背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制1節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第1頁(yè)背景癌癥化學(xué)治療發(fā)展數(shù)十年來(lái)，主流藥品治療方式是針對(duì)分裂中癌細(xì)胞給予盡可能較大劑量化療藥品，以期達(dá)成較佳癌細(xì)胞毒殺作用及臨床治療效果。實(shí)際臨床應(yīng)用上，則是經(jīng)常采取靠近最大容忍劑量（maximumtolerateddose;MTD）化學(xué)治療。這種治療方式對(duì)身體其它細(xì)胞分裂較為頻繁正常組織如骨髓、腸胃及其它黏膜、生殖細(xì)胞及毛發(fā)組織等也輕易造成程度不一傷害。2節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第2頁(yè)背景所以”劑量愈大愈好”概念在癌癥治療上并非放諸四海皆準(zhǔn)真理。反倒是一些較低劑量化學(xué)治療，如急性淋巴性白血病維持性治療（maintenancechemotherapy）能夠有效地改進(jìn)病人存活。低劑量化學(xué)治療所以是一個(gè)相當(dāng)值得探討課題。

3節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第3頁(yè)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制4節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第4頁(yè)節(jié)拍化療歷史和概念在腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤血管生成占有特殊地位。腫瘤早期無(wú)血供小結(jié)節(jié)形成遲緩生長(zhǎng)，在細(xì)胞增殖和凋亡速度相抵階段，腫瘤能夠長(zhǎng)久處于休眠狀態(tài)。然而一旦腫瘤內(nèi)血管生成過(guò)程開(kāi)啟，腫瘤即不再受到抑制而瘋狂生長(zhǎng)，如侵襲力、轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。顯而易見(jiàn)，對(duì)于腫瘤組織，血管生成（angiogenesis）是其連續(xù)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所必需。腫瘤基質(zhì)象腫瘤細(xì)胞本身一樣，在腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中也起著主要作用。5節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第5頁(yè)

1971年Folkman首次大膽地提出抑制腫瘤血管生成能夠作為治療實(shí)體瘤新路徑假說(shuō)。在年Folkman試驗(yàn)室Browder在動(dòng)物試驗(yàn)中首次發(fā)覺(jué)常規(guī)用于腫瘤化療藥品，在較低劑量和較高頻率給藥模式下，可促進(jìn)腫瘤組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，即使腫瘤細(xì)胞已經(jīng)對(duì)該化療藥品耐藥，也可到達(dá)使腫瘤消失目標(biāo)。歷史6節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第6頁(yè)年中國(guó)又同意重組人血管內(nèi)皮抑素用于肺癌治療年首個(gè)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單抗被美國(guó)FDA同意用于結(jié)腸癌治療采取小劑量化療藥品（通常為常規(guī)劑量1/10~1/3）,長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)或高頻率(每七天1~3次)給藥，其實(shí)質(zhì)就是抗腫瘤血管生成，也叫抗腫瘤血管生成化療（anti-angiogenesischemotherapy）。7節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第7頁(yè)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制8節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第8頁(yè)節(jié)拍化療機(jī)制④免疫增強(qiáng)作用。①活化血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥品更敏感。③對(duì)促腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子平衡影響。這是因?yàn)檠軆?nèi)皮細(xì)胞遺傳物質(zhì)穩(wěn)定，在增殖過(guò)程中不易取得耐藥性。已經(jīng)有試驗(yàn)表明：在小鼠卵巢癌移植瘤中，活化血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)紫杉醇敏感性是卵巢癌細(xì)胞10～100倍。②抑制血管內(nèi)皮祖細(xì)胞。9節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第9頁(yè)在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中，節(jié)拍化療后，循環(huán)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞得到連續(xù)抑制。而每3～4周一次常規(guī)劑量化療，因?yàn)榛熼g歇期較長(zhǎng)，循環(huán)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞易反彈；血管內(nèi)皮祖細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞前體，由骨髓產(chǎn)生、含有定向游走腫瘤血管床并在腫瘤組織中形成新生血管能力。②抑制血管內(nèi)皮祖細(xì)胞。10節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第10頁(yè)節(jié)拍化療機(jī)制④免疫增強(qiáng)作用。①活化血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥品更敏感。③對(duì)促腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子平衡影響。②抑制血管內(nèi)皮祖細(xì)胞。11節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第11頁(yè)Kerbel在小鼠移植瘤試驗(yàn)證實(shí)，用含有小劑量CTX水給小鼠長(zhǎng)久飲用，可抑制95%小鼠腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)顯著升高血循環(huán)中含有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)血小板反應(yīng)素-1（Thrombospondin-1，TSP-1）水平。假如在TSP-1已敲除轉(zhuǎn)基因小鼠中，CTX則不再含有抑制腫瘤血管生成作用。所以，該試驗(yàn)最少說(shuō)明小劑量CTX是經(jīng)過(guò)促進(jìn)抗腫瘤血管生成因子TSP-1生成來(lái)實(shí)現(xiàn)。還有許多試驗(yàn)表明，節(jié)拍化療還可降低外周血循環(huán)中VEGF、PDGF等促腫瘤血管生成因子作用。12節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第12頁(yè)節(jié)拍化療機(jī)制④免疫增強(qiáng)作用。①活化血管內(nèi)皮細(xì)胞較腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥品更敏感。③對(duì)促腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子平衡影響。②抑制血管內(nèi)皮祖細(xì)胞。人體中CD4(+)CD25（+）調(diào)整性T淋巴細(xì)胞是一個(gè)免疫抑制性T淋巴細(xì)胞，該細(xì)胞對(duì)化療藥品環(huán)磷酰胺高敏感，節(jié)拍給予環(huán)磷酰胺顯著降低外周血CD4+CD25+調(diào)整性T淋巴細(xì)胞，并所以增強(qiáng)免疫功效。

