糖尿病腎病的病理與臨床表現(xiàn)第1頁/共58頁概述糖尿病腎病指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變。糖尿病腎病是糖尿病的常見并發(fā)癥之一。其臨床發(fā)病率在1型糖尿病約35％，2型糖尿病約25％，約5％～15％為ESRD。積極控制血糖和及早治療腎損害是改善預(yù)后的關(guān)鍵。第2頁/共58頁1型和2型DN的發(fā)病率及DN出現(xiàn)的時(shí)間有明顯不同。1型在30年內(nèi)發(fā)生DN的累積率可高達(dá)40％，而2型在發(fā)生DM后10年內(nèi)出現(xiàn)微量蛋白尿則在20％～25％左右。由于DM中2型人數(shù)占了90％，故2型DM所致的DN在絕對人數(shù)上要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過1型DM，且該趨勢還在上升。DN依據(jù)其不同病變階段分別屬于中醫(yī)的“消渴”、“水腫”、“關(guān)格”等范疇。第3頁/共58頁病因和發(fā)病機(jī)制（一）高血糖（二）腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變（三）生長因子和細(xì)胞因子的作用（四）遺傳因素第4頁/共58頁糖尿病腎臟損害的發(fā)展過程第5頁/共58頁

糖尿病腎病病理改變

彌漫性病變毛細(xì)血管基底膜增多.系膜區(qū)大量基底膜物質(zhì)沉積。

結(jié)節(jié)性病變基底膜及系膜區(qū)的擴(kuò)張使周圍血管受壓閉塞、消失，形成直徑20－200NM的致密樣結(jié)節(jié)

滲出性病變通常由均質(zhì)嗜酸性或有空泡的圓形或新月形沉積物組成，多見于嚴(yán)重的結(jié)節(jié)型和彌漫型腎損害的患者。第6頁/共58頁臨床表現(xiàn)Mogensen根據(jù)糖尿病患者腎功能和結(jié)構(gòu)病變的演進(jìn)及臨床表現(xiàn)，將糖尿病腎損害分成5期Ⅰ期：腎小球肥大高功能期主要表現(xiàn)為腎臟和腎小球體積增大，腎小球?yàn)V過率增高，IDDM早期腎小球?yàn)V過率平均增加20％～40％，用胰島素控制后幾周到幾個(gè)月可降至正常。這種早期腎小球?yàn)V過增加與血糖控制程度密切相關(guān)。第7頁/共58頁Ⅱ期：無臨床癥狀腎損害期。此期最早出現(xiàn)于糖尿病發(fā)病2年后，有些患者可以長期維持在這一期。腎損害主要表現(xiàn)在腎小球病變，但未引起腎功能下降。通常情況下無蛋白尿及高血壓。這一期GFR明顯增高，GFR增高程度與腎容積增大成正比。第8頁/共58頁Ⅲ期：糖尿病腎病高危期

一般出現(xiàn)在糖尿病發(fā)病10～15年后，微量白蛋白逐年增加，但是GFR仍增高，是預(yù)測糖尿病患者發(fā)展成臨床腎臟病的標(biāo)記。這一期的患者發(fā)展成腎衰的危險(xiǎn)性較大，預(yù)后也較差。第9頁/共58頁Ⅳ期：顯性蛋白尿腎病期這期患者臨床癥狀很明顯，40％的糖尿病患者在15～25年后發(fā)展成這一期。這一期的特點(diǎn)是大量白蛋白尿，UAE>200μg/min或持續(xù)尿蛋白每日>0.5g，為非選擇性蛋白尿。多數(shù)患者具有高血壓，尿白蛋白排泄量＞500mg/d是晚期腎小球硬化的表現(xiàn)。第10頁/共58頁Ⅴ期：腎功能衰竭期糖尿病病人一旦出現(xiàn)持續(xù)性尿蛋白發(fā)展為臨床糖尿病腎病，由于腎小球基底膜廣泛增厚，腎小球毛細(xì)血管腔進(jìn)行性狹窄和更多的腎小球荒廢，腎臟濾過功能進(jìn)行性下降，導(dǎo)致腎功能衰竭，最后病人的GFR多<10mL/min，SCr和BUN增高，伴嚴(yán)重的高血壓、低蛋白血癥和水腫。病人普遍有氮質(zhì)血癥引起的胃腸反應(yīng)，如食欲減退、惡心嘔吐，并可繼發(fā)貧血和嚴(yán)重的高血鉀、代謝性酸中毒和低鈣搐搦，還可繼發(fā)尿毒癥性神經(jīng)病變和心肌病變。這些嚴(yán)重的合并癥常是糖尿病腎病尿毒癥病人致死的原因。

