傳統(tǒng)dmards的治療和新進展傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第1頁類風濕關節(jié)炎

傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第2頁

病理

RA基礎病理改變?yōu)榛ぱ?，類風濕結節(jié)，類風濕血管炎?；ぱ妆憩F(xiàn)突出，其特點為：1.襯里細胞層增厚

正?；ひr里細胞僅由1~2層細胞組成，而在RA，可增至8~10層細胞。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第3頁3.微血管新生

新生血管主要為毛細血管及高柱狀內(nèi)皮毛細血管后微靜脈。2.間質(zhì)層大量炎癥細胞侵潤

正?；らg質(zhì)僅有少許細胞成份，侵潤細胞主要為淋巴細胞，并以T細胞為主。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第4頁4.滑膜細胞表面表示各種激活抗原RA滑膜內(nèi)幾乎全部各類細胞均表示MHCⅡ類分子，其表示水平顯著高于正常人滑膜。5.血管翳形成及軟骨和骨組織破壞傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第5頁傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第6頁傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第7頁RA對生活質(zhì)量影響疼痛煎熬關節(jié)功效障礙心理健康影響喪失工作能力增加醫(yī)療費用支出傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第8頁RA治療目標：到達緩解方法：TightControl---Treat-to-Target以降低RA疾病活動度到達臨床緩解為目標愈加個體化治療策略傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第9頁傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第10頁－1990s1980s1970s和以前TIGHTCONTROL

控制病情藥？MTX＋生物制劑MTX＋生物制劑

改進病情藥早期聯(lián)合DMARDsDMARDs單藥或聯(lián)合慢作用藥單藥DMARDs二線藥對癥

治療RA策略轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第11頁RA藥品治療發(fā)展歷程傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第12頁甲氨蝶呤依那西普柳氮磺吡啶來氟米特英夫利昔單抗阿達木單抗傳統(tǒng)DMARDs生物DMARDsDMARDs：傳統(tǒng)DMARDs與生物DMARDs傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第13頁ACR類風濕關節(jié)炎指南主要詞匯更新主要詞匯定義DMARDs艾得辛（艾拉莫德片）羥基氯喹、來氟米特、甲氨蝶呤、米諾環(huán)素或柳氮磺胺吡啶DMARD聯(lián)合治療兩種及三種藥品聯(lián)合，多數(shù)以甲氨蝶呤為基礎，也有其它一些聯(lián)合（比如甲氨蝶呤+羥基氯喹，柳氮磺胺吡啶+羥基氯喹）抗TNF生物制劑阿達木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、英夫利昔或者戈利木單抗非抗TNF生物制劑阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗生物制劑抗TNF或非抗TNF生物制劑（8種生物制劑除外阿那白滯素）傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第14頁傳統(tǒng)DMARD有效，但療效難預測價廉，服用方便，適合長久使用起效慢副作用較多需增加劑量方能使療效最大化傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第15頁幾個DMARDs對比在機理上異同艾得辛來氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴細胞影響較小抑制T淋巴細胞增殖影響較小促進T淋巴細胞凋亡B淋巴細胞顯著抑制，作用強于LEF和MTX抑制，但不顯著影響較少無顯著抑制成骨細胞促進成骨細胞分化無顯著作用無抑制成骨細胞分化破骨細胞抑制破骨細胞生成，不影響細胞增殖抑制破骨細胞生成，影響細胞增殖基礎不抑制抑制破骨細胞生成，影響細胞增殖CIA炎癥顯著抑制顯著抑制顯著抑制顯著抑制MMP-1MMP-3顯著抑制促進MMP-1和MMP-3無報道無報道注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類風濕關節(jié)炎骨破壞中發(fā)揮關鍵作用。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第16頁生物制劑tDMARDs無效者有效快速起效療效持久改進身體機能和健康相關生活質(zhì)量（HRQOL）抑制疾病進展傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第17頁生物制劑（TNF抑制劑）價格昂貴使用不方便不適合長久使用傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第18頁生物制劑治療類風關tDMARDS治療失敗早期RA（病情高度活動）RA序貫治療傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第19頁小分子DMARDs依然是當前RA治療主流傳統(tǒng)DMARDs主導不一樣嚴重程度類風濕關節(jié)炎治療在此次調(diào)查研究中，約75％類風濕關節(jié)炎患者接收傳統(tǒng)DMARDs治療

Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,0102030405060708090Mild25.836.620.466.70.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.4SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Total189.1234.0275.4232.7KOLPerspective““WeusetraditionalDMARDsforordinaryarthritis[even]withoutadiagnosis.Thereforeanyonewhohassomeinflammation[inrheumatoidarthritis]getsaDMARD.”EUkeyopinionleaderRheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第20頁RA關節(jié)內(nèi)免疫損傷過程NEnglJMed;365:2205-19.傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第21頁YongwonChoi.etal.NatRevRheumatol.;5(10):543–548.正常人骨平衡及RA骨吸收傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第22頁

Schett,G.&Gravallese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664()RA滑膜炎破壞了骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定抑制骨破壞治療RA關鍵之一傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第23頁Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.;7:700–707.RA滑膜炎破壞與關節(jié)修復功效缺失RA骨破壞是滑膜炎造成成骨細胞分化被阻斷，破骨細胞活動增加；同時還與骨關節(jié)修復功效缺失相關。促進成骨細胞分化，恢復骨內(nèi)環(huán)境平衡很主要傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第24頁艾得辛對RA骨保護作用抑制破骨細胞，有效骨保護抑制破骨細胞生成-byH.Murao,etal()對RA軟骨保護抑制金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3-byDuF,etal()促進成骨細胞分化，促進骨重建促進Osterix分化來促進成骨細胞分化-byKuriyamaK,etal()全方位骨保護作用：傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第25頁艾得辛多靶點抑制破骨細胞和骨侵蝕作用

Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664()IgratimodIgratimodNFATc1傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第26頁

H.Murao研究了艾得辛在體外對破骨細胞生成影響，并與其它DMARDs進行對比，結果發(fā)覺：艾得辛呈劑量依賴性顯著抑制TRACP(一個磷酸酶)活性，但不影響細胞增殖，它還降低TRACP陽性多核細胞數(shù)量艾得辛抑制了成熟破骨細胞骨吸收活性艾得辛經(jīng)過抑制NFATc1表示來抑制破骨細胞生成和骨吸收，與其它DMARD不一樣，這種抑制并沒阻止細胞增殖(來氟米特和MTX都抑制細胞增殖)艾得辛抑制破骨細胞生成和骨吸收注：NFATc1-NuclearFactorofActivatedTcells活化T細胞核因子EULAR傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第27頁基質(zhì)金屬蛋白酶與RA

基質(zhì)金屬蛋白酶

促進新生血管形成激活含有潛在活性蛋白質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，主要由成纖維樣滑膜細胞(FLS)分泌。在類風濕關節(jié)炎關節(jié)軟骨破壞過程中起到關鍵作用。。艾得辛經(jīng)過抑制MMP-1和MMP-3保護軟骨組織促進骨形成參加軟骨細胞外基質(zhì)降解傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第28頁艾得辛抑制MMP-1和MMP-3DuFetal.IntImmunolpharmarcoonlinefirstⅢ期臨床試驗患者血樣MMP檢測提醒，艾得辛顯著抑制RA患者MMP-1和MMP-3。MMP-1MMP-3ng/mlng/ml*****傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第29頁DuFetal.IntImmunolpharmarcoonlinefirst艾得辛抑制MMP-1和MMP-3ng/mlng/mlng/ml*******ng/mlng/mlng/ml**********傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第30頁艾得辛抑制RA滑膜細胞侵襲性DuFetal.IntImmunolpharmarcoonlinefirstIL-1β、IL-17和TNF-α等細胞因子個別經(jīng)過激活RA成纖維滑膜細胞(FLS)分泌MMPs生成來破壞關節(jié)。研究發(fā)覺，艾得辛能顯著抑制這些相關細胞因子誘導RA侵襲性。TNF-αIL-1βIL-17****************Invassioness傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第31頁來氟米特不抑制滑膜細胞MMP表示AlexanderDetal.CellPhysiolBiochem;17:69–78傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第32頁K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.deCrombrugghe,Thenovelzincfinger-containingtranscriptionfactorosterixisrequiredforosteoblastdifferentiationandboneformation,Cell108()17–29.Osx是調(diào)控骨形成關鍵轉(zhuǎn)錄因子，在成骨細胞分化過程中發(fā)揮著關鍵作用。艾得辛促進成骨細胞分化傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第33頁艾得辛促進成骨細胞生成KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.Dec20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在條件下使Osx表示水平(RT-PCR)提升三倍。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第34頁艾得辛能顯著提升聽小骨中鈣含量KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.Dec20;299(5):903-9.影像學結果顯示：艾得辛組聽小骨新形成鈣含量是對照組1.7倍傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第35頁幾個DMARDs對比在機理上異同艾得辛來氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴細胞影響較小抑制T淋巴細胞增殖影響較小促進T淋巴細胞凋亡B淋巴細胞顯著抑制，作用強于LEF和MTX抑制，但不顯著影響較少無顯著抑制成骨細胞促進成骨細胞分化無顯著作用無抑制成骨細胞分化破骨細胞抑制破骨細胞生成，不影響細胞增殖抑制破骨細胞生成，影響細胞增殖基礎不抑制抑制破骨細胞生成，影響細胞增殖CIA炎癥顯著抑制顯著抑制顯著抑制顯著抑制MMP-1MMP-3顯著抑制促進MMP-1和MMP-3無報道無報道注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類風濕關節(jié)炎骨破壞中發(fā)揮關鍵作用。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第36頁在膠原誘導性關節(jié)炎(CIA)大鼠模型上，X線平片和CT檢測結果顯示：艾得辛能顯著抑制骨吸收和關節(jié)破壞。abcdefgA

