國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心

原副主任、研究員

孔英梅

化學藥品藥學研究技術要求及常見問題分析和申報資料編寫

化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第1頁1、未在國內外上市銷售藥品。

2、改變給藥路徑還未在國內外上市銷售制劑。

3、已在國外上市銷售但還未在國內上市銷售藥

品。

4、改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者

金屬元素）,但不改變其藥理作用原料藥及其

制劑。

5、改變國內已上市銷售藥品劑型，但不改變給

藥路徑制劑。

6、已經有國家藥品標準原料藥或者制劑。注冊分類：

幻燈片1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第2頁注冊分類及申報資料項目要求資料分類資料項目注冊分類及資料項目123456綜述資料１——６++++++藥學研究資料7++++++8+*5++*5*59++++-+10++++++119++++++12++++++15++++++藥理毒理研究資料16-27臨床研究資料28——32+++++△幻燈片1.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第3頁

*5要求

國產原料藥：1、原料藥生產企業(yè)《營業(yè)執(zhí)照》；2、《藥品生產許可證》；3、《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書；4、銷售發(fā)票；5、檢驗匯報書；6、藥品標準等。進口原料藥：1、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產品注冊證》；2、口岸藥品檢驗所檢驗匯報書；3、藥品標準等。

幻燈片1.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第4頁幻燈片1.2.3依據(jù)國食藥監(jiān)濟[]367號文關于原料藥正當起源問題：單獨申請制劑注冊除提交幻燈片1.2中提及證實外，使用國產原料藥申請人還應該提供與該原料藥生產企業(yè)簽署經公證供貨協(xié)議及該原料藥藥品同意證實文件復印件，使用進口原料藥申請人，還應提供與該原料藥生產企業(yè)或國內正當銷售代理商簽署經公證供貨協(xié)議?；瘜W藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第5頁

No.8原料藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料;No.9確證化學結構或者組份試驗資料及文獻資料；No.10質量研究工作試驗資料及文件資料；No.14藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料?；脽羝?化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第6頁幻燈片3據(jù)即將試行化學藥品原料藥制備和結構確證研究技術指導標準研究普通內容：1.工藝選擇2.起始原料和試劑要求3.工藝數(shù)據(jù)積累4.工藝優(yōu)化與中試放大研究5.中間體要求6.雜質分析7.工藝綜合分析8.三廢處理

化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第7頁

No.8原料藥生產工藝

1、工藝路線有依據(jù)；2、操作步驟要詳細；3、注意對中試工藝研究?；脽羝?.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第8頁

工藝路線有依據(jù)1、創(chuàng)制：說明設計依據(jù)和原理；2、仿制：提供幾個不一樣文件路線；分析比較各路線優(yōu)缺點；說明不采取路線原因；詳述采取路線理由。注意：有沒有改進，如有改進，詳述怎樣改進，改進依據(jù)?；脽羝?.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第9頁

操作步驟要詳細

1、合成流程圖；2、每步操作文字說明（參數(shù)范圍、收率）；3、詳述末步反應及原料藥分離純化過程；4、提供實際操作一個實例?；脽羝?.3化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第10頁每一步操作文字說明1、反應所用經典設備；2、反應物（起始原料、中間體）；3、采取溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4、反應條件：如：反應溫度、時間、壓力、PH等；5、各步反應終點控制辦法；6、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）幻燈片3.3.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第11頁幻燈片3.3.2工藝數(shù)據(jù)積累包含：1.工藝主要影響參數(shù)2.投料量，產品收率3.質量檢驗（外觀、溶點、沸點、比旋度、晶型、結晶水、相關物質、異購體、含量）4.注明樣品批號、生產日期、制備地點上述積累工藝數(shù)據(jù)分臨床研究和生產研究二階段，可采取表格形狀匯總化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第12頁幻燈片3.4中試工藝研究1．考評試驗室提供工藝路線在工藝條件、設備、材料等方面是否有特殊要求是否適合工藝化生產2．確定所用起始原料、試劑或有機溶劑規(guī)格或標準3．驗證小試工藝是否成熟合理，主要經濟指標是否接近生產要求4．深入考評和完善工藝條件。對每一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定數(shù)據(jù)。5．依據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體或成品質量標準，分析方法（必要時分析方法再驗證）6．依據(jù)原材料，動力消耗和工時等進行生產技術經濟指標核實7．提出“三廢”處理方案8．提也整個合成路線工藝流程，各個單元操作工藝規(guī)程（SOP）普通中試所采取原料，試劑規(guī)格與工藝化生產時一致化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第13頁

No.8制劑處方和工藝1、完整處方及依據(jù)；⑴臨床需要⑵原料藥理化特征2、詳細處方篩選過程3、原料藥生物學特征

幻燈片4化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第14頁4、工藝流程圖5、輔料起源及質量標準6、合理詳細制備工藝，尤其是中試生產規(guī)模工藝?；瘜W藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第15頁

制劑處方依據(jù)1、臨床需要⑴急癥用藥:硝酸甘油口含片⑵長久用藥:糖尿病患者服用控釋片⑶老年用藥⑷兒童用藥2、原料藥本身理化特點，穩(wěn)定性情況。

3、原料藥生物學特征

①

對生物膜通透性②

生理環(huán)境下穩(wěn)定性③吸收、分布、代謝、消除等藥品代謝動力學性質④藥品毒副作用及治療窗幻燈片4.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第16頁