第11頁/共58頁表

糖尿病腎損害的臨床與病理聯(lián)系

分期

GFR

UAE

血壓主要病理改變

Ⅰ期腎小球高濾過期

正常 正常腎小球肥大

Ⅱ期間斷白蛋白尿期或 休息正常多數(shù)腎小球系膜基質(zhì)正常運(yùn)動(dòng)后正常增寬，GBM增厚

Ⅲ期早期糖尿病腎病期大致持續(xù)

正常上述病變加重正常尿蛋白(-)或

Ⅳ期臨床糖尿病腎病期漸尿蛋白(+)

上述病變更重 大量蛋白尿

部分腎小球硬化

Ⅴ期腎功能衰竭期

大量蛋白尿

腎小球硬化荒廢逐漸

注GFR:腎小球?yàn)V過率；UAE：尿白蛋白排泄率；GBM：腎小球基底膜第12頁/共58頁實(shí)驗(yàn)室檢查（一）早期DN診斷尿白蛋白排出率持續(xù)高于20～200ug/min或相當(dāng)于30mg/24h。（二）臨床期糖尿病腎病期這一期的特點(diǎn)是大量白蛋白尿，UAED＞200ug/min或持續(xù)尿蛋白每日0.5g，為非選擇性蛋白尿，GFR開始下降，平均每月下降1ml/min。第13頁/共58頁（三）腎功能衰竭DN診斷GFR不斷下降，多＜10ml/min，BUN和Scr伴嚴(yán)重高血壓、低蛋白血癥、水腫以及尿毒癥癥狀。（四）尿常規(guī)檢查主要為蛋白尿，為大、中分子蛋白尿，如有合并尿路感染或腎乳頭壞死，則可有較多白細(xì)胞和鏡下血尿。第14頁/共58頁診斷1.糖尿病患者有持續(xù)性蛋白尿（多次尿蛋白定量＞0.5g/24h，臨床尿蛋白定性陽性）。2.尿蛋白排出量介于正常人和臨床糖尿病腎病之間者稱為早期糖尿病腎病，患者的尿蛋白定量為0.15～0.5g/24h，尿白蛋白排出率為15～200ug/min。3.診斷較困難者，應(yīng)結(jié)合其他器官的糖尿病微血管病損情況。必要時(shí)可行腎活檢。第15頁/共58頁鑒別診斷糖尿病腎病與原發(fā)性腎綜相鑒別①DN腎綜常有糖尿病病史10年以上，而糖尿病合并原發(fā)性腎綜者則不一定有這么長時(shí)間；②前者每同時(shí)有眼底改變，后者則不一定有③前者每同時(shí)有慢性多發(fā)性神經(jīng)炎、心肌病、動(dòng)脈硬化和冠心病等，后者不一定有④前者尿檢查通常無紅細(xì)胞，后者可能有。⑤前者每有水腫、高血壓和氮質(zhì)血癥，后者不一定有；⑥對檢別診斷有困難者，應(yīng)做腎活檢。第16頁/共58頁糖尿病腎病的治療第17頁/共58頁糖尿病腎病的防治（一）——控制高血糖從糖尿病發(fā)生起即應(yīng)認(rèn)真控制血糖靶目標(biāo)值如下：

空腹血糖應(yīng)＜6.1mmol/L（110mg/dl）

餐后血糖應(yīng)＜8.0mmol/L（144mg/dl）

糖化血紅蛋白應(yīng)＜6.2%第18頁/共58頁糖尿病腎病的防治（二）——應(yīng)用ACEI或AT1RA從微量白蛋白出現(xiàn)即開始應(yīng)用用藥目的：降低系統(tǒng)高血壓減少尿蛋白延緩腎損害進(jìn)展第19頁/共58頁選用ACEI藥物的原則