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgB艾得辛抑制骨吸收和關節(jié)破壞FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy()Vol10No6傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第37頁艾得辛抑制炎癥和骨髓內(nèi)水腫FangDu,liang-jingLv,etal.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy,10:R136abcdefgsofttissueswelling(yellowarrow)andlocalizationofbonemarrowedema(yellowtriangle)

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)在CIA大鼠模型上，MRI檢測結果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制CIA炎癥和骨髓內(nèi)水腫。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第38頁總結—艾得辛對RA全方位骨保護作用破骨細胞：艾拉莫德經(jīng)過抑制NFATc1抑制破骨細胞生成和骨吸收，同時不干預細胞周期。RA軟骨：艾拉莫德獨特抑制MMP-1/MMP-3，能夠充分保護RA軟骨。成骨細胞：艾拉莫德促進成骨細胞分化，是當前為止發(fā)覺唯一含有該作用DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德顯著保護關節(jié)炎大鼠骨組織，能夠顯著抑制骨吸收和骨髓水腫傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第39頁在西方國家傳統(tǒng)DMARDs應用率非常高FocusingonEurope,theUKandSpaindrivethetrendinhighusageoftraditionalDMARDsintreatingRApatients,whileaslightlyloweruseofthedrugclassisobservedparticularlyinthemildandmoderategroups.ThehighusageofthedrugclassisexpectedasbothEU(EuropeanLeagueAgainstrheumatism)andUS(AmericanCollegeofRheumatology)guidelines,recommendinitiatingtraditionalDMARDtherapyfollowingthediagnosisofrheumatoidarthritisandoftenafterthefirstvisittotherheumatologist.0102030405060708090100WeightedmeanUSJapanFranceGermanyItalySpainUKRheumatoidarthritispatients(%)MildModerateSevereEarlyActiveMeanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingtraditionalDMARDtherapy,splitbycountryanddiseaseseverity,傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第40頁

中國DMARDs誤用現(xiàn)象普遍39%劉栩,栗占國等.中華風濕病學雜志;12(9):637.17%44%規(guī)范應用DMARDs未用過DMARDs未規(guī)范用過DMARDs傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第41頁中國RA治療巨大未滿足醫(yī)學需求和挑戰(zhàn)傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第42頁甲氨喋呤在風濕病中應用是治療RA首選DMARD，金標準多路徑給藥，小腸吸收，食物無影響，藥品相互作用。劑量與給藥次數(shù)？毒副作用？傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第43頁MTX單一治療2年臨床及

放射線改變隨訪匯報H.Wallin1

匯報theSWEFOTtrial

487例早期RA給MTX單一治療3個月，30％患者DAS28<3.2不再進入隨機，患者在今后1年中保持臨床緩解，該研究在2年后隨訪患者臨床/放射線487例均為早期RA，癥狀<1年，MTX快速增量至20mg/w3～4個月147患者DAS28<3.2，以后每3月隨訪評定，其中15例患者換用和加用其它DMARD或生物制劑60～70％患者連續(xù)臨床緩解Sharp-vdHeijdescore臨床緩解組進展4.06±1.85MTX單一用藥組進展3.97±0.85EULAR傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第44頁早期聯(lián)合治療更加好到達臨床緩解EULAR傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第45頁早期聯(lián)合治療更加好到達臨床緩解TheEarlyRheumatoidArthritisNetwork(ERAN)database

Herefordrheumatologyclinics，acombinationofDMARDs，(MTX),(SSZ)and(HCQ),October

maximumtolerateddoseswithin3monthsofadecisiontotreatusuallyatthetimeofdiagnosis93groupA(predecisiontousecombinationtherapyasroutine)

