芳酸及其酯類藥物的分析new第1頁/共42頁Contents4Chemicalstructure&feature123IdentificationDetectionofspecificimpuritiesAssay第1頁/共41頁第2頁/共42頁一、基本結構

均有苯環(huán)、羧(酯)基二、性質1、性狀：多數(shù)是結晶性固體，少數(shù)為液體（水楊酸甲酯、苯甲酸芐酯）2、溶解性：游離芳酸類幾乎不溶于水，溶于有機溶劑芳酸堿金屬鹽易溶于水性質與分類第2頁/共41頁第3頁/共42頁3、酸性：具有－COOH，顯弱酸性

pKa通常在3~6之間，可以與堿成鹽酸性強弱受取代基的影響而不同4、紫外吸收：具有苯環(huán)，有紫外吸收第3頁/共41頁第4頁/共42頁三、分類和主要理化性質分類：根據(jù)結構可分為水楊酸類、苯甲酸類、其他芳酸類其中水楊酸類和苯甲酸類苯環(huán)與羧基直接相連第4頁/共41頁第5頁/共42頁2、水楊酸類藥物母核：水楊酸主要官能團：羧基、酚羥基、苯環(huán)2、水楊酸類藥物第5頁/共41頁第6頁/共42頁3)典型藥物水楊酸阿司匹林對氨基水楊酸salicylicacidaspirin,ASA

PAS-Na第6頁/共41頁第7頁/共42頁4)理化性質：酚羥基：與Fe3+顯色（酸性條件）第7頁/共41頁第8頁/共42頁3、苯甲酸類藥物母核：苯甲酸主要官能團：羧基、苯環(huán)第8頁/共41頁第9頁/共42頁3)典型藥物甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒probenecid苯甲酸benzoicacid第9頁/共41頁第10頁/共42頁

4）理化性質：與Fe3+成鹽產生赭色沉淀（中性條件）赭色↓Fe3+

，中性第10頁/共41頁第11頁/共42頁

4.其他芳酸類：

氯貝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第11頁/共41頁第12頁/共42頁總結1234均有苯環(huán)、羧酸或其酯水楊酸類和苯甲酸類結構中的羧基直接與苯環(huán)相連除了酸性基團外，各自具有本身的官能團分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互影響，使芳酸的酸性強度各有不同第12頁/共41頁第13頁/共42頁

苯甲酸pKa4.20水楊酸pKa2.98酸性較強羧酸鄰位-OH，使酸性增加；并有氫鍵，更增加了其極性第13頁/共41頁第14頁/共42頁三氯化鐵反應：水楊酸類：中性或弱酸性；與Fe3+絡合；顯紫色阿司匹林、貝諾酯等需先水解苯甲酸：中性或堿性；與Fe3+成鹽；赭色沉淀丙磺舒：pH5.0－6.0；與Fe3+成鹽；米黃色沉淀鑒別第14頁/共41頁第15頁/共42頁紫堇色赭色↓米黃色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液第15頁/共41頁第16頁/共42頁⊙重氮化偶合反應具體方法見芳香胺類藥物的鑒別⊙氧化反應甲芬那酸＋H2SO4深藍色△黃色并產生綠色熒光⊙水解反應（阿司匹林）：先堿水解，再酸化得到水楊酸白色沉淀，醋酸臭。第16頁/共41頁第17頁/共42頁⊙分解產物的反應第17頁/共41頁第18頁/共42頁阿司匹林的雜質檢查AcetylSalicylicAcid副產物苯酚SAASA⊙Aspirin生產工藝第18頁/共41頁第19頁/共42頁苯酚副反應醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯第19頁/共41頁第20頁/共42頁溶液澄清度：利用Na2CO3溶液中溶解度差異檢查酯類和苯酚副產物游離水楊酸：利用其在弱酸性溶液中與Fe3+絡合顯色，而阿司匹林無游離酚羥基不顯色。檢查項目第20頁/共41頁第21頁/共42頁注意：水楊酸有可能在制劑過程中水解產生，因此制劑仍需檢查水楊酸雜質限量，且限量不同。第21頁/共41頁第22頁/共42頁主要雜質：間氨基酚（原料、降解產物）對氨基水楊酸鈉的雜質檢查間氨基酚第22頁/共41頁第23頁/共42頁檢查方法雙相滴定法（ChP2005）

