降鈣素原在臨床感染中應(yīng)用

重慶醫(yī)科大學(xué)從屬第一醫(yī)院檢驗科

徐華建

-7-5

降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第1頁主要內(nèi)容臨床細(xì)菌感染/膿毒血癥挑戰(zhàn)膿毒血癥定義及臨床診療血培養(yǎng)現(xiàn)實狀況降鈣素原在臨床感染中應(yīng)用降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第2頁一、臨床細(xì)菌感染/膿毒血癥挑戰(zhàn)急診科

懷疑感染或不明原因發(fā)燒患者判別診療重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）膿毒血癥診療、治療效果監(jiān)測等呼吸科呼吸系統(tǒng)感染判別診療、治療監(jiān)測、抗生素使用管理外科病房手術(shù)后是否發(fā)生細(xì)菌感染監(jiān)測

...........血液科是否感染引發(fā)發(fā)燒、白細(xì)胞異常判別診療風(fēng)濕免疫科本身免疫性疾病與感染判別診療腫瘤科放療、化療后是否感染引發(fā)發(fā)燒判別診療

..........降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第3頁二、膿毒癥定義及臨床診療ACUTEORGANDYSFUNCTION(SevereSepsis)DEATHSEPSIS

ACCP/SCCMConsensusConference1992

“膿毒癥

是由感染引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)”ACCP:AmericanCollegeofChestPhysicians美國胸科學(xué)會SCCM:SocietyofCriticalCareMedicine危重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會感染全身炎癥反應(yīng)綜合征膿毒血癥嚴(yán)重膿毒血癥降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第4頁膿毒血癥流行病學(xué)美國一年751,000人次致死率28.6%

CritCareMed29.1303-1310.致死率20%~50%

Rosen'sEmergencyMedicine,7thed美國第十大死因

NationalCenterforHealthStatistics,.老年人因膿毒血癥住院百分比逐年爭加

CritCareMed;29:1303.

降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第5頁臨床指征:

不特異SIRS標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)燒、WBC計數(shù)、心跳過速、呼吸頻率等微生物學(xué):

血培養(yǎng)檢測陽性率不高，微生物培養(yǎng)時間長等膿毒血癥診療培養(yǎng)

判定及藥敏

報告

微生物感染診療流程降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第6頁怎樣克服這些困難?4/20/20237臨床醫(yī)生仔細(xì)觀察病情，提升臨床診斷準(zhǔn)確性血培養(yǎng)三級匯報制度

膿毒癥血清學(xué)診療降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第7頁三、血培養(yǎng)碰到問題匯報時間較長(48–72h)當(dāng)前碰到臨床靈敏度較低

*國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院陽性檢出率<15%*臺灣地域采取雙套瓶策略，陽性檢出率20%-35%抽血時間點、部位、血量、瓶數(shù)等抽血是否規(guī)范感染部位是否輕易造成血培養(yǎng)陽性血培養(yǎng)污染血培養(yǎng)仍是診療膿毒癥金標(biāo)準(zhǔn)！但沒有方法幫助臨床對膿毒癥做出快速診療！降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第8頁血培養(yǎng)檢測敗血癥

陽性百分率(%)：敗血癥 15-20嚴(yán)重敗血癥 25-35敗血癥休克 50–709國內(nèi)統(tǒng)計17家醫(yī)院1次血培養(yǎng)陽性率10.8%，18家醫(yī)院2次以上血培養(yǎng)陽性率14.8%降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第9頁改進(jìn)血培養(yǎng)匯報質(zhì)量，

關(guān)鍵在試驗室

提升血培養(yǎng)陽性率，

關(guān)鍵在臨床；降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第10頁

血培養(yǎng)陽性率與體溫改變相關(guān)性不大

最主要是臨床須遵從“用藥前”采血！

在使用抗生素之前采血，陽性率是用藥后

采血2.2倍！降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第11頁正視厭氧瓶功效！增加采血量增加兼性厭氧菌分離機(jī)會增加厭氧菌分離機(jī)會提升陽性率！降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第12頁中國三甲醫(yī)院