30groupB(postdecisiontousecombinationtherapyasroutine)achievedremission

wasstatisticallysignificantat2years(88vs47%,Fisher'sExactTestp<0.03)

suggeststhatagreaternumberofpatientswhowerestartedonearlycombinationtherapyEULAR傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第46頁DMARDs聯(lián)合治療依據(jù)Seminar

ArthritisRheum;40(5):371-88.傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第47頁相關MTX毒性MTX毒副反應與用藥劑量有相關，最小有效劑量7.5mg/w，可逐步增加劑量至30mg/wMTX臨床應用受毒副反應限制，關于MTX有效/毒性，取決于MTX對葉酸拮抗作用及不一樣代謝路徑。MTX毒性個體差異很大，與葉酸攝取和代謝基因多肽性相關，幾個常見葉酸基因變異TYMS,MTHFR,SLC19A1，基因網(wǎng)絡相互作用

決定了患者對MTX治療有效性及毒性反應。EULAREULAR傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第48頁相關MTX毒性MTX代謝通路：高半胱氨酸－甲硫氨酸－多聚胺通路（homocysteine-methionine-polyaminepathway）測定使用MTX患者血漿homocysteine(Hcy)較未用MTX對照組相比顯著增加，Hcy對血管內(nèi)皮有直接或間接毒性作用，更是心血管疾病危險原因。70名患者，age48±16years,45(64%)MTX組(Igroup),25(36%)未用MTX組(IIgroup).PlasmaHcyconcentrationsbyHPLCEULAREULARA.AyvazyanAnnRheumDis;69(Suppl3):211傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第49頁結果：MTX組比對照Hcy顯著升高(11,54±6,69vs8,84±4,34,p<0,05)MTX組28（62.2％）有不良反應，與plasmaHcylevel

無關聯(lián)

OR=1,58(0,45to5,94),p=0,33

27％（17/70）有心血管病highHcylevelandcardiovascularmorbidityOR=2,93(2,1to6,4),p<0,05sideeffectsn（％）nausea,vomiting19(67,8%),fatigue,headache13(46,4%),stomatitis9(32%),hepatotoxicity4(14,3%),leucopenia3(10,7%),opportunisticinfection3(10,7%),erectiondisturbances3(10,7%).A.AyvazyanAnnRheumDis;69(Suppl3):211MTX治療毒副作用可升高血漿Hcy，后者是心血管疾病新危險原因EULAR傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第50頁來氟米特在RA中應用EULAR

和ACR

推薦中國應用最多DMARDs之一療效與MTX相當可單用也可與其它傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑聯(lián)用傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第51頁來氟米特與抗TNF-α抑制劑聯(lián)用TheEffectivenessofLeflunomideasCo-TherapyofTNFihibitorsinRheumatoidArthritis.APopulationBasedStudyAnnRheumDis.

Jan;68(1):33-9.EpubJan29.1996年3月至年12月搜集到數(shù)據(jù)。

1218例患者：抗TNF+MTX(N=842)，

抗TNF包含：INF，ETN或ADA?？筎NF+LEF(N=260)，抗TNF+其它DMARDs(N=116)?？伎怂拱俜直蕊L險模型分析：撤藥率、毒副作用發(fā)生率?？v向回歸模型分析：x線損傷進展、功效殘疾評定、RA疾病活

動進展，療效界定：抗TNF制劑和傳統(tǒng)DMARDs適用整體保留率，長久X線損傷進展，功效喪失評定，RA疾病活動性改進。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第52頁來氟米特與抗TNF-α抑制劑適用傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第53頁LEF，MTX及其它DMARD與TNF制劑聯(lián)合治療RA撤藥率無顯著差異傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第54頁三組在放射學損害進展（p=0.77),功效殘疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活動度（DAS28,p=0.33）方面，三組間相同。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第55頁LEF肝臟毒性年5月4日，加拿大衛(wèi)生部：禁止來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)用。

