直腸癌輔助治療新進(jìn)展第1頁/共36頁直腸癌的存活與分期直腸癌5年生存率：I期90%，II期60%-85%，III期25%-65%，IV期5%-7%。直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率：總計(jì)18.5%，I期<10%，II期和IIIA期15%-30%，IIIB/IIIC期40%-50%.第2頁/共36頁直腸癌VS結(jié)腸癌:存活相似YearNo5YOS(%)RectalCancer5YOS(%)ColonCancerP-Value199023643.8(34.9,54.9)53.7(46.0,62.7)0.0969StageII8355.2(39.7,76.6)63.6(51.8,78.2)0.3954StageIII15338.8(28.7,52.4)47.7(38.2,59.5)0.20881995-9656359.3(53.1,66.3)61.7(56.7,67.2)0.5607StageII23368(58.3,79.2)72.3(65.3,80)0.4675StageIII33054.4(46.6,63.4)53.5(46.8,61.2)0.86542001-02105263.7(58.5,69.4)66.2(62.4,70.1)0.4543StageII43070.6(63.1,78.9)77.1(71.9,82.7)0.158StageIII62258.4(51.4,66.4)59.1(54.2,64.4)0.8818第3頁/共36頁UFT輔助化療改善III期直腸癌存活

日本NSCS-CC7試驗(yàn)ASCO2007Abstr4049500例III期結(jié)腸癌，400例III期直腸癌，20-75歲，PS0-2，無其他輔助治療。術(shù)后隨機(jī)分為單純手術(shù)或UFT400mg/d1-5/周X1年，中位隨診6.2年。兩組結(jié)腸癌OS和RFS無差別，但UFT明顯改善直腸癌術(shù)后RFS和OS。

UFT組單手術(shù)組

p------------------------------------------------------------------結(jié)腸癌RFS71.3%69.6%0.559OS81.3%76.7%0.394直腸癌

RFS68.9%56.3%0.033OS85.3%72.1%0.034

第4頁/共36頁直腸癌術(shù)前術(shù)后輔助化放療：復(fù)發(fā)與存活

德國(guó)直腸癌研究組NEJM2006T3T3或N+直腸癌隨機(jī)分為術(shù)前化放療（A組）和術(shù)后化放療（B組）-----------------------------------------------------A組B組

p評(píng)論：與術(shù)------------------------------------------------------后化放療相

No401例402例比，術(shù)前化5年生存率76%74%ns放療明顯改5年局部復(fù)發(fā)率6%15%0.006善局部控制,?度急性毒性27%40%0.001但是未能影?度遠(yuǎn)期毒性14%24%0.001響存活。------------------------------------------------------第5頁/共36頁直腸癌術(shù)后治療與局部復(fù)發(fā)和存活

試驗(yàn)N0

單手術(shù)

放療

化療

化放療

-----------------------------------------------------------

LF%S%LF%S%LF%S%LF%S%

-------------------------------------------------------------------------------------------------------GITSG2022443205227561159NCCTG20425471458NSBAP-R01533254316412153ECOG-EST237--46--47--50OSLSBAP-R027411364864--------------------------------------------------------------------------------

直腸癌術(shù)后放療、化療和化放療存活相似。第6頁/共36頁Outcomeofpreoperativechemotherapy(POC)inlocallyadvancedrectalcancer(LARC):Meta-

analysisofrandomizedclinicaltrials(RCT).

分析1996-2007年術(shù)前化療+TEM+術(shù)前術(shù)后放療隨機(jī)研究，主要研究終點(diǎn)為5年生存率和局部復(fù)發(fā)率；第2研究終點(diǎn)為病理CR（pCR），亞組分析：保肛手術(shù)率(SSS)。結(jié)果4515例可分析，5年局部復(fù)發(fā)率p=0.027,pCRp=0.038,SSSp=0.014,總存活有改善趨勢(shì)p=0.08。研究表明，術(shù)前化療可明顯降低局部復(fù)發(fā)率，提高pCR。第7頁/共36頁Surrogateendpointsinneoadjuvantrectalcancertrials:StatisticalevaluationusingdatafromtheFFCD9203trial

742例T3T4直腸癌患者，隨機(jī)分為術(shù)前放療組和術(shù)前化放療組。376例術(shù)前放療；375例術(shù)前化放療。結(jié)果:術(shù)前化放療組pCR較高（16.4%vs3%,p<0.001)；5年局部復(fù)發(fā)率較低(8.1%vs16.5%,p=0.004)；術(shù)前化放療組與術(shù)前放療組的5年OS無明顯差別（67.9%vs67.4%，p=0.09）。第8頁/共36頁Lymphnodeharvestand

survivalinrectalcancer.mOS(Years)

