各種劑型藥代動力學(xué)特點(diǎn)北京大學(xué)第一醫(yī)院趙俠1各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第1頁藥品用于臨床時，不能直接用原料藥，必須制備成含有一定形狀和性質(zhì)劑型，比如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射劑等，才可使用。2各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第2頁劑型可改變藥品作用性質(zhì)適宜藥品劑型能夠發(fā)揮良好藥效劑型能調(diào)整藥品作用速度和連續(xù)時間一些劑型含有靶向作用藥品劑型與療效劑型能降低藥品副作用3各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第3頁1按給藥路徑分類：經(jīng)胃腸道給藥、非經(jīng)胃腸道給藥2按劑型形態(tài)分類：氣體、液體、固體、半固體3按分散系統(tǒng)分類：溶液型、乳劑、混懸劑藥品劑型分類4各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第4頁非經(jīng)胃腸道給藥劑型注射給藥：如皮下、皮內(nèi)、肌肉、靜脈等。皮膚給藥：如外用洗劑、透皮貼劑等。直腸給藥：如灌腸劑、栓劑等。鼻腔給藥：如滴鼻劑、噴霧劑等。肺部給藥：如氣霧劑、干粉吸入劑等。眼部給藥：如滴眼劑、眼膏劑、眼用凝膠等。5各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第5頁藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics）濃度時間6各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第6頁

藥品釋放和溶解藥品進(jìn)入體循環(huán)藥品在組織中

代謝和排泄吸收分布消除藥理或臨床效果藥品體內(nèi)過程7各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第7頁各種劑型藥代動力學(xué)特點(diǎn)1.口服制劑

2.注射劑

3.鼻腔給藥4.肺部給藥5.透皮給藥

6.直腸給藥

7.靶向給藥(脂質(zhì)體、微球、納米粒、單克隆抗體）8各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第8頁

1.口服制劑

9各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第9頁口服制劑臨床應(yīng)用凡病人神志清楚，胃腸道功效健全，所用藥品可由胃腸道吸收，都可采取口服給藥。而易被胃腸道破壞，對胃腸道有強(qiáng)烈刺激，則普通不用口服普通劑型給藥。如必須采取口服，應(yīng)加以特殊處理，普通是把藥品制成腸溶片或采取給藥載體。10各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第10頁口服制劑藥代特點(diǎn)吸收較慢，普通口服后約1小時左右才能到達(dá)有效藥品濃度影響吸收速度和程度原因多，個體差異大11各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第11頁首過效應(yīng)（FirstPassEffect）PORTALVEIN12各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第12頁口服制劑吸收速度口服制劑吸收速度排序為：溶液劑〉混懸劑〉散劑〉顆粒劑〉膠囊劑〉片劑13各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第13頁口服速釋制劑

（分散片、口崩片、滴丸劑、舌下片）吸收快舌下片可經(jīng)過口腔粘膜吸收，防止首過作用，生物利用度高注意服用方法14各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第14頁

緩控釋制劑延長釋藥時間，降低了服藥次數(shù)，改進(jìn)用藥依從性?？朔胀▌┬蛯掖谓o藥后所產(chǎn)生峰谷現(xiàn)象。不宜緩釋藥品：半衰期很短或很長、藥效猛烈、劇毒藥品、溶解度差、劑量大口服緩控釋制劑臨床應(yīng)用15各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第15頁

緩釋制劑指用藥后能在較長時間內(nèi)連續(xù)釋放藥品到達(dá)延長藥效一類制劑；其藥品釋放主要是一級速率過程?？蒯屩苿┫抵杆幤窂闹苿┲羞t緩恒速或靠近恒速釋放，使血藥濃度長時間維持在有效濃度范圍一類制劑；其藥品釋放為零級速率過程。

口服緩控釋制劑藥代滲透泵式控釋制劑16各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第16頁ControlreleaseSustainedrelease17各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第17頁普通片劑（100mg，bid）與緩釋片劑（200mgqd）平均藥時曲線18各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第18頁

口服緩釋片劑與普通片劑后藥代動力學(xué)參數(shù)參數(shù)緩釋片劑普通片劑Cmax(ng/ml)256±69666±149Tmax(h)5.35±1.040.96±0.48AUC0-t(ng·h/ml)1903±3231810±338AUC0-∞(ng·h/ml)±3391830±343t1/2(h)5.17±2.781.76±0.29MRT(h)8.26±0.672.74±0.3619各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第19頁臨床應(yīng)用緩釋制劑注意事項

劑量突釋：①服藥方法不妥，比如在咀嚼或輾碎后服用。②進(jìn)食，包衣材料或骨架材料溶解度發(fā)生改變；胃排空速度受食物組成影響?！罢哉拧保翰蝗苄怨羌芷羌芗皾B透泵片生物學(xué)惰性組分。與普通劑型切換：注意兩種劑型生物等效性問題。20各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第20頁2.注射劑