CombineduseofleflunomideandmethotrexatehasnotbeenapprovedbyHealthCanadaandshouldnotbeprescribedunlessitisintheprofessionaljudgementofthephysicianthattheclinicalbenefitssignificantlyoutweighthedocumented(serious)risksforhepatotoxicity.EMEA（歐洲藥品評價組織）年在歐洲使用LEF患者中發(fā)覺296例肝臟不良反應，其中129例為嚴重不良反應，15例肝衰竭，9例死亡。所以提議注意LEF肝損害，而且不提議LEF與MTX聯(lián)用。年，美國FDA發(fā)覺49例使用LEF患者出現(xiàn)重度肝損傷，其中14例為肝衰竭，5例死亡。所以FDA對于來氟米特作出黑框警告：之前存在肝臟疾病或肝臟酶水平升高患者（ALT在正常值兩倍以上患者）禁止使用來氟米特；醫(yī)生應對服用其它可致肝損傷藥品（比如MTX）患者慎重給藥。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第56頁MTX與LEF治療安全性ARD..69(1):43–47.傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第57頁MTX與LEF治療安全性北美接收DMARDs治療RA病人研究MTX、LEF及MTX+LEF治療過程中出現(xiàn)肝損害研究MTX/LEF劑量與ALT/AST升高之間關系經(jīng)過與單藥對比，分析MTX+LEF治療中增加肝損害風險原因ARD..69(1):43–47.傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第58頁表1.試驗室檢測肝酶升高MTX與LEF治療安全性ARD..69(1):43–47.MTX+LEF治療肝損害風險性高于MTX或LEF單藥治療風險大小與MTX劑量相關：MTX10-17.5mg/周時，OR=2.91；MTX20mg/周時，OR=3.98傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第59頁怎樣選擇DMARDS？tMARDs?單藥抑或聯(lián)合？bDMARDs?傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第60頁ACR治療RA提議（）ACR，chicago傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第61頁ACR推薦：RA治療目標ACR尤其專業(yè)小組對早期RA及已經(jīng)證實RA做了推薦對疾病活動度設定治療目標，緩解抑或低疾病活動度傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第62頁ACR對于早期RA（<6個月）推薦目標：低疾病活動度或緩解DMARD單藥治療DMARD聯(lián)合治療（兩藥及三藥）DMARD單藥治療或HCQ和MTX抗TNF聯(lián)合或不聯(lián)合MTX或DMARD聯(lián)合治療（兩藥及三藥）疾病活動度不良預后特征不良預后特征低高無有無有中傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第63頁ACR對于已確定RA推薦低疾病活動度無預后不佳低疾病活動度預后不佳或中度以上疾病活動度DMARD單藥治療DMARD單藥治療或含MTXDMARD聯(lián)合治療（包含三藥聯(lián)合）再評定再評定A.加MTX,HCQ或LEF(如適用)B.增加或換用另一個DMARDC.增加或換用TNF生物制劑D.增加或換用非TNF生物制劑(阿巴西普或利妥昔單抗)再評定再評定再評定或不良事件E.增加或換用TNF生物制劑再評定或非嚴重不良事件F.換用另一個TNF生物制劑或非TNF生物制劑(阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗)再評定G.換用其它策略TNF轉(zhuǎn)換為非TNF或其它H.目標低疾病活動度或緩解傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第64頁咱們需要新小分子DMARD傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第65頁艾得辛?---小分子抗風濕新藥艾拉莫德結構式：化學名稱：

