhancedresponsetoinvadersithasseenbeforemakesitdifficultforgenetherapytoberepeatedinpatients.

第36頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五C.Problemswithviralvectors

Viruses,whilethecarrierofchoiceinmostgenetherapystudies,presentavarietyofpotentialproblemstothepatient--toxicity,immuneandinflammatoryresponses,andgenecontrolandtargetingissues.第37頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Inaddition,thereisalwaysthefearthattheviralvector,onceinsidethepatient,mayrecoveritsabilitytocausedisease.

第38頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五D.MultigenedisordersConditionsordisordersthatarisefrommutationsinasinglegenearethebestcandidatesforgenetherapy.第39頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Unfortunately,somethemostcommonlyoccurringdisorders,suchasheartdisease,highbloodpressure,Alzheimer'sdisease,arthritis,anddiabetes,arecausedbythecombinedeffectsofvariationsinmanygenes.第40頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五Multigeneormultifactorialdisorderssuchasthesewouldbeespeciallydifficulttotreateffectivelyusinggenetherapy.第41頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五5.Somerecentdevelopments

UniversityofCalifornia,LosAngeles,researchteamgetsgenesintothebrainusingliposomescoatedinapolymercallpolyethyleneglycol(PEG).Thetransferofgenesintothebrainisasignificantachievementbecauseviralvectorsaretoobigtogetacrossthe"blood-brainbarrier."ThismethodhaspotentialfortreatingParkinson'sdisease.第42頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

RNAinterferenceorgenesilencingmaybeanewwaytotreatHuntington's.Shortpiecesofdouble-strandedRNAareusedbycellstodegradeRNAofaparticularsequence.IfasiRNAisdesignedtomatchtheRNAcopiedfromafaultygene,thentheabnormalproteinproductofthatgenewillnotbeproduced.第43頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第44頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五NewgenetherapyapproachrepairserrorsinmessengerRNAderivedfromdefectivegenes.Techniquehaspot