①對腎臟組織滲透力強(qiáng)

抑制腎臟局部RAS作用強(qiáng)

②能夠雙通道排泄腎功能不全時(shí)藥物不易蓄積第20頁/共58頁糖尿病腎病的防治（三）——控制高血壓從高血壓出現(xiàn)即應(yīng)認(rèn)真進(jìn)行降壓治療靶目標(biāo)值如下：

無腎損害時(shí)控制達(dá)130/80(85)mmHg

尿蛋白＜1.0g/d時(shí)控制達(dá)130/80mmHg

尿蛋白＞1.0g/d時(shí)控制達(dá)125/75mmHg第21頁/共58頁選用降壓藥物的注意事項(xiàng)：

①選用長效降壓藥

②首選ACEI或（和）AT1RA,多種降壓藥常規(guī)劑量配伍

③已繼發(fā)腎臟病變時(shí)，需并用利尿

劑并嚴(yán)格限鹽

④長期使用降壓藥時(shí)，需注意藥物

對糖、脂及嘌呤代謝的影響第22頁/共58頁降壓藥物對血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類對血脂影響對血糖影響對血尿酸影響

利尿藥

ACEI

AT1RA*β受體阻滯劑α受體阻滯劑

注

鈣通道阻滯劑、血管擴(kuò)張藥及中樞降壓藥對上述代謝無影響?第23頁/共58頁糖尿病腎病的防治（四）——控制高血脂控制高血脂也是防治DN的重要措施靶目標(biāo)值如下：

TCHDL-CTGLDL-C理想

<4.5>1.1

<

1.5<2.5尚可≥4.51.1～0.9

<

2.2

2.5～4.5差≥6.0<0.9≥2.2

>4.5*單位：mmol/L

第24頁/共58頁高脂血治療措施——治療高脂血癥需藥療配合食療

高膽固醇血癥為主者選用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

高甘油三脂血癥為主者選用纖維酸衍生物第25頁/共58頁糖尿病腎病的防治（五）——低蛋白飲食糖尿病腎病患者應(yīng)進(jìn)低蛋白飲食低蛋白飲食實(shí)施方案：

腎功能正常

0.8～1.0g/kg/d

CCr＞25ml/min

0.6g/kg/d

CCr＜25ml/min

0.3g/kg/d+

開同

——熱量均需達(dá)30～35kcal/kg/d第26頁/共58頁糖尿病腎病的防治（六）——腎臟替代治療替代治療開始要早，指征如下：

SCr＞530μmol/L(6mg/dl)

CCr＜15～20ml/min替代治療效果較非糖尿病腎病差第27頁/共58頁糖尿病腎病的防治（七）——中醫(yī)辯證治療（1）氣陰兩虛型：主癥：體倦乏力，少氣懶言，渴不多飲，食欲不振，形體漸瘦，腰膝酸軟，小便多泡沫，舌黯淡或有瘀斑瘀點(diǎn)，苔薄白，脈細(xì)弱或澀。治法：益氣養(yǎng)陰，佐以活血化瘀。方藥：生脈散加味。第28頁/共58頁（2）肝腎陰虛型：主癥：神疲乏力，少氣懶言，口干咽燥，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，目澀視昏，小便混濁，舌質(zhì)暗紅，脈沉弦細(xì)。治法：滋補(bǔ)肝腎，佐以益氣養(yǎng)陰。方藥：六味地黃湯加減。第29頁/共58頁（3）陰陽兩虛型主癥：小便頻數(shù)，夜尿增多，尿有泡沫，面浮肢腫。伴腰膝酸軟，口舌干燥，或神疲肢冷，陽痿早泄，舌暗淡，苔白而干，脈沉細(xì)無力。治法：溫陽育陰，固腎澀精，滲濕活絡(luò)。方藥：金匱腎氣丸加減。第30頁/共58頁（4）陽虛水泛型主癥：面浮身腫，腰以下為甚，按之凹陷不起。伴頭暈腰酸，心悸氣促，尿量減少，肢冷身重，腹脹納呆，神疲乏力，或腸鳴便溏，口淡不渴，舌質(zhì)淡胖，苔白，脈沉細(xì)。治法：溫腎健脾，化氣行水，通和絡(luò)脈。方藥：真武湯加減。第31頁/共58頁預(yù)后糖腎的預(yù)后較差，特別是一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期，腎功能即呈進(jìn)行性下降，與DN預(yù)后密切相關(guān)的因素除蛋白尿外，尚包括遺傳因素、種族差異、高血壓、血糖控制、高血脂以及是否存在眼底病變等，其他如胰島素耐受、高胰島素血癥、血小板集聚功能異常也是重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近年證實(shí)吸煙對DN也是一個(gè)危險(xiǎn)因素。第32頁/共58頁2型DM病人中，有蛋白尿病人的10年累積死亡率為70％，而無蛋白尿患者為40％。DN病人一旦進(jìn)入持續(xù)蛋白尿階段，約25％在6年內(nèi)進(jìn)入ESRD，50％病人在10年內(nèi)進(jìn)入ESRD，15年內(nèi)可達(dá)75％。ESRD是DM患者最主要的死亡原因，另一重要死因是心血管并發(fā)癥，比正常人群高37倍。從出現(xiàn)蛋白尿到進(jìn)入ESRD平均時(shí)間為10年。第33頁/共58頁