13節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第13頁(yè)

有研究顯示口服環(huán)磷酰胺節(jié)律性化療在進(jìn)展期腫瘤病人,能夠誘導(dǎo)循環(huán)調(diào)整T細(xì)胞和NK細(xì)胞抑制功效抑制,造成外周T細(xì)胞增生和固有殺傷活性恢復(fù)。所以,環(huán)磷酰胺節(jié)拍性化療不但影響腫瘤血管形成,而且大大降低調(diào)整T細(xì)胞免疫抑制,有利于良好控制腫瘤生長(zhǎng)。14節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第14頁(yè)15節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第15頁(yè)背景歷史和概念結(jié)語(yǔ)相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制16節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第16頁(yè)相關(guān)研究

急性淋巴細(xì)胞白血病

乳腺癌

結(jié)直腸癌

多發(fā)性骨髓瘤肺癌胃癌17節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第17頁(yè)化療藥品選擇-卡培他濱1卡培他濱藥品劑量選擇2卡培他濱相關(guān)試驗(yàn)研究3卡培他濱節(jié)拍化療優(yōu)勢(shì)418節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第18頁(yè)藥物選擇19節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第19頁(yè)藥品選擇324b.烷化劑

c.抗生素類d.喜樹(shù)堿類藥品

1a.抗代謝藥卡培他濱20節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第20頁(yè)化療藥品選擇-卡培他濱1卡培他濱藥品劑量選擇2卡培他濱相關(guān)試驗(yàn)研究3卡培他濱節(jié)拍化療優(yōu)勢(shì)421節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第21頁(yè)卡培他濱劑量選擇每次口服500mg/(m2.d)1天天2次2連續(xù)服用4周3休息1周4每5周為1個(gè)化療周期522節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第22頁(yè)23節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第23頁(yè)化療藥品選擇-卡培他濱1卡培他濱藥品劑量選擇2卡培他濱相關(guān)試驗(yàn)研究3卡培他濱節(jié)拍化療優(yōu)勢(shì)424節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第24頁(yè)建立裸鼠人胃癌移植瘤模型,觀察腫瘤生長(zhǎng)情況

GENETHERAPYOFHEPATOCHELLULARCANCERWITHMOUSEIFN-γGENECOMPLEXEDTOCATIONICLIPOSOMES對(duì)照組小鼠腫瘤生長(zhǎng)快速,在接種后第42天,腫瘤體積平均到達(dá)2400±234mm3;對(duì)比之下,MTD組和LDM組腫瘤體積分別只有1334±186mm3和865±96mm3。連續(xù)給予卡培他濱節(jié)律化療,在治療3周后,與MTD組相比,腫瘤生長(zhǎng)顯著延緩(P<0.05)。①對(duì)照組:生理鹽水0.1ml,天天1次灌胃;②MTD組:卡培他濱500mg/kg,每日l(shuí)次灌胃,連續(xù)2周,間歇1周;③LDM組:卡培他濱200mg/kg,每日l(shuí)次灌胃25節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第25頁(yè)實(shí)時(shí)定量PCR分析腫瘤組織中VEGFmRNA表示水平LDM組VEGFmRNA表示水平較對(duì)照組顯著減低(P<0.05)。MTD組VEGFmRNA表示水平也較對(duì)照組低,但無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

26節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第26頁(yè)

各組小鼠腫瘤組織免疫組化檢測(cè)結(jié)果(x-±s)

卡培他濱節(jié)拍化療抑制了腫瘤的血管生成27節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第27頁(yè)化療藥品選擇-卡培他濱1卡培他濱藥品劑量選擇2卡培他濱相關(guān)試驗(yàn)研究3卡培他濱節(jié)拍化療優(yōu)勢(shì)428節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第28頁(yè)1Diagram2Diagram3生存情況

腫瘤大小主觀癥狀和生活質(zhì)量改變

Diagram2Diagram332化療療效評(píng)價(jià)日本和韓國(guó)Ⅱ期臨床試驗(yàn)采取卡培他濱單藥治療晚期胃癌,有效率分別達(dá)25%和34%,中位生存時(shí)間分別為8.9個(gè)月和9.5個(gè)月手足綜合征、消化系統(tǒng)和血液不良反應(yīng)多為Ⅰ~Ⅱ度,患者能夠耐受,中途無(wú)需停藥29節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第29頁(yè)最大耐受劑量節(jié)拍化療治療靶點(diǎn)增值腫瘤細(xì)胞腫瘤血管活化內(nèi)皮細(xì)胞抗癌效果易發(fā)生耐藥MTD化療耐藥者仍有效用藥住院、短期門(mén)診、長(zhǎng)久每次給藥劑量大較小延長(zhǎng)生存期普通顯著醫(yī)療費(fèi)用高、極高較低毒副反應(yīng)嚴(yán)重輕微止嘔、注射集落刺激因子常規(guī)使用極少需要，無(wú)促進(jìn)CPEs之虞與抗血管生成、分子靶向藥品或瘤苗適用優(yōu)勢(shì)未能得以顯現(xiàn)提升療效30節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第30頁(yè)背景歷史和概念問(wèn)題與展望

相關(guān)研究產(chǎn)生機(jī)制節(jié)拍化療31節(jié)拍化療專題知識(shí)專家講座第31頁(yè)展望節(jié)拍化療不但是用藥方式上改變，也是腫瘤治療策略轉(zhuǎn)變和藥品治療靶點(diǎn)重新認(rèn)定。節(jié)拍化療在改變著人們對(duì)化療和綜合治療認(rèn)識(shí)，從單純腫瘤細(xì)胞靶向治療轉(zhuǎn)變到腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞雙重靶