（2300張床位）：年

3536（血培養(yǎng)）/2（痰培養(yǎng)）

（16%）美國格蕾笛紀(jì)念醫(yī)院（700張床位）：年41546（血培養(yǎng)）/3434（痰培養(yǎng)）

（12倍）降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第13頁有沒有更為快速方法幫助臨床對膿毒癥做出準(zhǔn)確診療呢？降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第14頁WBC白細(xì)胞計數(shù)Endotoxin內(nèi)毒素IL-6白介素-6IL-10白介素-10TNF腫瘤壞死因子Procalcitonin降鈣素原CRPC反應(yīng)蛋白ProteinCHMG-1sTREM-1........臨床常選擇試驗室血清學(xué)指標(biāo)降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第15頁培養(yǎng)

判定及藥敏

報告

高特異性生物標(biāo)識物對膿毒癥快速診療降鈣素原

Procalcitonin(PCT)降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第16頁四、降鈣素原在臨床感染中應(yīng)用降鈣素原生物學(xué)特征細(xì)菌感染/膿毒癥判別診療膿毒癥嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后評定幫助管理使用抗生素降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第17頁（一）降鈣素原生物學(xué)特點血清降鈣素(CT)前肽物質(zhì)分子量：14.5kDa由116個氨基酸組成糖蛋白質(zhì)無激素活性11號染色體上單拷貝基因轉(zhuǎn)錄甲狀腺濾泡細(xì)胞降鈣素原前體內(nèi)源多肽酶降鈣素原PCT分解細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白酶降鈣素正常情況下降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第18頁P(yáng)CTMüllerB.etal.,JCEMCT降鈣素在細(xì)菌感染/膿毒血癥狀態(tài)下PCT在各個組織、器官大量形成并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)正常情況下膿毒血癥及促炎癥細(xì)胞因子降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第19頁在一次內(nèi)毒素刺激人體試驗中

不一樣標(biāo)志物動力學(xué)改變ReinhartK,etal.CritCareClin;22;503-519快速、高特異性增加

在膿毒癥情況下，3-6小時即可檢測到其水平增加快速衰減

半衰期約20-24小時，能夠快速反應(yīng)治療效果在疾病監(jiān)測方面，PCT有著自然優(yōu)勢!降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第20頁P(yáng)CT與其它炎癥反應(yīng)因子PCTIL-6CRPPCT比傳統(tǒng)CRP、IL-6等炎性指標(biāo)，有著更加好ROC曲線下分析，表達(dá)出更具優(yōu)勢診療靈敏度和特異性Mülleretal.,CCMlactatesMulleretal.,Circulation

在傳染性心內(nèi)膜炎早期診療上，PCT表達(dá)出比CRP更加好診療靈敏度和特異性1-降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第21頁P(yáng)CT濃度會伴隨細(xì)菌感染情況升高而病毒感染卻受到產(chǎn)生-干擾素抑制降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第22頁（二）細(xì)菌感染/膿毒癥判別診療P<0.001PCTP=0.029CRPP=0.510WBCMeanareaAUCinpreviousstudiesof0.78(95%CI0·73–0·83)PCT比CRP、WBC表達(dá)出更好診療準(zhǔn)確性降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第23頁Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-1997PCT區(qū)分細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎PCTlevels<0.5ng/mlindicateviralmeningitis與CRP相比，PCT有著更加好濃度落差降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第24頁手術(shù)后頭號對手：感染細(xì)菌性感染？細(xì)菌污染？手術(shù)后常見發(fā)燒，是機(jī)體本能應(yīng)急反應(yīng)？還是真正由細(xì)菌感染引發(fā)發(fā)燒？臨床醫(yī)生準(zhǔn)確決議

是否啟用抗生素？在判別外科術(shù)后感染中應(yīng)用降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第25頁1、72小時以內(nèi)，PCT血清濃度會顯著上升2、72小時以后、無細(xì)菌性感染，PCT急劇下降3、假如患者在以后仍出現(xiàn)連續(xù)性發(fā)燒等感染癥狀，提議每隔1－2天可進(jìn)行PCT監(jiān)測。外科術(shù)后、大面積創(chuàng)傷、燒傷等患者血清PCT濃度改變降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第26頁?Anesthesiology,V107,No2,Aug?MohamedAdelJebali,M.D.,*PierreHausfater,M.D.,?ZoubeirAbbes,M.D.,*ZiedAouni,Pharm.D.,BrunoRiou,M.D.,Ph.D.,?MustaphaFerjani,MAnesthesiology;107:232–8評定PCT診療心臟外科術(shù)后感染準(zhǔn)確性降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第27頁感染組對照組PCTWBCCRP降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第28頁KimKE,.KoreanJLabMed.Apr;30(2):153-9非感染、導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒癥休克PCTCRP各組PCT水平有顯著差異（P<0.05），且與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)PCT是可靠診療指標(biāo)降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第29頁KimKE,.KoreanJLabMed.

