－念珠菌流行病學(xué)、高危原因及治療內(nèi)容提要侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第1頁(yè)侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第2頁(yè)一項(xiàng)關(guān)于真菌感染全國(guó)監(jiān)測(cè)研究：

念珠菌屬是最常見分離菌株光滑念珠菌16%白念珠菌54%近平滑念珠菌

15%熱帶念珠菌8%克柔念珠菌2%其它念珠菌5%摘自PfallerMAetalandTheSENTRYParticipantGroupAntimicrobAgentsChemother;44:747-751.侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第3頁(yè)*.TortoranoAMetal.JHospInfect.;51(4):297-304.血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最主要高危原因*念珠菌血癥高危原因念珠菌血癥發(fā)病率(%)侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第4頁(yè)AML誘導(dǎo)化療中念珠菌感染危險(xiǎn)原因化療(大劑量ARA-C/蒽環(huán)類藥品)粘膜損害廣譜抗生素使用念珠菌定植FluckigerUetal.SwissMedWkly.;136:447-463.念珠菌血癥轉(zhuǎn)移進(jìn)入血液侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第5頁(yè)

宿主原因

嚴(yán)重中性粒細(xì)胞降低患者易發(fā)生侵襲性真菌感染30％(25/82)70％(57/82)無(wú)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞降低者有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞降低者ChamilosG,etal.Haematological.;91:986-989一項(xiàng)對(duì)美國(guó)得克薩斯大學(xué)三級(jí)腫瘤監(jiān)護(hù)中心血液腫瘤患者尸檢結(jié)果顯示**1999-年尸檢結(jié)果顯示侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第6頁(yè)其它(24/33)真菌感染(8/33)曲霉感染(7/8)念珠菌感染(1/8)一項(xiàng)長(zhǎng)久接收大劑量皮質(zhì)激素治療并發(fā)生肺侵潤(rùn)患者肺部真菌感染研究結(jié)果顯示*AgustiC,etal.MedMycol.;44:s207-s211.

宿主原因

應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素易造成肺部真菌感染*8例患者最終確診真菌性肺炎，其中7例為曲霉感染.侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第7頁(yè)7.9%Incidence(239/3012)4.4%Incidence(134/3012)在AML患者中IFI發(fā)生率和生前得到確診IFI死亡率1999年至年，意大利18個(gè)血液病中心作了一項(xiàng)回顧性研究,包含3012例AML患者。IFI總體發(fā)生率為12.3%,其中7.9%為真菌感染，4.4%為酵母菌感染。IFI總體死亡率為36.8%。EORTC/MSG（歐洲腫瘤研究與治療中心/Mycoses研究組）提出了客觀IFI診療標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格，僅包含組織學(xué)和微生物學(xué)確證病例。真菌酵母菌PaganoLetal.Haematologica.;91:1068-1075.*EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup.35.5%AttributableMortality(44/124)38%AttributableMortality(80/213)侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第8頁(yè)生前確診

25%(79/314)尸檢確診

75%(235/314)血液系統(tǒng)腫瘤患者尸檢確診IFI發(fā)生率

1989年到年，在MDAnderson腫瘤中心，1017位血液系統(tǒng)腫瘤患者行尸體解剖EORTC/MSG

標(biāo)準(zhǔn)用于診療IFI*在接收尸檢血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，IFI發(fā)生率=31%(314/1017)大部分IFI發(fā)生在白血病患者，其中78%發(fā)生于腫瘤活躍階段以上診療IFI病例中，僅有25％在生前得到確診EORTC/MSG,EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup.*AsciogluSetal.ClinInfectDis.;34:7-14.ChamilosGetal.Haematologica.;91:986-989.IFI發(fā)生率31%(314/1017)侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第9頁(yè)生前Chamilos2大部分IFIs經(jīng)過尸檢才得到確診*IncidenceofmouldsandyeastsinAMLpatients(7.9%duetomoulds).?PrevalenceofinvasivemouldsandCandida(22%duetomoulds).1.PaganoLetal.Haematologica.;91:1068-1075.2.ChamilosGetal.Haematologica.;91:986-989.死后尸檢33%?12.3%*Pagano1只有1/4在生前確診怎樣能更加好在患者生前確診IFI呢？IFIs在患者生前診療率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其實(shí)際發(fā)生率。侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第10頁(yè)

微生物學(xué)檢測(cè)

