肝纖維化的診治若干研究進(jìn)展第1頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化診治的若干研究進(jìn)展第2頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機(jī)理肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應(yīng)癥

--療效的考核第3頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機(jī)理肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應(yīng)癥

--療效的考核第4頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化的概述

肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展中由于肝內(nèi)ECM生成與降解失衡，導(dǎo)致過(guò)多的膠原在肝內(nèi)沉積；肝纖維化是一切慢性肝病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，常伴有炎癥并可發(fā)展為肝硬化。第5頁(yè)/共53頁(yè)常見(jiàn)肝纖維化病因A.M.GressnerJ.Cell.Mol.Med.Vol10,No1,2006pp.76-99第6頁(yè)/共53頁(yè)常見(jiàn)肝纖維化病因病毒性肝炎（乙、丙、丁型）脂肪肝（非酒精性/酒精性）血吸蟲(chóng)病膽汁淤滯性原發(fā)性膽汁性肝纖維化（肝內(nèi)長(zhǎng)期淤膽）繼發(fā)性膽汁性肝纖維化（肝外長(zhǎng)期梗阻）心源性肝纖維化（各種心臟、血管病變所致慢性充血性心功能不全引起）先天性肝纖維化（常染色體隱性遺傳?。┑?頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化與肝硬化肝纖維化是各種慢性肝病（如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病等）向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)病理過(guò)程阻止或減慢這一過(guò)程的發(fā)生與發(fā)展，可預(yù)防肝硬化和肝癌的發(fā)生

肝硬化已成為僅次于心腦血管病和惡性腫瘤的重大疾病第8頁(yè)/共53頁(yè)我國(guó)肝纖維化總?cè)藬?shù)大約：7000萬(wàn)

3500萬(wàn)（慢乙）+2000萬(wàn)（慢丙）1280萬(wàn)（脂肪肝）+145萬(wàn)（酒精肝）發(fā)生肝硬化人數(shù)100多萬(wàn)人/年（與病毒性肝炎有關(guān)），年死亡11萬(wàn)

約11萬(wàn)人/年（肝硬化）發(fā)生肝癌，80%與HBV、HCV相關(guān)，死亡40萬(wàn)人/年肝硬化與肝癌流行病學(xué)現(xiàn)狀第9頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機(jī)理肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應(yīng)癥

--療效的考核第10頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化形成機(jī)理第11頁(yè)/共53頁(yè)DavidA.Brenner,JCI,2005,115(2):209-218第12頁(yè)/共53頁(yè)Gressner等認(rèn)為HSC的激活可分為3個(gè)階段，即炎癥前期、炎癥期和炎癥后期，肝纖維化則發(fā)生在ECM合成大于降解的炎癥后期近年認(rèn)為肝纖維化是一種繼發(fā)性基因調(diào)控失調(diào)肝病

--參與ECM代謝的基因調(diào)控失調(diào)是造成肝纖維化的原因

--促使基因正常調(diào)控是肝纖維化的治療目的肝纖維化的機(jī)理進(jìn)展第13頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應(yīng)癥

--療效的考核第14頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化的診斷創(chuàng)傷性診斷

--組織病理學(xué)診斷非創(chuàng)傷性診斷

--病原性診斷

--臨床評(píng)估

--血清生化學(xué)診斷

--影像學(xué)診斷第15頁(yè)/共53頁(yè)組織學(xué)半定量評(píng)估系統(tǒng)目前有若干個(gè)半定量積分系統(tǒng)用于評(píng)估肝纖維化的分期(F).近年來(lái)臨床病理聯(lián)系中普遍注重分期診斷中判別有無(wú)明顯纖維化的意義.

評(píng)估F2與F3之間的纖維化進(jìn)展較F1與F2之間的進(jìn)展顯得更為重要。第16頁(yè)/共53頁(yè)

慢性肝炎分級(jí)、分期標(biāo)準(zhǔn)(病理學(xué)診斷)炎癥活動(dòng)度纖維化程度級(jí)G匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)S期纖維化程度0無(wú)炎癥無(wú)炎癥0無(wú)1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點(diǎn)狀壞死1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，限局竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN或嗜酸小體變性，點(diǎn)、灶狀壞死2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度PN融合壞死或見(jiàn)BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化4重度PNBN廣泛，累及多個(gè)小葉，（多小葉壞死）4早期肝硬化PN：碎屑?jí)乃溃ń缑嫜祝?；BN：橋接壞死。病理診斷以病因?yàn)榛A(chǔ)，按G，S確定慢性肝炎的輕、中、重度，診斷內(nèi)附分級(jí)分期。如中度慢性乙型肝炎G3S2。第17頁(yè)/共53頁(yè)組織病理學(xué)診斷的局限性創(chuàng)傷性檢查的限制性:病變和評(píng)估系統(tǒng)的影響:

肝纖維化的不均勻性分布常導(dǎo)致組織學(xué)評(píng)估錯(cuò)誤.