Apr;30(2):153-9

PCT診療膿毒癥敏感性和特異性均顯著高于CRP（P=0.003）非感染、導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒癥休克降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第30頁革蘭氏陽性菌與陰性菌PCT濃度比較革蘭氏陰性菌革蘭氏陽性菌厭氧菌革蘭氏陰性菌感染是PCT值升高是最高，平均25；其次是革蘭氏陽性菌，平均15.9；然后是厭氧菌，平均10?？赡苁且驗楦锾m氏陰性菌不論是存活階段、還是菌體死亡都會釋放內(nèi)毒素，可能存在一個二次刺激造成PCT濃度較高。

當(dāng)前國外普遍認(rèn)為：PCT升高幅度沒有太大區(qū)分不一樣類型細(xì)菌能力，不過可供臨床參考！比如PCT>30或40，或者更高，臨床在經(jīng)驗性選取抗生素時應(yīng)偏重考慮陰性菌感染。

降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第31頁P(yáng)CT與真菌感染念珠菌

念珠菌相關(guān)膿毒癥在大多數(shù)情況下，PCT一直在0.05-2之間起伏曲霉菌

PCT會延遲上升

大多數(shù)情況下,PCT濃度前期在0.05-2間起伏，然后會有非常顯著升高，濃度甚至可達(dá)幾十菌血癥念珠菌血癥

單單一次PCT檢測不輕易判別細(xì)菌感染與真菌感染連續(xù)監(jiān)測PCT濃度改變，更輕易看出真菌感染時改變規(guī)律降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第32頁念珠菌引發(fā)膿毒癥PCT水平顯著低于菌血癥逆向思維：對免疫功效低下患者，假如PCT長久在灰色濃度間起伏、血培養(yǎng)陰性、但又存在炎性癥狀，可考慮真菌感染可能性較大

MartiniA,etc.

Jun;60(6):425-30.EpubMar10外科念珠菌感染膿毒癥vs細(xì)菌感染膿毒癥降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第33頁P(yáng)CTROC曲線面積（0.97）顯著大于CRP（0.80）PCT臨界值2ng/ml區(qū)分念珠菌性膿毒癥和菌血癥敏感性92%，特異性93%CRP最正確臨界值為100mg/L,敏感性82%，特異性53%結(jié)合PCT和CRP在診療念珠菌性膿毒癥時并沒有增加敏感性和特異性MartiniA,etc.

Jun;60(6):425-30.EpubMar10

診療念珠菌時PCT和CRP反應(yīng)敏感性和特異性ROC曲線降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第34頁非經(jīng)典病原體感染中PCT水平病因降鈣素原臨界點

(ng/mL)評論參考文件侵襲性真菌感染0.5后期增加，在第1-3天,敏感性僅為53%,高峰期敏感性90%,念珠菌血癥較不顯著;曲霉菌峰值延后SuppCareCan.;13(5):343-6軍團(tuán)菌0.5(平均

13.5)敏感性86.7%ClinMicrobiolInfect.肺結(jié)核2(平均

4.16)敏感性30%特異性82%,提議在HIV患者中使用IntJTubercLungDis.

支原體0.5(平均

0.2-0.96)敏感性20%,反應(yīng)嚴(yán)重程度韓曉華中國當(dāng)代兒科雜志降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第35頁（三）細(xì)菌感染/膿毒癥嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后判斷降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第36頁Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,.對膿毒血癥診療、預(yù)后及治療監(jiān)測診療預(yù)后監(jiān)測不論是對膿毒癥診療、預(yù)后評定及治療監(jiān)測PCT都表達(dá)出最優(yōu)異性能降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第37頁F.M.Brunkhorst,

16thCriticalCareSymposiumIstanbul,28thAptil,PCT臨床效用也被寫進(jìn)瑞典關(guān)于膿毒血癥

診療指南SurvivingSepsisCampaignguideline

Update:?PCT...oftenuseful“ReimbursementsinseveralmarketsCritCareMed.Jan;36(1):296-327