呼吸道分泌物檢測(cè)結(jié)果有利于早期診療侵襲性真菌感染PerfectJR.etal.ClinInfectiousDiseases.;33:1824-183364%64%50%28%20%17%25/3939/6153/1064/1478/38121/124血液腫瘤侵襲性曲霉危險(xiǎn)度(%)一項(xiàng)來自24個(gè)醫(yī)學(xué)中心研究結(jié)果**81%標(biāo)本起源于呼吸道分泌物(主要為痰液及支氣管肺泡灌洗液)異基因骨髓移植中性粒細(xì)胞降低癥自體骨髓移植皮質(zhì)激素使用實(shí)體器官移植侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第11頁(yè)早期CT檢驗(yàn)對(duì)提升真菌感染治療滿意率含有極大幫助治療滿意率(％)54％31％51/9530/98CT結(jié)果陽(yáng)性(有暈輪征或新月征)但無(wú)真菌學(xué)證據(jù)診療僅基于真菌學(xué)證據(jù)回顧性比較最近一項(xiàng)肺曲霉病治療前瞻性對(duì)照研究結(jié)果GreeneR,etal.ECCMID..23%侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第12頁(yè)KumarA.etal.UniversityofManitoba經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療念珠菌相關(guān)敗血癥休克治療開始時(shí)間和生存侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第13頁(yè)ARTEMISDisk全球研究概述研究?jī)?nèi)容：采取CLSI平板擴(kuò)散法連續(xù)監(jiān)測(cè)氟康唑/伏立康唑?qū)εR床分離出酵母菌敏感率 研究期限：1997年-年12月參加單位：全球40個(gè)國(guó)家134個(gè)研究中心

－年33個(gè)國(guó)家83個(gè)研究中心－我國(guó)4個(gè)城市5個(gè)研究中心分離菌株：共計(jì)205,441株酵母菌

－年共計(jì)29,612株酵母菌侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第14頁(yè)白色念珠菌在臨床分離酵母菌中占59.4%22.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina).全球ARTEMISDisk研究*中國(guó)分匯報(bào)結(jié)果顯示21999-年臨床分離念珠菌及其它酵母菌菌種分布分離率(％)98.589.492.089.487.191.494.4(年)*研究測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)采取CLSI紙片擴(kuò)散法。侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第15頁(yè)白色念珠菌是ICU、外科手術(shù)、實(shí)體腫瘤念珠菌血癥患者最常見致病真菌3

3.TortoranoMAetal.IntJAntimicrobAgents:359-366.4種臨床最常見念珠菌在高?；颊咧蟹植纪饪剖中g(shù)(n=933)重癥監(jiān)護(hù)(n=839)實(shí)體腫瘤(n=471)發(fā)病率(%)侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第16頁(yè)4種臨床最常見念珠菌對(duì)氟康唑連續(xù)保持較低耐藥率全球ARTEMISDisk研究*中國(guó)分匯報(bào)結(jié)果顯示1998-年念珠菌對(duì)氟康唑耐藥率耐藥率(％)2.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina).侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第17頁(yè)全球SENTRY真菌耐藥監(jiān)測(cè)匯報(bào)()4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.:1782-1787研究?jī)?nèi)容；采取NCCLSI/CLSI平板擴(kuò)散法監(jiān)測(cè)真菌反抗真菌藥藥敏結(jié)果研究期限：年參加單位：美洲、歐洲和拉丁美洲分離菌株：共計(jì)1548株菌株1397株酵母菌73株曲霉53株新型隱球菌25株其它真菌侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第18頁(yè)SENTRY試驗(yàn)表明康康唑可覆蓋念珠菌在臨床真菌感染到達(dá)80%以上SENTRY真菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明：真菌感染念珠菌為主念珠菌感染以白念為主！氟康唑可覆蓋念珠菌屬到達(dá)80%以上侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第19頁(yè)敏感率(％)全球SENTRY念珠菌耐藥監(jiān)測(cè)匯報(bào)()顯示4：念珠菌對(duì)氟康唑和依曲康唑敏感率4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.:1782-1787(n=882)(n=350)(n=312)侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第20頁(yè)慣用抗真菌藥品體外念珠菌敏感率(%)比較

白色念珠菌97%(S)93(S)99(S)>95(S)

光滑念珠菌85-90%(SDD)50R92S-I>95S-I

近平滑念珠菌99%(S)4SDD99(S)>95(S)

熱帶念珠菌98%(S)58(S)99(S)>95(S)

克柔念珠菌5%R69R99S-I>95S-I季也蒙念珠菌>95%(S)?(S)>95(S)?R葡萄牙念珠菌>95%(S)?(S)>95(S)?R

菌種FluItrVoriAmBTheSANFORDGuidetoAntimicrobialtherapy36:74侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第21頁(yè)侵襲性念珠菌病治療試驗(yàn)

1994－年全球念珠菌薈萃試驗(yàn)

Rexetal.NEJM,1994Phillipsetal.EJCMID,1997Rexetal.CIDMora-DuarteJetal.NEJM

Abele-Hornetal.Infection,1996Tuiletal.ISICEM,Global150-608FLUdAMBFLUdAMB+5FCFLUdAMBFLUdAMB+FLUFLUITRVORdAMBFLU侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第22頁(yè)念珠菌感染指南推薦用藥IDSA念珠菌病實(shí)用治療指南()推薦PappasPGetal.ClinInfectDis