N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺通用名：艾拉莫德片商品名：艾得辛?分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第66頁傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第67頁艾得辛?傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第68頁艾得辛?-基礎屬性產(chǎn)品屬性適應癥適適用于活動性類風濕關節(jié)炎（RA）癥狀治療，適適用于男性及治療期間無生育要求婦女。報批類別1.1類新藥（未在我國外上市銷售藥品）產(chǎn)品類別改進病情抗風濕藥品（DMARDs）規(guī)格25mg/片，7片/板，2板/盒（一周劑量）使用方法用量口服。一次25mg，飯后服用，一日2次，早晚各1次。累積用藥時間暫限定在24周內(nèi)（含24周）。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第69頁艾得辛-全球第一家上市傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第70頁艾得辛-全球第一家上市傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第71頁艾得辛?-研發(fā)歷程傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第72頁藥理作用-抗炎作用艾得辛對急、慢性炎癥模型均顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛作用。艾得辛不一樣于傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥品，對禁食老鼠沒有表現(xiàn)出消化道潰瘍類不良反應。艾得辛能夠抑制高嶺土誘導炎癥反應中緩激肽增加。艾得辛在抑制花生四烯酸級聯(lián)反應方面與選擇性環(huán)氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制體外成纖維細胞釋放前列腺素，而且降低（角叉菜膠誘導生成）足跖腫脹炎性反應模型鼠炎性分泌物中PGE2量，但不影響模型鼠消化道粘膜中PG水平。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第73頁藥理作用-抑制免疫球蛋白小鼠B細胞培養(yǎng)中，艾得辛能夠顯著降低IgM產(chǎn)生，而且經(jīng)過脂多糖和/或IL-4誘導向IgG1同型轉(zhuǎn)換。在人類漿細胞瘤細胞系培養(yǎng)中（ARH-77細胞株），艾得辛能抑制自發(fā)性IgG抗體生成，但并不會影響細胞增殖。在由自體T細胞和抗CD3抗體誘導人類外周血B細胞中，艾得辛能夠同時抑制IgM和IgG生成，這個作用是按照濃度依賴模式進行。艾得辛對有絲分裂原誘導增殖反應以及抗CD40抗體和IL-4刺激下B細胞TARC（胸腺和活化調(diào)整趨化因子）生成均無影響。艾得辛抑制B細胞免疫球蛋白生成，不過不造成阻滯效應。在慢性類風濕試驗模型中，類風濕病灶好轉(zhuǎn)，同時高免疫球蛋白血癥改進。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第74頁藥理作用-抑制細胞因子在高劑量艾得辛和聯(lián)適用藥后，PBMCsIL-4及IL-17水平急劇下降。艾得辛治療后上升IL-6和IL-17水平劑量依賴性下降而且和關節(jié)腫脹程度呈正相關。艾得辛高劑量組能夠顯著降低TNF-α，IL-1β水平，不過低劑量組無此作用。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第75頁藥理作用-抗骨吸收作用在CIA大鼠模型中MRI檢測結果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制了CIA炎癥和骨髓內(nèi)水腫。X線平片和CT檢測結果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關節(jié)破壞。提醒艾得辛除治療RA外還可治療RA引發(fā)骨流失傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第76頁藥理作用-促骨形成作用在骨髓基質(zhì)細胞系ST2細胞中：rhBMP-2不存在時，Osx幾乎不表示；rhBMP-2存在時，艾得辛刺激Osx表示可提升三倍以上在前成骨細胞系MC3T3-E1細胞中：Osx表示不依賴于rhBMP-2證實艾得辛能夠直接刺激Osx表示而促進成骨細胞分化。深入研究發(fā)覺艾得辛能夠劑量依賴性地刺激ST2細胞和MC3T3-E1細胞分泌骨鈣素在rhBMP-2存在下使ST2細胞內(nèi)鈣含量提升14倍，形成礦化結節(jié)在小鼠體內(nèi)模型中，使聽小骨中鈣含量提升1.7倍大致標本、X線平片及鈣濃度測定結果顯示：艾得辛顯著增加新生骨中鈣含量，促進骨形成。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第77頁藥效學-抗炎作用劑量（mg/kg）1310對角叉菜膠引發(fā)大鼠足跖腫脹抑制率29.8%36.9%61.7%對大叔棉球肉芽腫抑制率29.8%36.4%48.1%對佐劑關節(jié)炎大鼠足跖腫脹抑制率28.4%35.2%47.6%傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第78頁藥效學-解熱鎮(zhèn)痛作用3、10和30mg/kg劑量給藥0.5h后鎮(zhèn)痛作用不顯著，30mg/kg劑量給藥1.5h后痛閾值顯著提升。大鼠口服同等劑量艾得辛能夠顯著降低扭體次數(shù)，扭體抑制率分別為39.2%、44.6%和52.0%，呈劑量依賴關系，ED50為24.8mg/kg。用內(nèi)毒素致熱后家兔口服艾得辛2、6和18mg/kg，對家兔都有不一樣程度解熱作用，降溫幅度以給藥后1～3h最為顯著。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第79頁毒理學研究項目結果急性毒性艾得辛對普通行為活動、呼吸、眼瞼、心率、體重、糞便排泄等無顯著影響，毒性對性別無差異6個月長毒安全無毒劑量為15mg/kg，為臨床每日最大用量（50mg/人/天）18倍（每人以60kg計算）9個月長毒安全劑量為4mg/kg致突變試驗試驗結果均為陰性生殖毒性可考慮15mg/kg/d劑量為大鼠致畸敏感期生殖毒性安全劑量普通生殖毒性劑量在15-60mg/kg/d時，對雌性和雄性大鼠生殖能力無顯著影響圍產(chǎn)期毒性15mg/kg/d劑量能夠作為艾得辛無圍產(chǎn)期生殖毒性劑量傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第80頁藥代動力學大鼠服用艾得辛原料5、10和20mg/kg劑量藥代動力學特征符合一級吸收。在大鼠體內(nèi)各組織中分布較廣，蛋白結合率低于30%。糞、尿、膽汁中原形物質(zhì)

總排泄量低于20%。Beagle犬口服艾得辛片劑相對生物利用度為132.5%。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第81頁82I期臨床研究-試驗方案單次給藥

完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三個劑量組給藥試驗，每組6人。屢次給藥

12名受試者完成25mg，每日2次×6天。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第82頁I期臨床研究艾得辛在體內(nèi)符合一室模型藥代動力學特征，口服治療劑量艾得辛