21各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第21頁注射劑臨床應(yīng)用藥效快速，靜脈注射藥液可直接進(jìn)入血循環(huán)，適于搶救危重病癥。因注射劑不經(jīng)胃腸道，故不受消化系統(tǒng)及食物影響。所以劑量準(zhǔn)確，作用可靠。適合用于不宜口服給藥患者：神昏、抽搐、痙厥等狀態(tài)病人，或患消化系統(tǒng)障礙患者。適于不宜口服藥品，一些藥品不易被胃腸道所吸收；有含有刺激性；有則易被消化液破壞。22各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第22頁注射劑吸收靜脈給藥無吸收過程。肌肉或皮下注射，藥品經(jīng)過注射部位毛細(xì)血管及淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)。吸收速度：肌肉注射快于皮下注射23各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第23頁24各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第24頁

3.鼻腔給藥25各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第25頁與注射給藥相比，鼻腔給藥使用方便，可自行用藥，患者依從性好。同時，也適合用于因為各種原因而無法口服給藥患者。鼻腔給藥存大最大問題是其對鼻粘膜纖毛毒性和大分子藥品促吸收問題。滴鼻劑、噴霧劑。比如降鈣素、丙酸氟替卡松鼻噴霧劑。鼻腔給藥臨床應(yīng)用26各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第26頁鼻前庭-基本沒有吸收功效。

嗅區(qū)-藥品由此進(jìn)入腦脊液，進(jìn)而進(jìn)入CNS。

呼吸區(qū)-其粘膜富含毛細(xì)血管，藥品由此進(jìn)入體循環(huán)。

鼻腔給藥吸收路徑27各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第27頁吸收快速:起效快，小分子藥品鼻腔吸收速度靠近靜注，非常適于搶救、自救。生物利用度高:鼻腔給藥可防止藥品在胃腸液中降解和肝臟首過效應(yīng)，生物利用度高，小分子藥品生物利用度靠近靜注，大分子多肽類藥品高于口服。鼻腔給藥藥代特點(diǎn)28各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第28頁褪黑素（含β-環(huán)糊精）鼻腔給藥

褪黑素鼻腔和口服給藥后血藥濃度－時間比較－○－：0.2mg+0.75%β-CYD，鼻腔；－●―：0.4mg+0.75%β-CYD，鼻腔；―*－：2.5mg,口服29各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第29頁4.肺部給藥30各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第30頁肺部給藥臨床應(yīng)用肺部給藥能直接將藥品運(yùn)輸?shù)椒尾科鹦?，可降低肺部疾病用藥劑量、降低全身毒副作用，是治療呼吸系統(tǒng)疾病理想給藥路徑，廣泛用于治療肺炎、哮喘、COPD。與口服制劑相比，肺部給藥吸收快，同時比注射劑給藥方便，可用于自我搶救。近年來，肺部作為全身給藥路徑，尤其作為蛋白質(zhì)和多肽給藥路徑引發(fā)關(guān)注，比如胰島素，甲狀腺激素。31各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第31頁是當(dāng)前給藥系統(tǒng)研究熱點(diǎn)之一，無需任何拋射劑，靠患者自主呼吸使藥品粉末同時進(jìn)入呼吸道，可到達(dá)肺部定位給藥。

干粉吸入劑32各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第32頁藥品在肺部吸收

巨大肺泡表面積、豐富毛細(xì)血管和極小轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥快速吸收，且吸收后藥品直接進(jìn)入血循環(huán)，無首過效應(yīng)。33各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第33頁藥品沉積部位和體內(nèi)分布①遞送裝置中藥品沉積②口腔內(nèi)藥品沉積，由吞咽進(jìn)入胃腸道，進(jìn)而進(jìn)入體循環(huán)。③肺與氣管中沉積（發(fā)揮藥效部位）④藥品微粒呼出34各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第34頁肺部沉積量研究方法歐盟指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：評定肺部沉積量藥代動力學(xué)，須排除經(jīng)由胃腸道吸收?？刹扇』钚蕴孔钄喾ā⒂跋駥W(xué)研究等。肺部沉積量受吸入器類型、疾病嚴(yán)重程度、藥品粒子大小、病人吸入操作影響。35各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第35頁36各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第36頁

平均Tmax為10min，部分受試者為5min某氣霧劑單次給藥藥時曲線37各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第37頁吸入或口服沙丁胺醇1.2mg后平均藥時曲線38各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第38頁5.透皮給藥39各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第39頁