德國關(guān)于膿毒血癥診療指南(更新)臨床證據(jù)證實：提升細(xì)菌感染/膿毒血癥診療質(zhì)量降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第38頁細(xì)菌感染嚴(yán)重程度判斷

在感染疾病嚴(yán)重程度發(fā)展過程中，PCT伴隨嚴(yán)重程度不一樣（局部感染、膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒性休克），展現(xiàn)由低到高濃度改變PCT血中濃度與病程發(fā)展呈正相關(guān)對于感染程度及器官機(jī)能障礙嚴(yán)重性進(jìn)行準(zhǔn)確判斷降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第39頁細(xì)菌感染/膿毒血癥患者治療效果及預(yù)后監(jiān)測(n=109)F.Stüber,UniversityBonn,LectureatISICEM,Brussels經(jīng)過PCT不停在體內(nèi)衰減，反應(yīng)出抗生素治療策略成功伴隨患者反抗生素治療響應(yīng)，引發(fā)了PCT血中濃度水平經(jīng)典改變過程降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第40頁用于膿毒癥中嚴(yán)重程度及預(yù)后評定（ICU)*德國重癥學(xué)會膿毒癥診療指導(dǎo)方針PCT<0.5ng/ml表明膿毒癥極其不可能PCT>2ng/ml表明膿毒癥或者非常有可能升級為敗血性休克

PCT參考范圍（ng/mL）全身性細(xì)菌感染

升級到重度膿毒癥和/或敗血性休克

臨床評定

不可能

低風(fēng)險

確定低PCT值6-24小時后

可能

較有可能

非常有可能

中度風(fēng)險

高風(fēng)險

非常高風(fēng)險

在6-24小時后監(jiān)測PCT，然后是每日監(jiān)測在6-24小時后監(jiān)測PCT，然后是每日監(jiān)測每日監(jiān)測PCT降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第41頁下呼吸道感染、門急診、普通病房中PCT使用<0.1PCT參考范圍（ng/mL）細(xì)菌病因?qū)W

解釋抗生素治療

推薦意見臨床評定

非常不可能強(qiáng)烈反對6-24小時后監(jiān)控PCT

不可能反對6-24小時后監(jiān)控PCT可能推薦考慮PCT過程非常有可能強(qiáng)烈推薦考慮PCT過程

降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第42頁腹膜炎患者，差預(yù)后效果連續(xù)升高PCT水平，提醒比較差預(yù)后（程度加重，死亡）連續(xù)監(jiān)測PCT血中濃度能夠更加好評定患者預(yù)后降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第43頁

嚴(yán)重外傷造成膿毒血癥患者，生存者PCT呈快速下降趨勢，預(yù)示著成功治療效果（感染控制、存活）連續(xù)監(jiān)測PCT血中濃度能夠更加好評定患者預(yù)后降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第44頁P(yáng)CT預(yù)測患者死亡風(fēng)險死亡患者存活患者降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第45頁

（四）PCT在管理使用抗生素中應(yīng)用降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第46頁＊在ICU，利用PCT降低患者抗生素使用（PRORATAtrial）：一個多中心隨機(jī)對照試驗PublishedonlineJanuary23,DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1背景：在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療中縮短抗生素療程可能會造成含有多重抗藥性細(xì)菌出現(xiàn)。我們意在建立一個有效基于生物標(biāo)識物降鈣素運(yùn)算法則以降低抗生素用量。降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第47頁

5所大學(xué)從屬醫(yī)院7個（5個內(nèi)科，2個外科）重癥監(jiān)護(hù)室1所綜合醫(yī)院內(nèi)外科重癥監(jiān)護(hù)室共計630名疑似細(xì)菌感染患者。降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第48頁降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第49頁

本研究結(jié)果表明，對于疑似感染患者，不論是在轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室時還是在住院期間，降鈣素指導(dǎo)抗生素治療顯著地降低了抗生素用量而且在療效上非劣于標(biāo)準(zhǔn)療法。

對于降鈣素組患者，在研究開始第28天后，降鈣素組中患者不使用抗生素平均天數(shù)絕對差值為2.7天，與使用抗生素組相比相對降低了23%第1-28天接收抗生素治療患者對比降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第50頁Lancet;363,600-607