SurgOnlyPreopXRT,SurgeSurgery,PostopTx------------------------------------------------------------------------------------NodesIIIIIIIIIIIIIIIIII-------------------------------------------------------------------------------05.91.45.13.94.43.31-117.63.61.87.75.43.46.06.14.9>129.34.82.16.37.23.16.18.44.9P<.001<.001.08.02.005.49.04<.001.78-----------------------------------------------------------------------------8580例I-III期直腸癌，28%患者檢測(cè)≥12個(gè)淋巴結(jié)，

14%患者未檢測(cè)淋巴結(jié)。淋巴結(jié)檢測(cè)數(shù)目與存活顯著相關(guān)。第9頁/共36頁直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率:7個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)直腸癌術(shù)后遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移發(fā)生率:

6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)第10頁/共36頁根據(jù)患者的高危因素選擇適當(dāng)治療：對(duì)于T1T2或MRI證實(shí)的T3N0的早期直腸癌僅需手術(shù)切除，部分患者可選擇TEM技術(shù)；對(duì)于大多數(shù)T3T4或N+者，推薦術(shù)前放療以減少局部復(fù)發(fā)(IA),盡可能選擇高效低毒的治療方案；對(duì)于不能切除的局部晚期病變，推薦聯(lián)合5-FU的同步化放療(IIA)，6-8周后進(jìn)行根治性切除；不再推薦術(shù)后同步化放療，除非切緣不凈、穿孔，或未予術(shù)前放療而有局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)者(IA)。同III期或高危II期結(jié)腸癌一樣,可選擇輔助化療。第11頁/共36頁1.接受新輔助化放療者，根據(jù)術(shù)后病理情況應(yīng)輔助化療16-24周（接近6個(gè)月）。PhaseIIstudyofpreoperativeoxaliplatin,capecitabineandexternalbeamradiotherapyinpatientswithrectalcancer:theRadiOxCapestudy；第12頁/共36頁2.直腸癌術(shù)后輔助治療的“三明治療法”：化療—化放療—化療第13頁/共36頁術(shù)后輔助治療：化療8周→同期化放療→化療8周第14頁/共36頁3.

奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱

同期化放療pCR高。

RTOG0247研究（1）146例T3T4直腸癌，中位年齡57歲，88%T3病變。1組：放療50.4GY同步卡培他濱1200mg/m2/d周1-周5，CPT-1150mg/m2weeklyX4;2組：放療50.4GY同步卡培他濱1650mg/m2/d周1-周5，奧沙利鉑

50mg/m2weeklyX5第15頁/共36頁3.

奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱同期化放療pCR高。

RTOG0247研究（2）A組B組------------------------------------------------------------------------------------腫瘤降期56%58%淋巴結(jié)降期36%33%pCR10%24%?度血液學(xué)毒性

8%4%?度非血液學(xué)毒性

24%29%----------------------------------------------------評(píng)論：T3T4直腸癌術(shù)前放療同步卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療與聯(lián)合伊立替康相比,毒性可處理，有較高pCR，值得進(jìn)一步研究。第16頁/共36頁伊立替康聯(lián)合LV5-FU2：直腸癌輔助化療

FrenchIntergroupR98trial347例II/III期直腸癌術(shù)后輔助化療

?度不良反應(yīng)5-FU/LVLV5-FU2FOLFIRI----------------------------------------------------------

中性粒細(xì)胞減少36%6%33%

腹瀉9%9%15%

惡心嘔吐2%1%7%

黏膜炎5%01%

其他50%20%47%--------------------------------------------------------------------------FOLFIRI作為直腸癌術(shù)后輔助化療需下調(diào)劑量強(qiáng)度，增加粒細(xì)胞減少和嘔吐的發(fā)生率。第17頁/共36頁4.結(jié)腸癌輔助化療的提示（1）：

延遲輔助化療導(dǎo)致生存益處下降A(chǔ)nnalsofOncology2005801例II/III期結(jié)腸癌，術(shù)后隨機(jī)分為輔助化療6個(gè)月或術(shù)后觀察組，中位隨診5.3年。5年無復(fù)發(fā)生存率66.7%--73.3%，5年OS71.5%--75.7%。分析結(jié)果表明，術(shù)后8周內(nèi)開始輔助化療有明顯生存益處（p=0.044）。

Cancer2006

分析手術(shù)治療的III期結(jié)腸癌4382例，與術(shù)后

1個(gè)月內(nèi)開始輔助化療的患者相比，術(shù)后2-3個(gè)月開始輔助化療者，死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.41；術(shù)后3個(gè)月以上開始輔助化療者，死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.62。第18頁/共36頁4.結(jié)腸癌輔助化療的提示（2）：

提前中斷輔助化療導(dǎo)致生存率下降

分析1995年-1999年間，3733例III期結(jié)腸癌，613例術(shù)后輔助化療的時(shí)間<4個(gè)月，與2011例未接受輔助化療的患者相比，兩組死亡率無差別；1091例接受輔助化療5-7個(gè)月，其腫瘤相關(guān)死亡率僅為輔助化療不足4個(gè)月者的1/2。多因素分析表明，接受5-7個(gè)月輔助化療的患者年齡較小、確診時(shí)間較早、已婚、腫瘤高中分化以及伴發(fā)疾病較少等。