詳細處方篩選1、主藥與輔料相互作用研究；2、包裝材料對主藥和輔料影響；3、篩選方法建立⑴優(yōu)選法⑵拉丁方設計法⑶平行比較法4、選擇輔料作用，選定輔料依據(jù)，數(shù)量確定。（不一樣輔料）（同種作用輔料）5、評價指標，考查項目，據(jù)劑型特點而確定。⑴基本性能評價⑵穩(wěn)定性評價(影響原因試驗)幻燈片4.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第17頁

制劑輔料要求（藥監(jiān)注函568號文）1、國家標準（中國藥典、部頒）2、進口輔料附進口許可證、質量標準及口岸檢驗匯報3、習用輔料,提供依據(jù)并制訂對應質量標準4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載，國外制劑上使用過輔料，提供依據(jù)，質量標準和檢驗結果。5、食品添加劑：提供依據(jù)，質量標準。6、國內外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時申報?；脽羝?.2.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第18頁

制劑中試生產規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝（儀器設備和操作流程）2、放大試驗，盡可能與大生產靠近，最少以10000為計。3、連續(xù)三批以上產品按全檢質量評定。4、自檢和省級藥檢所復核后可用于臨床研究。

幻燈片4.3化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第19頁在No.8原料藥申報資料中存在問題

1、缺乏中間體質控方法及指標，亦無文獻參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結構中，有多個手性碳立體異構體。2、關鍵（外購）中間體無可靠質量標準。3、無反應終點控制方法。4、三廢處理簡單。

（實例分析存在問題）?；脽羝?化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第20頁在No.8制劑申報資料中存在問題

1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料相互作用。2、設計處方中未掌握主藥和輔料理化性質。3、缺乏所研制劑型特點評價。4、制劑工藝不合理。5、缺乏中試放大試驗考查。

（實例分析存在問題）幻燈片6化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第21頁申報資料8原科藥生產工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料（編寫）原料藥：1、制備路線及詳細依據(jù)①主要文件提供幾個路線②各路線利弊比較③采取路線*立插入1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第22頁原料藥：2．詳細化學反應式及反應條件和工藝流程圖3．詳細操作步驟4．詳細精制方法及其方法依據(jù)附：①化學原料規(guī)格標準②動植物原料起源、學名、藥用或提取部位③杭生素菌種、培養(yǎng)基及其文件插入1（續(xù)1）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第23頁插入1（續(xù)2）原料藥生產工藝研究料及文件資料（編寫）一、工藝路線選擇1．制備路線及詳細依據(jù)①主要參數(shù)文件提供幾個路線②各路線利弊比較③采取路線確實定2.詳細化學反應及反應條件和工藝流程圖3.詳細操作步驟4.詳細精制方法及其方法依據(jù)

二、起始原料和試劑要求1.化學原料來說、規(guī)格、標準2.動植物原料來說、學名、藥用或提取部位3.抗元素菌種、培養(yǎng)基及其文件

化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第24頁三、工藝數(shù)據(jù)積累（表格形式匯總）四、工藝優(yōu)化與中試放大研究（考慮八個方面）五、中間體要求：1關鍵中間體2.新結構中間體3.普通中間體六、雜志分析七、工藝綜合分析八、三廢處理

插入1（續(xù)2）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第25頁插入1（續(xù)3）制劑處方及生產工藝物研究資料及文件資料（編寫）

一、劑型選擇1.原料藥理化物性及生性及生特學性質考查2.臨床研究二、處方研究1.完整處方2.詳細篩選過程3.適宜輔料選擇三制備工藝選擇化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第26頁1.試驗定樣品生產工藝建立對應工藝過程控制指標2.工藝重現(xiàn)性研究3.研究數(shù)據(jù)匯總和積累4.工藝放大研究必要時可對處方，生產工藝生產設備進行調整5.藥品包裝材料選擇①文件調研②制劑與包裝材料相客性研究③加速：長久穩(wěn)定性研究結果插入1（續(xù)3）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第27頁

原料藥生產工藝研究資料及文件資料（編寫）一、工藝路線選擇1．制備路線及詳細依據(jù)①主要參考文件提供幾個路線②各路線利弊比較③采取路線確實立2.詳細化學反應及反應條件和工藝流程圖3.詳細操作步驟4.詳細精制方法及其方法依據(jù)

二、起始原料和試劑要求1.化學原料起源、規(guī)格、標準2.動植物原料起源、學名、藥用或提取部位插入1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第28頁3.抗生素菌種、培養(yǎng)基及其文件

三、工藝數(shù)據(jù)積累（表格形式匯總）四、工藝優(yōu)化與中試放大研究（考慮八個方面）五、中間體要求：1.關鍵中間體2.新結構中間體3.普通中間體六、雜質分析七、工藝綜合分析八、三廢處理插入1（續(xù)1）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第29頁

制劑處方及生產工藝研究資料及文件資料（編寫）

一、劑型選擇1.原料藥理化特征及生物學性質考查2.臨床需要二、處方研究1.完整處方2.詳細篩選過程3.適宜輔料選擇三制備工藝選擇1.試驗室樣品生產工藝，建立對應工藝過程控制指標插入2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第30頁2.工藝重現(xiàn)性研究3.研究數(shù)據(jù)匯總和積累4.工藝放大研究必要時可對處方，生產工藝生產設備進行調整5.藥品包裝材料選擇①文件調研②制劑與包裝材料相容性研究③加速、長久穩(wěn)定性研究結果