透皮給藥系統(tǒng)（TransdermalDeliveryDrugSystem，TDDS）又稱透皮治療系統(tǒng)(TransdermalTherapeuticSystems,TTS)。經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥品由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并到達(dá)有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療目標(biāo)。40各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第40頁

患者能夠自主用藥，也能夠隨時停頓用藥。適合用于嬰兒、老人或因各種原因不易口服給藥患者，尤其為嘔吐和腹瀉患者。無損傷性給藥，防止注射給藥帶來不便。大多數(shù)藥品透過皮膚速率都很小，普通給藥后幾小時才能起效，且多數(shù)藥品不能到達(dá)有效治療濃度。也不能用于皮膚有刺激性和過敏性藥品。長時間使用可能會對皮膚產(chǎn)生刺激，產(chǎn)生起泡、紅腫、發(fā)癢等不良反應(yīng)。TDDS/TTS臨床應(yīng)用41各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第41頁藥品從制劑中釋放藥品角質(zhì)層透過皮膚屏障到作用靶點(diǎn)藥品經(jīng)皮吸收路徑42各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第42頁

吸收慢，達(dá)峰時間普通為幾小時，有甚至為幾天。防止肝臟首過效應(yīng)。藥品恒速持久進(jìn)入體循環(huán)，延長作用時間，并能降低血藥濃度峰谷現(xiàn)象。停頓給藥后，血藥濃度下降較慢。TDDS/TTS藥代特點(diǎn)43各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第43頁

可樂定透皮貼藥時曲線

可樂定透皮貼44各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第44頁DPK是經(jīng)過測定角質(zhì)層中活性成份來研究皮膚用藥PK特征。DPK方法也是研究皮膚用藥BA、BE主要方法。即使一些皮膚用藥品作用靶點(diǎn)不是角質(zhì)層，但必需透過角質(zhì)層。痤瘡治療藥品：靶點(diǎn)是毛囊和腺體，藥品經(jīng)過角質(zhì)層、表皮、真皮抵達(dá)作用位點(diǎn)；但因為角質(zhì)層和毛囊藥品濃度之間呈正相關(guān)，所以可采取DPK進(jìn)行評價。皮膚感染藥（如抗真菌藥）：作用靶點(diǎn)是角質(zhì)層，因為真菌駐扎在角質(zhì)層深部，所以DPK可直接檢測藥品在作用靶點(diǎn)濃度。皮膚藥代動力學(xué)DPK45各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第45頁給藥面積、區(qū)域、采樣位置圖示46各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第46頁特比萘芬薄膜劑FFS在皮膚中被充分釋放，藥品作用時間延長。13天時角質(zhì)層中藥品濃度仍比體外抑真菌濃度還高，而真菌臨床普通療程為10－14天，所以FFS可單劑量用于皮膚抗真菌治療。47各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第47頁臨床應(yīng)用透皮貼劑注意事項

給藥部位不一樣，經(jīng)皮吸收程度也不一樣，只應(yīng)在藥品說明書中要求不一樣位置輪換用藥。選擇清潔、干燥、少毛發(fā)、無炎癥、無擦破處或硬塊皮膚。給藥部位應(yīng)防止使用皮膚洗劑、脫毛劑，防止因皮膚水合作用并改變藥品在TDDS和皮膚中分配系數(shù)。TDDS不可切割，不然會破壞制劑完整性。使用TDDS前后，患者或護(hù)理人員應(yīng)洗手。注意在使用TDDS時不要揉眼睛或接觸口腔。用過TDDS有殘留藥品，為了兒童和寵物安全，應(yīng)適當(dāng)處置。48各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第48頁6.直腸給藥（栓劑）49各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第49頁

栓劑按其作用可分為兩類：一類是局部作用，比如用于通便甘油栓，藥品直接送達(dá)病灶，療效顯著，副作用小。另一類是經(jīng)直腸吸收至血液而起全身作用，比如吲哚美辛等。對不能口服或不愿口服患者及伴有嘔吐患者，尤其是嬰兒和兒童，直腸給藥較為有效。栓劑臨床應(yīng)用50各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第50頁

門肝系統(tǒng)：藥品經(jīng)上直腸靜脈進(jìn)入門靜脈，經(jīng)過肝臟進(jìn)入體循環(huán)；栓劑塞入距肛門6cm處。非門肝系統(tǒng)：藥品經(jīng)中、下直腸靜脈、肛管靜脈，繞過肝臟，從下腔大靜脈直接進(jìn)入體循環(huán)；栓劑塞入距肛門2cm處。淋巴系統(tǒng)：藥品經(jīng)直腸淋巴系統(tǒng)吸收。

栓劑吸收不規(guī)則栓劑吸收51各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第51頁7.靶向給藥系統(tǒng)52各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第52頁指將藥品包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成微型囊泡體。以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，含有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)視為異物識別、吞噬。脂質(zhì)體（liposomes）53各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第53頁靜脈注射