中醫(yī)藥研究進(jìn)展單味藥研究復(fù)方藥研究其他第34頁/共58頁中藥干預(yù)ＤＮ發(fā)展的機(jī)理為減輕ＤＮ早期腎小球高濾過、高灌注降低血糖、血脂減輕非酶促糖基化作用改善微循環(huán)，抑制血小板黏附和聚集，降低血液粘滯性，改善腎功能抑制醛糖還原酶，降低組織中山梨醇含量消除或抑制機(jī)體中氧自由基及其衍生物對機(jī)體的損害抑制腎系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)積聚，抑制腎代償性肥大第35頁/共58頁單味藥研究大黃大黃酸能明顯抑制由TGF-β1誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1的表達(dá)和細(xì)胞糖的攝入。大黃酸能明顯抑制糖尿病大鼠肌肉組織中GFAT的活性大黃酸可抑制TGF-β1

誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞PA1-1mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，從而對內(nèi)皮細(xì)胞有顯著的保護(hù)作用大黃酸能抑制糖尿病狀態(tài)下腎小球細(xì)胞肥大和ECM產(chǎn)生，減輕糖尿病腎病的病變。第36頁/共58頁黃芪抑制血小板聚集，降低血粘度改善腎血液循環(huán)及血液灌注抑制腎臟肥大，降低尿蛋白提高血漿白蛋白，降低血脂對血糖有雙向調(diào)節(jié)作用具有抑制氧化糖基化的作用免疫調(diào)節(jié)功能第37頁/共58頁丹參糾正腎臟高灌注、高濾過：丹參可使糖尿病腎臟增高的Ｎ０合成酶表達(dá)明顯下調(diào)，抑制ＮＯ產(chǎn)生，糾正糖尿病腎病早期腎臟高灌注，高濾過。改善腎內(nèi)微循環(huán)，改善高凝狀態(tài)，從而改善了腎小球?yàn)V過功能，降低UAER。抑制脂質(zhì)過氧化，消除自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。抑制醛糖還原酶的作用第38頁/共58頁刺五加性辛、苦、溫，歸肝、腎經(jīng)。功效：祛風(fēng)濕，強(qiáng)筋骨，利尿。善于溫補(bǔ)腎陽，利尿消腫。能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，調(diào)解血壓，使其恢復(fù)正常，能興奮性腺、腎上腺，加速體內(nèi)糖原形成，降低血糖第39頁/共58頁葛根素在不影響血糖水平的情況下仍能明顯抑制糖尿病大鼠腎臟ＡＧＥｓ的形成其抑制ＡＧＥｓ形成的作用與抑制ＴＧＦＢ，表達(dá)的作用相平行，并可能通過此途徑減少ＥＣＭ合成，改善糖尿病大鼠早期腎臟病理改變和減輕蛋白尿，說明葛根素具有保護(hù)糖尿病腎臟的作用第40頁/共58頁冬蟲夏草調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；抗脂質(zhì)過氧化；保護(hù)Na、K一ATP酶及Ca２一ATP酶活性，改善細(xì)胞內(nèi)線粒一體呼吸功能，使其能量產(chǎn)生增加，以維持細(xì