插入2（續(xù)1）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第31頁No.9確證化學結構或組份1、測試樣品要求：純度＞99%（按申報生產工藝所制訂）2、對照品要求：正當起源證實、批號、純度（包含提取、精制方法）3、測試方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、單晶X-射線衍射，熱分析（差熱、熱重）4、選擇結構確證方法：據(jù)樣品特點，區(qū)分對待5、解析要全方面，分析須正確?；脽羝?化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第32頁元素分析要求1、詳細說明使用儀器、測試方法及條件（尤其測試樣品預處理方法條件）2、除氧外，其余各元素均應測定（除C、H、N外，其它元素測定采取方法和條件）3、同一樣品測定兩次，試驗數(shù)據(jù)同時列出，不可取平均值。4、列出計算理論值所依據(jù)分子式（包含結晶水或結晶溶劑）5、不含結晶水樣品可用高分辨質譜代替元素分析?；脽羝?.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第33頁紅外吸收光譜（IR）分析要求1、對儀器波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖）2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）糊法（防止晶型發(fā)生改變）3、制圖要求：基線控制在90%透光率以上，最強吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析：⑴歸屬，每一官能團特征譜及相關譜帶。⑵有幾何構型和立體構象信息盡可能解析。⑶注意合成過程中特定基團改變（如酯化、成鹽等）說明相對應特征譜帶改變?；脽羝?.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第34頁紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求1、按中國藥典要求進行波長校正，并匯報測定數(shù)據(jù)。2、供試品制備：⑴盡可能采取易溶中性溶劑；⑵發(fā)色團上存在酸性或堿性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH水溶液以觀察吸收帶移動情況?；脽羝?.3化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第35頁3、制圖要求：⑴錄制紫外可見區(qū)全部吸收峰，不得遺漏，不得截止，最強吸收度不得高于1.0。⑵必要時可分段以不一樣濃度試樣溶液錄制圖譜。4、準確計算摩爾吸收系數(shù)。5、對主要吸收譜帶進行歸屬，如K帶，R帶，E帶，B帶等。

紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求幻燈片7.3(續(xù))化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第36頁

核磁共振譜（NMR）分析要求1、儀器要求：200MH2以上高分辨率NMR儀；2、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內標等測試條件清楚并說明。3、除?譜和13C譜外，如分子中含F(xiàn)、P等應提供對應19F、31P譜，如分子中含活潑氫，應提供氘交換?譜。

幻燈片7.4化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第37頁4、對復雜化合物?、13C譜不能對H、C原子明確歸屬時，須進行?譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關譜，Dept譜H-Ccosy譜，以達合理明確對全部H、C原子解析歸屬。5、解析中所得數(shù)據(jù)應按要求列表，對多重性明確質子，應計算并列出對應偶合常數(shù)，如有文件數(shù)據(jù)一并比較。6、結構式中每一個C、H均應標明序號。核磁共振譜（NMR）分析要求幻燈片7.4(續(xù))化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第38頁質譜（MS）分析要求1、盡可能取得分子離子峰，當EI法未出現(xiàn)分子離子峰時，可試用其它電離流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所獲數(shù)據(jù)按要求列表，并對主要碎片離子峰產生進行解釋，提供離子裂解圖。3、對高熔點化合物必要時可采取衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合物難取得分子離子峰，可對對應有機酸，游離堿進行質譜。4、高分辨質譜可提供確證化合物分子式有力依據(jù)?；脽羝?.5化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第39頁單晶X-射線衍射、粉末X射線衍射（SXRD）1、測試儀器項：單晶X射線四園衍射儀（國際通用）2、測定波長：CuKa（絕對構型測定必用）3、衍射Q角范圍：不低于57°（CuKa）

幻燈片7.6化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第40頁4、解析要求⑴晶體學參數(shù)⑵結構測定，軟件名、方法，可靠性因子⑶結構數(shù)據(jù)⑷結構圖：分子相對構型圖手性化合物絕對構型圖分子立體結構投影圖體視圖晶胞內分子排列圖溶劑分子（結晶水，溶劑）分布圖單晶X-射線衍射（SXRD）幻燈片7.6(續(xù))化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第41頁

差熱分析（DSC）1、儀器型號參數(shù)設定值（升溫速度，樣品重量，掃描溫度范圍）2、提供完整差熱分析曲線圖：縱坐標為熱流率（dp/dt）橫坐標為溫度（℃）氣體，普通為氮氣流速，40ml/min3、多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差熱分析以確證其熔點，結晶水，結晶溶劑等?；脽羝?.7化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第42頁熱重分析（TG）1、儀器型號，參數(shù)設定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍）2、固體樣品應作熱重分析，以確證是否含結晶水，吸附水和結晶溶劑等。3、供試品與對照品應在同一儀器和相同條件下測定。4、提供完整熱分析曲線圖縱坐標為重量（mg）或重量百分數(shù)橫坐標為溫度（0C）氣體，普通為氮氣流速：40ml/min5、在提供完整熱失重圖譜中，說明吸附水，結晶水，結晶溶劑分子所需數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.8化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第43頁結構確證綜合解析遵照簡明扼要、有機、合理、深入為標準簡明扼要：簡練語言給出不一樣方法對藥品結構確證結果，防止過多基本理論講解和繁雜推導有機：對不一樣方法所得同一藥品結構不一樣方向信息綜合、歸納以求取得藥品較完整結構信息合理：對數(shù)據(jù)進行合理歸屬、解析、不牽強附會。深入：現(xiàn)有解析結果基礎上，據(jù)相間關系取得與藥品結構相關更深層次信息以求對藥品結構完整認識。