Jan15;38(2):161-189.中國(guó)衛(wèi)生部抗生素標(biāo)準(zhǔn)抗真菌部分。氟康唑(大扶康)可作為治療非中性粒細(xì)胞降低患者念珠菌血癥首選衛(wèi)生部抗生素標(biāo)準(zhǔn)深部真菌感染病原治療推薦用藥提議

治療念珠菌感染，宜首選氟康唑侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第23頁(yè)--曲霉菌流行病學(xué)、高危原因及治療侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第24頁(yè)侵襲性曲霉病死亡率逐年上升1980-1997年美國(guó)侵襲性真菌感染死亡率88.McNeilMMetal.ClinInfectDis.；33：641-647.19811986199119960.0每100,000人群死亡率曲霉菌其它真菌念珠菌侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第25頁(yè)1941例侵襲性曲霉病患者粗計(jì)死亡率958%

(1118/1941)87%

(247/285)49%

(142/288)60%

(97/161)88%

(74/84)基礎(chǔ)疾病感染部位死亡率(%)總計(jì)骨髓移植

白血病/淋巴瘤肺/彌散性CNS/

播散性90705030200104060809.LinSJetal.ClinInfectDis.；32：358-366.曲霉病已成為真菌感染第1位死因侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第26頁(yè)肺部是侵襲性曲霉病主要感染部位侵襲性曲霉菌感染部位調(diào)查結(jié)果33.PattersonTFetal.Medicine.；79：250-260.侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第27頁(yè)肺部曲霉菌治療病灶形成時(shí)間對(duì)臨床療效影響(早vs.晚)

GreeneRetal.ECMID侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第28頁(yè)侵襲性曲霉病大規(guī)模臨床研究匯總藥品對(duì)照組適應(yīng)癥N臨床有效率(％)研究卡泊芬凈無(wú)二線用藥(難治性或不耐受)37/8344.6Maertens威凡無(wú)一線用藥56/11648.3Denning威凡兩性霉素B一線用藥76/14452.8Herbrecht兩性霉素B威凡一線用藥42/13331.6HerbrechtDorninguez-GilA.etal.ClinDrugInvest.;27:197-205*3項(xiàng)臨床研究結(jié)果對(duì)比顯示：在非對(duì)照試驗(yàn)，威凡與卡泊芬凈治療侵襲性曲霉病有效率分別為48.3%和44.6%；在對(duì)照試驗(yàn)中，威凡治療侵襲性曲霉病有效率為52.8%。即使當(dāng)前沒有威凡和卡泊芬凈直接對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，但威凡在多項(xiàng)試驗(yàn)中臨床有效率均高于卡泊芬凈，同時(shí)，指南推薦意見也將威凡置于一線藥品選擇。侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第29頁(yè)ＴＨＥＮＥＷＥＮＧＬＡＮＤJOURNALof

MEDICING

3項(xiàng)國(guó)際關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療權(quán)威研究研究介紹３項(xiàng)研究匯總＊中性粒細(xì)胞降低伴發(fā)燒患者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療傳統(tǒng)兩性霉素ＢＶＳ脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ伏立康唑ＶＳ脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ卡泊芬凈ＶＳ脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ研究對(duì)象：中性粒細(xì)胞降低（＜５００）伴發(fā)燒患者經(jīng)抗細(xì)菌治療４～５天治療無(wú)效侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第30頁(yè)判定藥品療效指標(biāo)大樣本前瞻性對(duì)照研究（300-500例/組）綜合研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)總有效率退熱基礎(chǔ)真菌感染治愈預(yù)防突破真菌感染治療7天生存率無(wú)因毒性或無(wú)效停藥不過因藥品毒性或無(wú)效停藥：不是判斷藥品療效指標(biāo)退熱和7天生存率：也不是有效經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療直接后果侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第31頁(yè)抗菌藥品最可靠判斷標(biāo)準(zhǔn)？

所以，以下兩項(xiàng)指標(biāo)更能評(píng)價(jià)藥品療效：

基礎(chǔ)真菌感染治愈預(yù)防突破真菌感染基線真菌感染：研究開始第２天或其前存在感染突破性真菌感染：研究開始第３天或其后存在感染

已經(jīng)確立感染和發(fā)生突破性感染很可能都是經(jīng)驗(yàn)性治療客觀失敗，也可能是評(píng)價(jià)療效可靠終點(diǎn)．不過醫(yī)學(xué)界更期望真菌藥品預(yù)防突破性真菌感染效果更甚于治愈已確立基線感染．*ＮＥＮＧＪＭＥＤ３５１；１４ｗｗｗ．ＮＥＪＭ．ＯＲＧＳＥＰＴＥＭＢＥＲ３０，２００４侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第32頁(yè)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療有效率(%)：常規(guī)或脂質(zhì)體amphotericinB,Voriconazole或Caspofungin