皮下注射和肌肉注射口服給藥眼內(nèi)給藥皮膚外用經(jīng)肺部給藥鼻腔粘膜給藥

脂質(zhì)體給藥路徑54各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第54頁我國已同意上市脂質(zhì)體55各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第55頁1)

靶向性：脂質(zhì)體可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞作為異物而吞噬，濃集于巨噬細(xì)胞豐富肝、脾等器官。2)長期有效性：脂質(zhì)體可降低腎排泄和代謝，從而延長藥品在血液中滯留時間，有效地延長藥品在體內(nèi)半衰期。3)細(xì)胞親和性和組織相容性：因脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)囊泡，對正常細(xì)胞和組織無損害和抑制作用，有細(xì)胞親和性和組織相容性，可長時間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥品能充分向靶細(xì)胞、靶組織透過。脂質(zhì)體特征-156各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第56頁4)降低藥品毒性：脂質(zhì)體主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞所吞噬而攝取，濃集于肝、脾等器官，而在心、腎中累積量較低，所以若將對心、腎有毒性藥品包封成脂質(zhì)體，可顯著降低藥品毒性。5)保護(hù)藥品提升穩(wěn)定性：一些不穩(wěn)定藥品被脂質(zhì)體包封后可受到脂質(zhì)體雙層膜保護(hù)。脂質(zhì)體特征-257各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第57頁1.延緩釋藥藥品包封于脂質(zhì)體后在體內(nèi)延緩釋放，延長作用時間。2.改變和限制藥品體內(nèi)分布脂質(zhì)體進(jìn)入體循環(huán)后，它大部分選擇性地分布于富有吞噬細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)，比如肝、脾內(nèi)滯留總量顯著增加。3.減慢藥品消除可降低腎排泄和代謝而延長藥品在血液中滯留時間，有效地延長藥品在體內(nèi)半衰期。脂質(zhì)體藥代特點(diǎn)58各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第58頁普通脂質(zhì)體及所包載藥品被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞吞噬，抵達(dá)到巨噬細(xì)胞不豐富組織和器官中量極其有限。長循環(huán)脂質(zhì)體（經(jīng)過聚乙二醇等親水性表面修飾），能夠逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別，在一定程度上克服了普通脂質(zhì)體缺點(diǎn)。也被稱作長期有效脂質(zhì)體或隱形脂質(zhì)體。普通脂質(zhì)體與長循環(huán)脂質(zhì)體59各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第59頁阿霉素及其脂質(zhì)體藥代動力學(xué)TreatmentDose(mg·kg-1)T1/2(β)(h-1)Cl(L·h-1)AUC(mg·h·L-1)V(L)阿霉素5020.025.33.51000阿霉素普通脂質(zhì)體256.72358.518.8阿霉素隱形脂質(zhì)體5045.90.0910964.860各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第60頁微球

微球是指藥品溶解或分散于高分子材料（如脂蛋白、白蛋白、糖蛋白及纖維素類等）中形成微小球狀實體，球形或類球形，普通制備成混懸劑供注射或口服用。微球粒徑范圍普通為1~250um，小能夠是幾納米，其中粒徑小于500nm，通常又稱為納米球或納米粒。61各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第61頁微球藥代特點(diǎn)藥品遲緩釋放；改變其體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程；延長在體內(nèi)作用時間。大大降低了用藥次數(shù),顯著提升病人用藥順應(yīng)性。62各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第62頁63各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第63頁由高分子物質(zhì)組成骨架實體，藥品能夠溶解、包裹于其中或吸附在實體上，粒徑10~1000nm。

納米粒(nanoparticles)64各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第64頁紫杉醇注射液因紫杉醇不溶于水,紫杉醇注射液Taxol以聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇作助溶劑（約1：1百分比）。安全性：過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、骨髓抑制等。有效性：劑量受限制、非線性消除、量效關(guān)系不易預(yù)測等。使用不方便性：需使用特殊輸液導(dǎo)管，并滴注時間較長（3小時）。65各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第65頁注射用紫杉醇白蛋白納米粒平均粒徑=130nm利用藥品中白蛋白與腫瘤組織中SPARC（富含半胱氨酸酸性分泌蛋白）結(jié)合，使紫杉醇聚集在腫瘤組織中。與單純紫杉醇相比，作用時間延長，毒性降低。66各種劑型的藥代動力學(xué)特點(diǎn)第66頁

0.00.51.01.5腫瘤

肌肉心臟腎臟肺脾臟血液等劑量Abraxane（紫杉醇白蛋白納米粒）與Taxol（紫杉醇聚氧乙烯蓖麻油））在荷瘤