幻燈片7.9化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第44頁在No.9結構確證申報資料中存在問題⑴確證用樣品無起源，無純度。⑵測試條件差，儀器分辨率低，復雜分子中C、H歸屬不全，與分子結構吻合不上。⑶測試結果無對照品對照，亦無文件依據(jù),自圓其說，亦無說清楚。⑷結構確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。⑸無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯誤解析。⑹對存在多晶型，立體異構體化合物無深入細致研究。（實例分析存在問題）幻燈片8化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第45頁插入2申報資料9確認化學結構或者組分試驗資料及文件資料（編寫）

一、單體：（一）藥品命名、化學結構式、分子式、分子量供確證化學結構用樣品起源、純度及其檢驗純度方法（附圖）供確證化學結構用對照品起源、純度及其檢驗純度方法（附圖）

化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第46頁（二）研究方案制訂（三）確證化學結構方法1．物理常數(shù)2．元素分析①測試方法②測試元素齊全性③測定數(shù)據(jù)列表并與對照品和理論值進行比較④分析和結論⑤測試單位原始匯報書復印件

一、單體：插入2（續(xù)1）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第47頁3．紅外吸收光譜①儀器型號及測試條件②儀器校正和檢定（參考中國藥典二部附錄）③樣品制備方法（參考藥典會編“藥品紅外光譜集”）④本品與對照品比較清楚原圖復印件⑤測定數(shù)據(jù)列表吸收峰（cm-1）振動類型基團吸收峰強度備注

⑥解析插入2（續(xù)2）一、單體：（三）確證化學結構方法化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第48頁插入2（續(xù)3）一、單體：（三）確證化學結構方法4．紫外—可見吸收光譜①儀器型號及測試條件②儀器校正和檢定（參考中國藥典二部附錄）③樣品溶液制備a．中性溶液b．酸性溶液c．堿性溶液化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第49頁一、單體：（三）確證化學結構方法插入2（續(xù)4）4．紫外可見吸收光譜④本品與對照品或文件圖譜比較清楚原圖復印件⑤摩爾吸收系數(shù)⑥測定數(shù)據(jù)列表化合物MaximumMinimum吸收帶歸宿備注

λmax

ε

λmin

ε

⑦解析化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第50頁5．核磁共振譜（′HNMR′H-′H-cosy）①儀器型號②測定條件（包含測試溶劑）③活潑氫氘取代測試④本品與對照品或文件圖譜比較清楚原圖復印件⑤測定數(shù)據(jù)列表質子序號化學位移（ppm）峰形質子數(shù)對應質子歸屬偶合常數(shù)備注本品文件

⑥解析（從低場到高場）一、單體：插入2（續(xù)5）（三）確證化學結構方法化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第51頁5.核磁共振譜

（13CNMRDEPT.13C-′H-cosycoloc）①儀器型號②測定條件（包含溶劑、內標）③本品與對照品或文件圖譜比較清楚原圖復印件④測定數(shù)據(jù)列表碳序號化學位移（ppm）碳原子數(shù)DEPT譜（碳類型）歸屬備注

⑤解析一、單體：插入2（續(xù)6）（三）確證化學結構方法化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第52頁

6．質譜（MS）①儀器型號②測定條件③裂解路徑④本品與對照品或文件圖譜比較清楚原圖復印件⑤測定數(shù)據(jù)列表質荷比（m/2）相對豐度（%）備注

分子離子峰M+1⑥解析一、單體：（三）確證化學結構方法插入2（續(xù)7）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第53頁一、單體：（三）確證化學結構方法插入2（續(xù)8）7．單品X-射線衍射粉末X-射線衍射①測試儀器②測試條件③測試數(shù)據(jù)列表④解析8．差向分析9．熱重分析10．其它（四）文件資料化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第54頁（五）綜合解析：經過四譜及相關試驗，以簡明扼要、有機、合理，深入標準綜合分析這些結果所提供信息，確定被測樣品結構?；瘜W藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第55頁No10和No11質量研究工作和質量標準建立

按現(xiàn)行版中國藥典質量標準格式規(guī)范進行主要研究項目：⑴性狀⑵判別⑶檢驗⑷含量測定幻燈片9化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第56頁原料藥質量標準項目

1、藥品名8、含量測定2、有機藥品結構式9、類別3、分子式分子量10、劑量4、起源11、注意事項5、性狀12、貯存6、判別13、制劑7、檢驗14、檢驗用對照品幻燈片9.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第57頁

制劑質量標準項目1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定或規(guī)格項表示而定）2、起源與含量程度3、處方以1000計4、制法5、性狀6、判別7、檢驗8、含量測定9、類別10、規(guī)格11、貯存12、檢驗用對照品幻燈片9.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第58頁性狀：藥品特征和質量表征1、外觀：色澤、嗅、味、結晶形狀，普通穩(wěn)定性情況2、溶解度：采取藥典凡例中分等級方式,溶劑可采取極性不一樣與工藝相關(尤其精制溶劑).3、物理常數(shù)：熔點：范圍3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光學活性化合物固有特征及純度。注意：溫度、濃度對測定影響。藥典要求：200C，589um吸收系數(shù)：其它：液體藥品:凝點、沸程、相對密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羥值等幻燈片9.3化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第59頁判別：藥品真?zhèn)味ㄐ?/p>