)胞內(nèi)外正常的離子梯度，加速損傷腎細(xì)胞的修復(fù)，從而起到保護(hù)腎功能、降低蛋白尿的效果減輕溶酶體損傷，穩(wěn)定溶酶體膜對代謝的影響，蟲草可增加蛋白合成、分解速度及氨基酸利用等，改善氮平衡減輕腎臟的病理改變，促進(jìn)腎組織的修復(fù)第41頁/共58頁銀杏葉提取物ＥＧｂ主要成分為銀杏黃酮苷、銀杏萜內(nèi)酯等：拈抗血小板活化因子（ＰＡＦ）、清除自由基、抗炎、抗過敏等ＥＧｂ通過抗自由基損傷、抑制脂質(zhì)過氧化的形成，保護(hù)細(xì)胞膜不受自南基損害，對ＤＮ腎臟產(chǎn)生一定保護(hù)作用。ＥＧｂ能提高實(shí)驗(yàn)大鼠血漿及腎臟抗氧化能活性，抑制基底膜增厚、系膜增生、細(xì)胞外基質(zhì)沉積ＥＧｂ還可通過改善糖尿病患者脂質(zhì)代謝紊亂，降低腎小球球的高灌注、高過濾狀態(tài)，從而減少尿蛋白的排出量。第42頁/共58頁川芎素等活血化瘀藥可改善血液黏稠度，抑制血小板聚集，防止微血栓形成增加和改善腎血流量，促進(jìn)腎小球毛細(xì)血管及基底膜的血液循環(huán)，保護(hù)和提高腎功能的作用。第43頁/共58頁復(fù)方藥研究加味桃核承氣湯能有效的控制血糖延緩糖尿病大鼠腎小球毛細(xì)血管基底膜厚度第44頁/共58頁糖腎安防止腎臟肥大，減少微量白蛋白的排除，降低β2-MG降低胰高血糖素、心鈉素、血清和垂體生長激素，改善腎臟高濾過狀態(tài)調(diào)整血漿血栓素β2和6-酮-前列腺素Fla之間平衡，抑制血小板活化和防止血管損傷及血栓形成第45頁/共58頁地靈丹降低血糖，降低尿微量白蛋白含量的作用抑制腎臟肥大，阻止腎小球基底膜肥厚、系膜細(xì)胞增生第46頁/共58頁天荔湯降低糖尿病血糖水平，改善癥狀抑制糖尿病早期的腎臟肥大、腎小球高濾過和蛋白尿抑制其升高的血漿腎素活性和血管緊張素水平降低糖尿病血清膽固醇和甘油三脂水平第47頁/共58頁百令膠囊草制劑，由蝙蝠蛾多毛孢真菌制成，抑制醛糖還原酶。ＤＮ早期腎小球基底膜通透性升高，而造成其升高的機(jī)制之一是多元醇旁路激活，被激活的醛糖還原酶把葡萄糖還原為山梨醇，造成細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積，導(dǎo)致細(xì)胞生理機(jī)能障礙，同時(shí)激活蛋白激酶Ｃ，使膠原合成增多，腎小球基底膜增厚，通透性增高減輕早期ＤＮ的高濾過。降低血脂水平，從而減輕和延緩微血管病變，減少尿微量白蛋白的排泄，有效地治療早期糖尿第48頁/共58頁金水寶膠囊所含的腺苷、維生素Ｅ、鋅、硒、銅等直接參與機(jī)體SOD等代謝，它可使SOD升高，清除自由基，降低脂質(zhì)過氧化物（LPO），呵護(hù)患者腎臟免受損傷，改善腎血流，抑制血小板聚集，穩(wěn)定溶酶體膜，降低NAG酶。維護(hù)腎小管功能，減輕氮質(zhì)血癥，保護(hù)和維持腎功能，并促進(jìn)腎細(xì)胞的修復(fù)具有松馳平滑肌，降低血壓，糾正心律失常，改善腎功能等作用，這些作用對抑制DN的發(fā)生發(fā)展，改善微循環(huán)，阻斷和減輕腎微細(xì)血管病變，減少尿白蛋白的排泄金水寶中含有19種氨基酸，有7種是人體所必需，其直