AmphoB LiposomalAmphoBVoriconazole Caspofungin

(AmphoB)(Vorico)(Caspo) 病例總數(shù)

344

343

422 539

415

556總有效率

49.450.130.633.7

26.0 33.9退熱

58.158.036.541.4

32.5 41.2預(yù)防突破感染89.290.195.095.5

98.1 94.8基線感染緩解 72.781.866.725.9

46.2 51.97天生存率

89.5 92.794.189.2

92.092.6未因毒性或無(wú)效停藥

81.4 85.793.485.5

90.189.7

J.KLASTERSKY,NEJM侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第33頁(yè)威凡經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療成功率高98.1%90.1%94.8%89.7%威凡卡泊芬凈未因藥品毒副作用停藥未發(fā)生突破性真菌感染未發(fā)生突破性真菌感染未因藥品毒副作用停藥患者百分比(％)患者百分比(％)一項(xiàng)837l例隨機(jī)，對(duì)照，多中心研究，比較威凡和脂質(zhì)體兩性霉素B經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中性粒細(xì)胞降低伴發(fā)燒患者療效研究結(jié)果2一項(xiàng)１０９５例隨機(jī)，對(duì)照，多中心研究，比較卡泊芬凈和脂質(zhì)體兩性霉素B經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中性粒細(xì)胞降低伴發(fā)燒患者療效研究結(jié)果3407/415374/415527/556527/556突破性真菌感染極可能是經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療失敗表現(xiàn)，可能是評(píng)價(jià)臨床療效最可靠終點(diǎn)指標(biāo)之一1Klasterskyetal.NEnglJMed.;346:1445-1447.2.WalshTJ.etal.NEnglJMed.;346:225-234.3.WalshTJ.etal.NEnglJMed.;351:1391-1402威凡治療中性粒細(xì)胞降低患者未發(fā)生突破性真菌感染患者百分比９８％威凡治療中性粒細(xì)胞降低患者未因毒副作用停藥患者百分比９０％侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第34頁(yè)四種抗真菌藥體外抗菌譜伏立康唑

兩性霉素B脂質(zhì)體

伊曲康唑

卡泊芬靜

煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉白念光滑熱帶近平滑克柔組織胞漿菌新型隱球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌鐮刀菌屬足放線菌屬參考：1、各種產(chǎn)品說明書2、汪復(fù)張嬰元主編《實(shí)用抗感染治療學(xué)》。第一版北京人民衛(wèi)生出版社.年在一些資料中，土曲霉對(duì)兩性霉素B敏感率為25％－30％。在一些資料中，黑曲霉對(duì)伊曲康唑敏感率為36％－45％。侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第35頁(yè)２００７《熱病》桑福德抗微生物治療指南(36版)深部真菌感染首選抗真菌藥備選抗真菌藥曲霉病侵襲性(IPA)或肺外曲霉病伏立康唑兩性霉素B標(biāo)準(zhǔn)制劑或脂質(zhì)劑型聯(lián)適用藥：伏立康唑＋卡泊芬凈替換：卡泊芬凈，各種方案如患者療效好，適時(shí)改用口服伏立康唑鐮孢霉病(鐮刀菌病)伏立康唑兩性霉素B或脂質(zhì)體兩性霉素B特殊情況經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療5天后仍連續(xù)發(fā)燒中性粒細(xì)胞降低患者(念珠菌屬，曲霉屬)在抗細(xì)菌治療基礎(chǔ)上加用卡泊芬凈或伏立康唑輸注高營(yíng)養(yǎng)靜脈導(dǎo)管感染如念珠菌感染，選取伏立康唑或卡泊芬凈侵襲性真菌感染診療治療策略專家講座第36頁(yè)慣用抗真菌藥品特點(diǎn)比較氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈

抗真菌作用主要深部真菌淺部及深部真菌念珠菌屬.隱球菌屬.曲霉念珠菌／曲霉菌念珠菌與非白念對(duì)曲霉有效耐吡咯非白念.絲狀真菌對(duì)新型隱球菌無(wú)效曲霉大多耐藥對(duì)念珠菌屬敏感低(足放線菌屬,鐮刀菌屬)

(中國(guó)只同意曲霉菌)給藥路徑口，靜口(靜)口(靜)靜生物利用度(％)>80

33%(膠囊)>96

55%(溶液起效＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋CSF/穿透性(％)60-80<1>80不能透過不良反應(yīng)肝(輕)胃腸道胃腸道，肝毒性視覺肝毒性/低燒