1、化學方法:選擇功效團專屬化學反應。如:顯色反應，沉淀反應，鹽類離子反應。或制備衍生物，采取衍生物特征。2、色譜法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星與左氧氟沙星;TLC（Rf值或顏色）如：大環(huán)丙酯類11種抗生素分離。

幻燈片9.4化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第60頁判別：藥品真?zhèn)味ㄐ?、光譜法：IR（首選）——“藥品紅外光譜集標準”（原料藥）對照品標準圖。UV法：若專屬性較差時，可采取二個特定波長吸收比值提升專屬性如：Vb2在267、375、444nm有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.4（續(xù)）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第61頁原料藥質標中檢驗項（基于有效性、安全性、純度三方面設置）1、無機雜質：鹵化物、無機鹽、重金屬、砷鹽，熾灼殘渣（藥典要求方法/程度）2、有機雜質（相關物質）：起始原料、中間體、降解物、異構體、聚合物，副反應產物等（通常采用色譜法進行半定量或定量）3、殘留溶劑：按1CH分類要求4、異構體：立體異構體，光學異構體5、無效晶型：多晶型物質可用溶點，紅外吸收光譜，X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。幻燈片9.5化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第62頁原料藥質標中檢驗項7、溶液顏色、澄清度，溶液PH值（原料藥固有性質）8、干燥失重與水分：注意含結晶水藥品水份應有高低限，遇熱易變色或分解，藥品采取卡爾一費休氏水分測定法或減壓干燥法。9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生改變，有針對性地設置檢驗項目，如：含氟化合物中檢查含氟量，聚合物中檢驗平均分子量，甲丙氨脂中檢驗氰化物，維生素E中檢驗生育酚，鹽酸去氧腎上腺素中檢驗酮體等等。10、抗生素類或供注射用原料藥，檢驗異常毒性，熱源降壓物質，無菌等等。幻燈片9.5（續(xù)）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第63頁制劑質標中檢驗項1、含量均勻度：口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末，規(guī)格量小于10mg，主藥含量5%以下，其它制劑標示量小于2mg或主藥含量小于每個重量2%品種，對于藥品有效濃度與毒副反應，濃度比較靠近或混勻工藝較困難品種，每片（個）標示量小于25mg，亦應檢驗含量均勻度。2、溶出度（口崩片崩解度、緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑：釋放度）3、相關物質（重點考查降解產物）

幻燈片9.5.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第64頁4、脆碎度（非包衣片，包衣片片蕊）5、PH值（注射劑、其它液體制劑如：口服溶液）6、不溶性微粒（100ml以上注射液）7、異常毒性、降壓物質、升壓物質。8、微生物程度檢驗

化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第65頁9、有機溶媒殘留量（制劑工藝中采取有毒溶劑應檢驗）其它：處方中有抗氧劑，抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑、眼用制劑中有防腐劑，口服溶液制劑、埋植劑和粘膜給藥制劑等處方中加入影響安全和有效時輔料應視詳細情況進行定量研究化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第66頁

檢驗項中主要關鍵問題之一相關物質檢驗（包含異構體檢驗）1、通常采取HPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗2、檢驗方法注意：專屬性、靈敏度專屬性研究：⑴設法取得已知雜質作對照，可在原料藥中加入適量，證實能達分離。如:BP美洛昔康⑵不能取得雜質或未知雜質，則可用含雜質樣品（未精制或粗品）進行試驗，證實能達分離。⑶原料藥經光照、高溫、高濕等影響或經酸堿加熱、分解、氧化后樣品進行試驗，證實能達分離?；脽羝?.5.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第67頁

檢驗項中主要關鍵問題之一相關物質檢驗（包含異構體檢驗）檢測限（靈敏度）測定：普通為相當峰高三倍于基線噪音時注入供試品量雜質測定方法:⑴雜質對照品法（外標法）⑵加校正因子本身對照法⑶不加校正因子本身對照法⑷歸一化法幻燈片9.5.2（續(xù)）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第68頁幻燈片9.5.2.1相關物質方法學研究中存在問題一、驗證內容不全二、驗證重點不突出三、驗證方法不科學化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第69頁相關物質檢驗方法學研究專屬性研究中存在問題：1、破壞條件太猛烈，主藥峰太低，提供色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗意義。普通樣品含量控制在80%—90%范圍（歸一化法）主成份含量占絕大部分，已產生一定量降解產物與樣品長久放置降解情況較靠近，此情況下，分離度（專屬性）要求更含有實際意義，所以詳細品種詳細模索，初步試驗了解樣品對影響原因，酸、堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，深入調整破壞試驗條件，以充分反應出樣品分離結果?；脽羝?.5.2.1.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第70頁

2、遺漏了藥品敏感條件下破壞試驗,如：影響原因中發(fā)覺樣品易光解，但專屬性研究中，未進行必要深入研究，檢驗方法可行性就存在問題。3、缺乏制劑輔料考評和未排除輔料產生雜質干擾。相關物質檢驗方法學研究專屬性研究中存在問題：幻燈片9.5.2.1.1(續(xù))化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第71頁化學藥品雜質制訂1、安全性方面2、生產可行性3、藥品本身穩(wěn)定性幻燈片9.5.2.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第72頁雜質要求