（JCO2006）第19頁/共36頁5.直腸癌術(shù)后輔助治療HB濃度與存活分析317例直腸癌，中位年齡64歲。23.7%僅接受術(shù)前放療；76.3%接受同期化放療。47%單用5-FU,29.3%聯(lián)合奧沙利鉑等，25.5%接受Miles術(shù)。全組局部復(fù)發(fā)16.7%，其中半數(shù)患者遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。輔助治療后179例HB下降，與HB正常的患者相比，HB低于正常者

DFS縮短，P=0.0183。第20頁/共36頁6.接受術(shù)前輔助治療,術(shù)后N0的直腸癌患者：術(shù)后輔助化療同樣有益。

ResultsofpostoperativechemotherapyfollowingneoadjuvantchemoradiotherapyinptaientswithypN0tumors.

第21頁/共36頁腸系膜癌結(jié)節(jié)與III期結(jié)直腸癌的預(yù)后回顧分析786例III期結(jié)直腸癌患者，其中116例（14%）在其手術(shù)標(biāo)本中有腸系膜結(jié)節(jié)。其存活差于所有III期結(jié)直腸癌患者。有腸系膜結(jié)節(jié)的pN1患者存活與IIIC期相似，略好于M1患者。在116例有腸系膜結(jié)節(jié)的患者者，結(jié)腸癌患者占41.4%；直腸癌58.6%。術(shù)后均接受輔助治療。有腸系膜結(jié)節(jié)者中位治療失敗時(shí)間23.1月。5年DFS35%，OS40%。5年生存率pN0者60%，LN+者40%。5年生存率全組患者IIIC期44.3%，IV期8.1%。LoDSetal.Cancer2008第22頁/共36頁錯(cuò)配修復(fù)與直腸癌術(shù)后輔助化療：deficientmismatchrepair(dMMR):Apooledmolecularreanalysis

ofrandomizedchemotherapytrials.

341例II/III期結(jié)腸癌：術(shù)后標(biāo)本有47例(13.8%,20例化療組,27例觀察組)顯示dMMR（缺乏錯(cuò)配修復(fù)）。結(jié)果pMMR（確認(rèn)錯(cuò)配修復(fù)）者術(shù)后輔助化療明顯改善OS(HR=0.69,p=0.047)andDFS(HR=0.59,p=0.004)。相反，dMMR者接受5-FU輔助化療無改善存活趨勢(shì),OS(HR=1.26,p=0.68)orDFS(HR=1.41,p=0.53)。第23頁/共36頁第24頁/共36頁西妥昔單抗用于直腸癌輔助治療：Predictionofpathologicalresponse

topreoperativechemoradiotherapy

withcetuximabinrectalcancer40例T3T4或N+直腸癌術(shù)前放療+卡培他濱+西妥昔單抗。西妥昔單抗

400mg/m2放療前1周ivgtt，隨后250mg/m2/周X5次。結(jié)果Ki-67下降和TGF-Alpha表達(dá)下調(diào)與腫瘤降期有關(guān)，但是K-ras突變與pCR無顯著相關(guān)，K-ras野生型者有改善術(shù)前化放療療效的趨勢(shì)。第25頁/共36頁Khambata-Ford,S.etal.JClinOncol;25:3230-32372007CetuximabandK-rasmodulatesignalingthroughtheepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)pathway第26頁/共36頁K-ras有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，增殖和分化，胰腺癌患者K-ras突變率高達(dá)95%，NSCLC和CRC>30%。同VEGFR家族一樣，K-ras參與MAPK增殖的信號(hào)通路。第27頁/共36頁P(yáng)A.3significantimprovementinoverallsurvivalinpatientswithmetastaticdisease*1.000.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36Time(months)TarcevaSummaryofProductCharacteristicsSurvivalprobabilityHR=0.80,p=0.029(95%CI:0.66–0.98)*100mgcohortLedtoEUapprovalforthetreatmentofmetastaticpancreaticcancer1-year

survivalGemcitabine+Tarceva21%Gemcitabine+placebo15%第28頁/共36頁ComparisonofPA.3andAVITA

(10thWCGC2008;Barcelona,Spain.)PA.3*PA.3*AVITAAVITAGEMGEM+

Tarceva

GEM+

Tarceva+

AvastinMedianoverallsurvival(months)5.065.936.07.1Diseasecontrolrate(%)43.856.053.862.71-yearsurvival(%)15212026*Metastaticpopulation,100mgcohortMooreM,etal.AnnOncol2007;18(Suppl.7):vii14(Abs.O-0010);Roche,dataonfile;

VervenneW,VanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.15PtI):214s(Abs.4507)第29頁/共36頁K-ras突變可通過上調(diào)VEGF來調(diào)節(jié)血管生成，VEGF表達(dá)與K-ras密切相