＊懷疑下呼吸道感染（LRTI）病人使用PCT進(jìn)行早期診療以及指導(dǎo)臨床抗生素使用研究背景：在西方國家，下呼吸道感染(LRTI)是應(yīng)用抗生素最常見指征當(dāng)前臨床癥狀、體征以及慣用試驗室檢驗，均無法分辨LRTI病原體(細(xì)菌?病毒?)，所以約75%患者接收抗生素治療，盡管有時候是病毒感染針對細(xì)菌感染，PCT是一個敏感性較高生物學(xué)指標(biāo)，它在一定程度上能夠幫助臨床內(nèi)科醫(yī)師管理抗生素使用降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第51頁研究病例組成總共243例懷疑LRTI患者隨機(jī)分組標(biāo)準(zhǔn)組＝119例采取臨床經(jīng)驗性方法進(jìn)行診療及治療PCT指導(dǎo)組＝124例將PCT納入診療及治療流程降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第52頁抗生素應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)對于臨床評價認(rèn)為需要抗生素治療但其PCT值較低（<0.25ng/ml）患者，提議不應(yīng)使用抗生素對于有極低PCT值（<0.1ng/ml）患者，應(yīng)強(qiáng)烈禁止抗生素治療6-24小時後控制PCT水準(zhǔn)能夠考慮抗生素:-呼吸道或血液迴圈不穩(wěn)定-威脅生命共存慢性病-需要轉(zhuǎn)入ICU-PCT<0.1μg/l:社區(qū)肺炎嚴(yán)重指數(shù)第五級以上或CURB指數(shù)>3,COPDGOLD標(biāo)準(zhǔn)第四級以上-PCT<0.25μg/l:CAP和PSI>IV或者CURB>2,COPD和GOLD>III-局部感染(膿腫，積膿)-宿主防禦免疫不全(比如：使用非皮質(zhì)激素類免疫抑制劑)-伴隨感染，需要使用抗生素。考慮PCT過程假如已經(jīng)使用了抗生素:-在第3,5,7天時候重新測量PCT值；-使用上述相同界點值停頓抗生素；-假如一開始PCT水準(zhǔn)>10μg/l，那麼當(dāng)PCT峰值下降80-90%後停頓抗生素；-假如PCT持續(xù)較高水準(zhǔn)，考慮治療失?。ū热缈剐跃?，積膿癥，ARDS）-門診病人：根據(jù)上次PCT結(jié)果決定抗生素使用時間->0.25-0.5μg/l: 3天->0.5-1.0μg/l: 5天->1.0μg/l: 7天降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第53頁兩組抗生素使用量比較抗生素使用及成本降低～50％（83％－44％）p=0.03p=0.003p<0.001p<0.001p=0.003降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第54頁OutcomeistheSame

死亡率、臨床預(yù)后、住院天數(shù)、住院期間預(yù)后相同Christ-CrainMetal,Lancet04降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第55頁Christ-Crainetal.,LancetCut-offPCTvalue=<0.1ng/mL

標(biāo)準(zhǔn)組 PCT指導(dǎo)組

Goodclinicaloutcome好臨床效果97%97%ATBprescribed抗生素用量

83%44%DurationofATBtreatment(d)抗生素治療天數(shù)

12.810.9ATBcostperpatients(US$)抗生素成本

202.5

96.3降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第56頁非特異性PCT誘因-可能假陽性結(jié)果包含:手術(shù)創(chuàng)傷、多處創(chuàng)傷：在手術(shù)后前兩天出生48小時以內(nèi)新生兒免疫刺激藥品(OKT3,TNFa,IL-2.)嚴(yán)重?zé)齻和肝鲋惺頟CT略微增加感染早期

(6-12小時后重新檢測!)之前進(jìn)行過有效抗生素治療非經(jīng)典性肺炎(肺炎支原體、肺炎衣原體)局部感染(腎炎)PCT檢測不足降鈣素原在臨床感染中的應(yīng)用第57頁對PCT檢測影響受以下原因影響

*甲狀腺功效

是功效性甲狀腺髓樣癌腫瘤標(biāo)志物*腎功效

嚴(yán)重腎功效受損者中水平較高不受以下原因