1.每一個已知雜質2.每一個未知雜質3.總雜質量幻燈片9.5.2.2（續(xù)）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第73頁相關物質方法學研究

靈敏度測定中常見問題：方法定量限高于要求程度

如：某沙星類藥品異構體檢驗中，最小檢出限0.25%折算成定量限0.75%，而要求異構體程度為0.5%。又如：某頭孢類藥品，最小檢出量0.3μg(按進樣量10mg/ml進樣1ul)折算成最小檢出限為3%，而在質標中程度要求為0.5%?；脽羝?.5.2.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第74頁雜質要求

1.每一個已知雜質2.每一個未知雜質3.總雜質量幻燈片9.5.2.2（續(xù)）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第75頁

原料藥品雜質程度

幻燈片9.5.2.2（續(xù)）最大日劑量匯報程度判定程度質控程度≤2g0.05%0.01%或1mg(取最小值)0.15%或1mg（取最小值）≥2g0.03%0.05%0.05%化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第76頁幻燈片9.5.2.2（續(xù)）最大日劑量匯報程度判定程度質檢程度≤1g0.1%＞1g0.05%＜1mg1.0%或5μg1mg—10mg0.5%或20μg10mg—2g0.2%或2mg＞2g0.1%＜10mg1.0%或50μg10mg—100mg0.5%或200μg100mg—2g0.2%或2mg＞2g0.15%

制劑雜質程度

化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第77頁*匯報程度：高于此程度應匯報詳細驗測數(shù)據(jù)判定程度：高于此程度應進行定性分析確證其結構質檢程度：高于此程度應提供充分依據(jù)

幻燈片9.5.2.2（續(xù)）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第78頁檢驗項中關鍵問題之二：殘留溶劑檢驗

1、方法測定要求同相關物質定量要求，GC、外標法。2、方法學研究注意專屬性、靈敏度、準確性、重現(xiàn)性、線性。

幻燈片9.5.3化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第79頁3、據(jù)ICH指導標準又基于國情：⑴對于苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷此5種一類溶劑應防止使用，若在申報生產時仍無法防止，則用可靠測定方法訂入質標中進行控制。⑵對于氯仿，甲醇等27種二類溶劑，臨床研究期間進行檢測積累數(shù)據(jù)，在申報臨床、生產時將全部反應中使用這類溶劑訂入質量標準進行控制。⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在a.終產品重結晶；b.臨床服用劑量大，長久服用；c.靜脈注射劑在申報生產時酌情訂入質量標準中。檢驗項中關鍵問題之二：殘留溶劑檢驗幻燈片9.5.3（續(xù)）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第80頁（4）據(jù)“中國藥典二部附錄增訂內容匯編”引出第四類溶劑概念對ICH尚沒有要求不過結構與1.2類溶劑類似有機溶媒亦應檢驗如:1.2—二溴乙烷等。4.殘留溶媒測定時，應采取易溶劑溶解樣品5.注意測定結果數(shù)據(jù)積累①樣品含有代表性（不一樣條件，不一樣規(guī)模）②樣品批次，反應出質和量

幻燈片9.5.3（續(xù)）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第81頁檢驗項中關鍵問題之三：晶型檢驗目標：1、確保在制備和貯存過程中藥品在劑型中物理化學性質穩(wěn)定性。2、提升藥品生物利用度，增強治療效果。3、確保每批生產藥品間等效性。4、改進藥品粉末壓片性能5、預防藥品在制備或貯存過程中產生晶型轉變而影響產品質量。方法：熔點、IR、粉未X-射線衍射、熱分析、偏光顯微鏡、電鏡?；脽羝?.5.4化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第82頁檢驗項中關鍵問題之三：晶型檢驗1、已上市產品標準或文件明確某種晶型、仿制時晶型應保持一致，同時研究其控制方法，訂入質量標準中。如:⑴那格列奈，對β晶型用粉末、X-射線衍射時，進行控制。

⑵吲哚美辛存在α、β和γ三種晶型，其中α和γ兩種晶型溶解度/速率不同，而β晶型不穩(wěn)定易轉為α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故選γ晶型做藥用。USP采取粉末X-射線衍射法控制該晶型，要求與標準圖譜一致。（中國藥典還未要求）注意：幻燈片9.5.4（續(xù)1）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第83頁⑶甲苯咪唑在A、B、C三種晶型中，C型為有效型，A型為無效型，B型還未證實，不一樣晶型可相互轉化，IR、粉末、X-射線衍射圖及熱分析圖都有明顯差異，國內產品為C晶型，但其中存在混晶，主要為A晶型。中國藥典采取IR方法控制A晶型不得過10%，即用基線法求出，供試品中混晶A型在640cm-1波數(shù)處校正吸收度與C晶型在662cm-1波數(shù)處校正吸收度比值，不得大于含A晶型為10%對照品在相同條件下測定比值。檢驗項中關鍵問題之三：晶型檢驗幻燈片9.5.4（續(xù)2）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第84頁

2、無文件報導，若為難溶性口服固體制劑或混懸液等，應在工藝及質控上確保自制品晶型一致性，據(jù)臨床研究結果，評價該晶型是否可行。3、無效晶型控制應注意儀器校正，測試品與對照品測定條件一致性，以降低誤差。4、均一液體制劑用原料藥可不檢驗晶型。注意：幻燈片9.5.4（續(xù)3）檢驗項中關鍵問題之三：晶型檢驗化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第85頁檢驗項中關鍵問題之四：溶出度檢驗

溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出體外試驗。1、試驗：轉籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1片）溫度：37℃±0.5℃轉速：普通100或50rpm介質：應以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L）磷酸鹽緩沖液（PH值3-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機溶劑）如加應有詳細篩選資料，溶出/釋放介質體積應符合漏槽條件?；脽羝?.5.5化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第86頁

2、取同一批樣品測定6片溶出/釋放曲線，以考查溶出/釋放均一性。最少三批以上樣品溶出/釋放曲線，以考查批間溶出/釋放重現(xiàn)性。如是仿制藥，應與被仿制制劑進行溶出/釋放均一性試驗，并比較每個時間點溶出度數(shù)據(jù)和RSD值，必要時應在不一樣PH值介質中比較?；脽羝?.5.5.1檢驗項中關鍵問題之四：溶出度檢驗化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第87頁

3、溶出或釋放程度要求，應依據(jù)溶出曲線，樣品實測結果，并結合穩(wěn)定性考查結果，制訂合理程度，中國藥典要求以下：溶出度（常釋制劑）普通45′時溶出量應為標示量70%。

檢驗項中關鍵問題之四：溶出度檢驗幻燈片9.5.5.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第88頁檢驗項中關鍵問題之四：溶出度檢驗幻燈片9.5.5.2(續(xù)1)釋放度(緩控釋制劑):時間點和釋放度范圍選擇應能反應制劑釋放速度和程度特征，釋藥全過程時間不應低于給藥間隔時間，且累積釋放率要求到達90%以上，必要時可依據(jù)生物利用度研究中體內外相關性研究結果在申報生產時做適當修改。最少三個點，0.5-2小時（不得過30%，考查有否突釋），中間點（約50%，確定釋藥特征），最終點（大于75%，考查釋藥是否完全）?；瘜W藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第89頁腸溶制劑：胃酸中釋放小于10%，PH值6.8磷酸緩沖液（或7.5-8.0磷酸緩沖液，結腸定位制劑）中大部分或全部溶出。4、溶出量測定方法：普通UV法、HPLC、顯色法（如紅霉素衍生物制劑，硫酸顯色法，多肽類，茚三酮顯色法.）應進行方法學研究（線性、回收率、溶液穩(wěn)定性）膠囊劑應考查空膠殼干擾。檢驗項中關鍵問題之四：溶出度檢驗幻燈片9.5.5.2(續(xù)2)化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第90頁含量測定1、首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求滴定終點明確空白試驗校正盡可能采取中國藥典收載試劑、試液等.2、紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確，E值＞100，對照品嚴格標準。3、HPLC法或GC法：高純度對照品色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗4、申報資料注意：⑴代表性圖譜顯示專屬性，表明各成份峰及分離度；⑵測定線性，最少5份樣品附回歸方程和回歸曲線；⑶制劑注意輔料干擾?；脽羝?0化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第91頁方法學研究應考慮九個方面插入3一、專屬性指在一些可能存在組份：如雜質、降解物、基質等存在時對最靠近化合物分離度，即被分析物準確可靠測定能力。二、準確性指真實性或認可參考值與測量值之間相近似程度，在線性范圍內三種濃度（高、中、低）各測定三次，九次結果分析化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第92頁插入3（續(xù)1）三、精密度要求條件下，對均質樣品屢次取樣進行一系列檢測結果靠近程度，可從三個層次考慮：重復性、中間精密度、重現(xiàn)性。重復性：在一樣操作條件下，在較短時間間隔測定結果中間精密度：在試驗室內條件改變，如不一樣日、不一樣分析者、不一樣儀器測定結果重現(xiàn)性：不一樣試驗室之間測定結果，如：方法需標準化試行標準轉正式標準。精密度普通以屢次測量結果變異性，標準偏差或變異系數(shù)表示?；瘜W藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第93頁插入3（續(xù)2）四、檢測限：被分析物能夠檢測到最低量,但不一定準確定量(3/N),目測(TLC)。五、定量限：被分析物能夠測定最低量，是樣品中含量低物質定量參數(shù)尤其對雜質或降解產物測定（10/N）六、線性：在一定范圍內檢測結果與被分析物濃度（量）成百分比關系，普通用5個濃度測定。若有線性關系可用統(tǒng)計方法估算試驗結果，試驗資料提供相關系數(shù)、Y軸上截距、回歸線斜率、剩下方差，另應包含數(shù)據(jù)、圖表等?；瘜W藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第94頁

七、范圍：樣品中含有被分析物量在范圍內或范圍末端均能得到良好線性、精密度、準確性。如：含量測定濃度范圍80%-120%含量均勻度，濃度范圍70-130%溶出度合理范圍，通常應為標示量0-110%，雜質檢驗應為雜質含量匯報水平至標準要求120%。八、耐用性：方法參數(shù)在微小變異后分析方法可靠性。如：HPLC流動相中PH，流動相組份變化，不一樣批號或不一樣廠家產品出品柱子溫度、流速等改變。耐用性目標建立一系列系統(tǒng)適用性參數(shù)，以確保任何時候使用確立方法都是可靠有效。九、系統(tǒng)適應性試驗插入3（續(xù)3）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第95頁分析方法類型判別雜質檢驗含量分析：溶方度（僅指測定）含量/效價項目定量程度檢測準確度-+-