后，于3.8～4.7小時達血藥濃度峰值艾得辛生物利用度不受食物影響推薦臨床研究每次25mg，Bid傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第83頁84I期臨床研究-小結單次給藥組和屢次給藥組各劑量組試驗前后測定體溫、呼吸、脈搏、心肺聽診及腹部檢驗、心電圖均無異常。單次給藥組和屢次給藥組各劑量組未見有臨床意義血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功效異常。無血糖、血電解質(zhì)異常。各試驗組均無大便潛血試驗陽性。主要藥動學參數(shù)在受試者性別方面基礎無顯著差異。在治療劑量范圍內(nèi)（25mg～50mg），艾得辛暴露程度與劑量呈百分比。傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第84頁85Ⅱ期臨床試驗-概況研究目標：觀察艾得辛片治療活動性類風濕關節(jié)炎臨床療效和安全性試驗設計：多中心、隨機、雙盲、撫慰劑平行對照設計主要研究者：上海交通大學從屬仁濟醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位:6家國家藥品臨床試驗機構（風濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:

上海第二醫(yī)科大學統(tǒng)計教研室（蘇炳華教授）研究時間：年9月-年11月傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第85頁86Ⅱ期臨床試驗-入選標準采取美國風濕病協(xié)會1987年提出診療標準確診為RA關節(jié)功效為II-III級，篩查時病情為活動性年紀18-65歲，男女不限孕期女性患者同意在試驗期間采取有效避孕辦法自愿簽署知情同意書傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第86頁87II期臨床試驗-療效評價指標主要療效評價指標-ACR20

美國風濕病學會(ACR)標準患者壓痛及腫脹關節(jié)數(shù)都有20%改善同時，以下5項中最少3項有20%改進：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應蛋白是當前國際公認、使用最多療效評價指標次要療效評價指標ACR50、ACR70各個單項療效指標、試驗室指標NSAIDs加/撤藥率傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第87頁88RA患者(N=288)艾得辛50mg/天(N=96)艾得辛25mg/天(N=96)撫慰劑(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期臨床試驗-試驗方案

0周24周FAS：包含全部隨機化入組、使用過試驗用藥品病例PPS：全部符合試驗方案、依從性好、試驗期間未用禁止用藥、完成CRF病例傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第88頁89從6周開始到24周，艾得辛組ACR20均優(yōu)于撫慰劑組從18周開始，50mg組優(yōu)于25mg組Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）主要療效評價指標-ACR20傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第89頁90Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）

ACR20時間-效應分析6-24周，艾得辛組ACR20均顯著優(yōu)于撫慰劑組從18周開始，50mg組優(yōu)于25mg組時間-效應分析顯示艾得辛起效時間約為6周傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第90頁91從第6周開始到24周，50mg組ACR50均優(yōu)于撫慰劑組，和25mg組無顯著性差異Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）從第18周開始到24周，50mg組ACR70均優(yōu)于撫慰劑組，和25mg組無顯著性差異傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第91頁92Ⅱ期臨床試驗–療效評價（FAS集）M±Q休息痛

晨僵(min)壓痛關節(jié)數(shù)腫脹關節(jié)數(shù)關節(jié)功效日常生活能力撫慰劑組-5.0±26.0-30.0±90.0-2.0±9.0-2.0±8.0-0.0±1.00.10±0.5525mg組-15.0±35.0-60.0±60.0-4.00±10.5-4.5±9.0-0.0±1.0-0.25±0.650mg組-30.0±33.0-60.0±75.0-6.0±8.0-6.0±6.0-1.0±1.0-0.4±0.65P值(組間)<0.00010.0080.0480.0080.0020.006三組間單個療效評價指標改進程度分析（治療24周-0周）艾得辛顯著對單個療效評價指標改進程度均顯著優(yōu)于撫慰劑組傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第92頁93Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）艾得辛能顯著改進患者試驗室指標次要療效評價-試驗室指標(治療24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P組間0.00030.00840.44傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第93頁Ⅱ期臨床試驗-安全性評價P值0.540.830.038%艾得辛組不良反應、不良事件、主要不良事件均發(fā)生率均顯著高于撫慰劑組，兩組間差異無統(tǒng)計學意義傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第94頁Ⅱ期臨床試驗-安全性評價主要不良反應%三組間主要不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第95頁96Ⅱ期臨床試驗-小結艾得辛治療活動性類風濕關節(jié)炎起效時間較慢，需4-6周艾得辛組療效均顯著優(yōu)于撫慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組艾得辛對類風濕關節(jié)炎患者試驗室指標改進顯著優(yōu)于撫慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組三組均未發(fā)生嚴重不良事件，不良事件和主要不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義同時服用NSAIDs和艾得辛患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴重不良反應鑒于50mg組良好療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗期間推薦使用該劑量，擬深入評價艾得辛片治療活動性類風濕關節(jié)炎有效性和安全性傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第96頁97Ⅲ期臨床試驗-試驗方案研究目標：采取多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥品（MTX）平行