樣品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成雜質·HCl（轉溶入H2O相，甲基橙指示劑）。滴定液不得過0.30ml

第23頁/共41頁第24頁/共42頁HPLC法（USP29）

C18柱；流動相：NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氫氧化四丁基銨1.9g)(425:425:150)254nm檢測內標：磺胺第24頁/共41頁第25頁/共42頁氯貝丁酯中特殊雜質檢查1.主要雜質：對氯酚（原料或降解產物）、揮發(fā)性雜質(添加的反應試劑)2.檢查法：GC法（ChP2005）

5％SE-30填充柱；柱溫160℃；N2為載氣；FID檢測;對氯酚（對照品法）：樣品堿化后氯仿提取，1g/ml；限量0.0025%揮發(fā)性雜質（歸一化法）:10mg/ml調節(jié)靈敏度；限量0.5％第25頁/共41頁第26頁/共42頁羧基：酸堿滴定、非水滴定酯基：水解后剩余酸堿滴定苯環(huán)：紫外分光光度法、HPLC含量測定第26頁/共41頁第27頁/共42頁pKa3~6

的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa6~9

的藥物要用非水溶液滴定法Aspirin丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)，苯甲酸(Ch.P等)均采用本法⊙酸堿滴定法

Acid-basetitrationmethod第27頁/共41頁第28頁/共42頁阿司匹林直接滴定（ChP2005）乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過程易水解本法特點：簡單，不能排除水楊酸干擾注意點：若SA不合格，不宜采用本法中性乙醇：對指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差第28頁/共41頁第29頁/共42頁精密稱取阿司匹林0.3972g，用氫氧化鈉（0.1021mol/L）滴定,消耗反應體積21.35ml。計算每1ml標準氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）的滴定度，以及阿司匹林的含量。（分子式C9H8O4

分子量180.2）第29頁/共41頁第30頁/共42頁水解后剩余滴定法(USP29)

Residualtitrationafterhydrolysis方法：取本品約1.5g，精密稱定，準確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當于45.04mg的C9H9O4第30頁/共41頁第31頁/共42頁兩步滴定法

Two-steptitration用于Aspirin片測定片劑中有穩(wěn)定劑水解產物水楊酸SAHAc枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid為了避免這些酸類的干擾，采用兩步滴定法第31頁/共41頁第32頁/共42頁第二步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第32頁/共41頁第33頁/共42頁阿司匹林片的含量測定(ChP2005)取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時時振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結果用空白試驗校正，每1mlNaOH液(0.1mol/L)/硫酸滴定液（0.05mol/L）相當于18.02mg的C9H8O4標示量（%）＝

T(V空-V供)fW平均/（W取×標示量）×100%第33頁/共41頁第34頁/共42頁標示量百分含量公式標示量（%）＝平均每片測定含量/標示量×100%

＝（W測定×

W平均）/（W取×標示量）×100%

＝

T(V空-V供)f×W平均/（W取×標示量）×100%第34頁/共41頁第35頁/共42頁例題取標示量為0.5g阿司匹林10片，稱得總重為5.7680g，研細后，精密稱取0.3576g，按藥典規(guī)定用兩步滴定剩余堿量法測定。消耗硫酸滴定液（0.05020mol/L）22.92ml，空白試驗消耗該硫酸滴定液39.84ml。（每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相當于18.02mg的阿司匹林）（1）寫出兩步滴定的反應方程式（2）求阿司匹林片的標示量百分含量第35頁/共41頁第36頁/共42頁210.1×FNaOH×V1

0.05×FH2SO4×22.92ml（V供）210.1×FNaOH×40

0.05×FH2SO4×39.84ml（V空）FNaOH×（40-V1）=FH2SO4×（V空-V供）第36頁/共41頁第37頁/共42頁11W測定FNaOH×（40-V1）×

T第37頁/共41頁第38頁/共42頁

直接水解后兩步

滴定法剩余滴定法滴定法優(yōu)點操作簡便水楊酸干擾少

結果準確，避免了游離

SA以及片劑中穩(wěn)定劑的