+

精密度

重復性-+-

+

中間精密度-+①-

+①

專屬性②+++

+

檢測程度--③+

-

定量程度-+-

-

線性-+-

+

范圍-+-

+

插入3（續(xù)4）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第96頁備注：-表示通常不需確證項目+表示通常需確證項目①假如已論證重現(xiàn)性，可不需再論證中間精密度②缺乏專屬性分析方法，應有其它分析方法來補充③有些情況下需要

參考資料：藥品注冊國際技術要求（ICH）插入3（續(xù)5）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第97頁質量標準制訂質量標準是經質量研究后，藥學系統(tǒng)評價基礎上高度概括，是新藥研究一顆閃亮結晶。新藥質量標準：1、臨床研究用2、生產用3、轉為正式藥品質量標準幻燈片11化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第98頁質量標準制訂新藥質量標準制訂標準：1、確保質量可控性：檢測項目標設定應有針對性，全方面性（考慮生產/流通）使用各步驟影響原因，如：制劑中相關物責問題單一光學活性異構體判別（手性柱）2、檢測方法確實定：應基于準確、靈敏、簡便、快速標準，應有方法學驗證。3、程度確實定，在確保安全、有效前提下，結合實際，寬嚴適度，確保藥品在生產、流通、使用中所必須到達基本要求?；脽羝?1(續(xù))化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第99頁質量標準制訂注意問題1、按中國藥典格式及使用術語進行規(guī)范化書寫；2、應提供對照品起源及質量標準，如對照品自制，應由初審藥檢部門復核并制訂質量標準。3、對于采取市售口服或局部用原料藥研究注射劑和眼用制劑，均應考慮將該原料藥標準提升（增設雜質檢測項目，如：有機溶劑，提升雜質程度）并提供精制方法，供注射用原料藥標準應附在制劑標準之后。4、標準逐步完善：質量標準是一個動態(tài)過程，在不停試驗與數(shù)據(jù)積累基礎上，不停地進行完善、提升?；脽羝?1.1化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第100頁質量標準起草說明

1、起草說明是質量標準注釋；2、親密結合質量研究結果；3、結合生產樣品實測情況；4、穩(wěn)定性考查結果。制訂項目和程度注意參考中國藥典格式，語言精練、到位。

質量標準三期側重點：一期確保安全二期確保安全、有效三期安全有效（穩(wěn)定、可控）幻燈片11.2化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第101頁原料藥（各項三批樣品測定結果）1．性狀①外觀②色、臭、味③溶解度④物理常數(shù)、熔點、比旋度、吸收系數(shù)、其它2．判別化學法（原理、反應式）色譜法（圖譜）光譜法（圖譜）申報資料10質量研究工作試驗資料及文件資料（編寫）插入4化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第102頁插入4（續(xù)1）原料藥（各項三批樣品測結果）3．檢驗無機雜質檢驗（中國藥典附錄要求）有機雜質檢驗（相關物質檢驗）包含方法學研究

殘留溶劑檢驗按ICH要求（InternationalConferenceonHarmonisationofTechni-calRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalforHumanUse）異構體無效晶型粒度溶液顏色、澄清度干燥濕度或水分安全試驗（異常毒性、熱源、降壓物質、無菌等）其它化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第103頁插入4（續(xù)2）原料藥（各項三批樣品測結果）4．含量測定（或效價測定）方法篩選、溶量法、光譜法、色譜法方法學研究

試驗負責者、參加者試驗日期原始資料保留處、聯(lián)絡人、電話、網址試驗單位蓋章化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第104頁制劑（據(jù)各項三批樣品測定結果）1．原料藥起源2．含量（或效價）程度3．性狀4．判別5．檢驗①pH值②顏色③含量均勻度④溶出度檢驗（包含方法學研究）⑤相關物質（包含方法學研究）⑥不溶性微粒⑦安全性試驗（熱源、刺激性試驗、過敏性試驗等）⑧其它應符合___劑項下相關各項要求插入4（續(xù)3）化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第105頁插入4（續(xù)4）制劑（據(jù)各項三批樣品測定結果）6．含量測定（或效價測定）①方法篩選、方法學研究②測定結果及其圖譜試驗負責者、參加者試驗日期原始資料保留處、聯(lián)絡人、電話、網址試驗單位蓋章化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第106頁可取樣試驗負責者參加者試驗日期原始資料保留處試驗單位蓋章

質量研究工作試驗資料及文件資料（編寫）插入5化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第107頁穩(wěn)定性研究

目標：原料藥和制劑在溫度、濕度、光照等影響條件下，隨時間改變規(guī)律，為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件提供依據(jù)，同時確定藥品使用期以確保監(jiān)床用藥安全性和臨床療效。方法：影響原因試驗；加速試驗長久穩(wěn)定性試驗藥品上市后穩(wěn)定性研究幻燈片12化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申報資料的編寫專家講座第108頁

穩(wěn)定性研究中顯著改變

1.原料藥顯著改變即為不符合標準之規(guī)定2.制劑顯著改變①與初始值比較含量改變達5%用生物測定或免疫學方法測定效價不符合本標準要求②任何降解產物超出標準要求③外觀、性狀、物理性質和性能檢驗不符合標準標定（實例分析）④PH值不符合標準要求⑤制劑溶出度或釋放度超出標準要求

幻燈片12A化學藥品藥學研究的技術要求和常見問題分析和申