對照設計，評價艾得辛片治療活動性類風濕關節(jié)炎臨

床療效和安全性主要研究者：上海交通大學從屬仁濟醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位:12家國家藥品臨床試驗機構（風濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:

南京醫(yī)科大學流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學學系（于浩教授）研究時間：年-年傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第97頁98Ⅲ期臨床試驗-入選標準采取美國風濕病協(xié)會1987年提出診療標準確診為RA關節(jié)功效為II-III級，篩查時病情為活動性（年紀18-65歲，男女不限）孕期女性患者同意在試驗期間采取有效避孕辦法自愿簽署知情同意書傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第98頁99Ⅲ期臨床試驗-療效評價指標主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(ACR)標準：患者壓痛及腫脹關節(jié)數(shù)都有20%改進同時，以下5項中最少3項有20%改進：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應蛋白，是當前國際公認、使用最多療效評價指標次要療效評價指標ACR50、ACR70各個單項療效指標、試驗室指標NSAIDs撤藥率、受試者退出率傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第99頁RA患者(N=492)試驗組2艾得辛50mg/D(N=163)試驗組1艾得辛25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃鏡：39FAS:163PPS:142胃鏡：42FAS:163PPS:145胃鏡：34起始劑量試驗組1/2艾得辛

50mg/DMTX15mg/W負荷劑量0

周4周24

周Ⅲ期臨床試驗-試驗方案傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第100頁101Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）主要療效評價指標-ACR20從10-24周：試驗組2ACR20均顯著優(yōu)于試驗組1，與MTX組相近試驗組1:起始4周給予25mg/天試驗組2:起始4周給予50mg/天傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第101頁102Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）ACR20時間-效應分析證實II期結果：艾得辛起效時間為4-6周，和MTX相同試驗組1:起始4周給予25mg/天試驗組2:起始4周給予50mg/天傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第102頁103Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）各時間段內(nèi)三組間ACR70差異均無統(tǒng)計學意義0-17周時，三組間ACR50差異均無統(tǒng)計學意義在24周時MTX組ACR50優(yōu)于試驗組1，和試驗組2仍相近傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第103頁104Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）M±Q休息痛

晨僵(min)壓痛關節(jié)數(shù)腫脹關節(jié)數(shù)關節(jié)功效日常生活能力試驗組1-35.5±39.0-15.0±40.0-6.0±10.0-3.0±6.0-1.79±0.63-0.4±0.6試驗組2-33.0±40.0-10.0±30.0-5.0±9.0-2.0±7.0-1.74±0.57-0.3±0.65MTX組-29.0±36.5-10.0±30.0-4.0±9.0-1.0±5.0-1.69±0.61-0.3±0.65P值(組間)0.140.530.0180.0250.510.80三組間單個療效評價指標改進程度分析（治療24周-0周）試驗組1、2對休息痛、晨僵、關節(jié)功效和日常生活能力改進程度和MTX組差異均無統(tǒng)計學意義；試驗組2對壓痛和腫脹關節(jié)數(shù)改進程度優(yōu)于MTX組，和試驗組1相近傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第104頁105Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）次要療效評價–試驗室指標（治療24周-0周）ESRmm/hP值CRPmg/LP值RFU/mlP值試驗組1-8.61±25.47

<0.0001-4.90±24.28

0.004-31.20±120.0

<0.0001試驗組2-9.03±26.27

<0.0001-6.63±26.33

0.004-48.70±132.8

<0.0001MTX-11.38±26.58

<0.0001-8.83±31.88

<0.0001-42.20±133.0

<0.0001P值（組間）0.630.430.11試驗組患者ESR、CRP和RF均顯著改進，且程度與MTX組相同傳統(tǒng)dmards的治療和新進展第105頁106Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）IgAP值IgGP值IgMP值試驗組1-0.42±0.82<0.0001-0.76±4.200.001-0.31±0.43<0.0001試驗組2-0.54±0.90<0.0001-1.30±4.30<0.0001-0.32±0.55<0.0001MTX-0.23±0.900.0002-0.55±3.200.018-0.24±0.33<0.0001P值（組間）0.00140.140.08次要療效評價–試驗室指標（治療24周-0周）試驗組患者