慢性肝病(CLD)的炎癥活動(dòng)性病理分級(jí)診斷準(zhǔn)確性(DA)

--應(yīng)用METAVIR系統(tǒng)評(píng)估肝臟左右葉之間的炎癥和纖維化可發(fā)現(xiàn)炎癥分級(jí)至少差異1級(jí)者為24%,而纖維化分期至少差異1期者為33%。

--Siddique等用Knodell系統(tǒng)評(píng)估肝右葉同一穿刺部位的2次標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)肝纖維化評(píng)估差異1期者高達(dá)45%。第18頁(yè)/共53頁(yè)病原性診斷1.相關(guān)病因:

確認(rèn)相關(guān)致病因素是判斷CLD肝纖維化持續(xù)進(jìn)展的基本條件。

2.隱源性肝炎及隱源性肝硬化:3.兩種或多種肝病并存:代謝性脂肪肝、慢性乙型病毒性肝炎(CHB)和CHC均是常見(jiàn)病因。

第19頁(yè)/共53頁(yè)臨床評(píng)估臨床評(píng)估的相關(guān)參數(shù):

病史、年齡、性別、病程、發(fā)病過(guò)程、治療情況、癥狀和體征等均是臨床評(píng)估參數(shù)。

預(yù)測(cè)CHC纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括:

--男性、感染時(shí)年齡>40歲

--感染年限、長(zhǎng)期嗜酒(>50g/d)--長(zhǎng)期免疫抑制(HIV、器官移植)--體重指數(shù)(BMI)增加、脂肪肝

--合并HBV感染、鐵負(fù)荷及對(duì)抗病毒藥無(wú)應(yīng)答第20頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化進(jìn)展速率的預(yù)測(cè):

臨床評(píng)估Poynard等依據(jù)感染期限與METAVIR系統(tǒng)的關(guān)系提出一公式,每年肝纖維化進(jìn)展速率=METAVIR單位(0~4)/感染期限(年)。如HCV感染8年,METAVIR為F3,

則每年纖維化進(jìn)展速率=3F/8年=0.375單位,由此大概推算發(fā)展到肝硬化(F4)時(shí)間=4F/每年肝纖維化進(jìn)展速率

=4/0.375=10.67年。第21頁(yè)/共53頁(yè)血清生化學(xué)診斷血清肝纖維化標(biāo)志物檢測(cè)

:--Ⅲ型前膠原肽(PⅢNP),Ⅳ型膠原(CⅣ)--透明質(zhì)酸(HA)、層粘素(LN)

這些標(biāo)志物并非肝臟特異性,它們主要反映基質(zhì)更新率而不是其沉積,其血清水平除受肝外部位炎癥活動(dòng)影響外,

肝竇內(nèi)皮功能不全及膽道排泌受阻可降低其清除率。

依單一血清肝纖維化標(biāo)志物對(duì)肝纖維化的評(píng)估作用有限，聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)肝纖維化的診斷。

第22頁(yè)/共53頁(yè)血清生化學(xué)診斷血清肝纖維化標(biāo)志物檢測(cè):

許多研究都表明HA對(duì)CHB、CHC及ALD均是現(xiàn)有血清

肝纖維化標(biāo)志物中最具臨床實(shí)用價(jià)值的一個(gè)指標(biāo)。

HA水平與肝內(nèi)膠原沉積量的相關(guān)系數(shù)約0.6

如與LN、PⅢNP、CⅣ聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估,則相關(guān)系數(shù)可升高達(dá)0.93。

第23頁(yè)/共53頁(yè)慢性肝炎血清肝纖維化指標(biāo)（HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN）具有下列實(shí)用價(jià)值：

⑴慢性肝病肝纖維化的發(fā)現(xiàn);⑵判斷肝纖維化程度與炎癥活動(dòng)度；

⑶判斷慢乙肝經(jīng)降酶治療，ALT復(fù)常后肝纖維化有無(wú)好轉(zhuǎn)，如肝纖維化指標(biāo)長(zhǎng)期處于高水平者提示有肝硬化的趨勢(shì)

⑷抗肝纖維化藥物療效考核；⑸急、慢性肝炎的鑒別及慢性肝炎輕、中、重度的分類

(中華內(nèi)科雜志2001;40：448)

血清生化學(xué)診斷第24頁(yè)/共53頁(yè)影像學(xué)診斷B超

2003年北京陳煜/王寶恩/賈繼東等報(bào)道制定了“肝臟超聲參數(shù)的積分標(biāo)準(zhǔn)”

肝實(shí)質(zhì)回聲/肝臟表面/肝臟邊緣/肝靜脈/脾臟面積5項(xiàng)參數(shù)綜合而成的超聲總積分,與纖維化分期的相關(guān)系數(shù)為0.822.超聲總積分>10分,診斷肝硬化的靈敏度為86.1%,特異性為96.5%.

CT和核磁共振(MR)

雖然CT灌注成像和MR頻譜分析對(duì)肝纖維化的診斷有一定作用,但其臨床意義仍較為有限

第25頁(yè)/共53頁(yè)Hepatology(47(2):370,380,592及48(5)；1718）Fibroscan(FS)2003年法國(guó)學(xué)者Sandrin等根據(jù)超聲反射波傳導(dǎo)速率與組織硬度相關(guān)的原理，采用切變彈性探測(cè)儀稱TE測(cè)定肝臟硬度，即所謂的纖維掃描（FS，TE）。至今已有很多報(bào)道，2008年報(bào)道急性病毒性肝炎FS測(cè)定肝臟的硬度增加，伴有急性肝損傷時(shí)FS發(fā)現(xiàn)肝硬化不可靠。2008年11月有報(bào)道肝內(nèi)膽汁郁積會(huì)影響肝臟硬度。第59屆美國(guó)肝病年會(huì)認(rèn)為BMI影響TE診斷（NO1374），另認(rèn)為T(mén)E與肝纖維化試驗(yàn)聯(lián)合檢測(cè)能判斷治療效果。第26頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應(yīng)癥

--療效的考核第27頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化治療發(fā)展史既往：肝纖維化一旦形成即持續(xù)存在發(fā)展晚近：肝纖維化甚至某種程度肝硬化在一定條件下是可逆的，必須抗肝纖維化治療。慢性肝病治療原則：祛除病因、抗肝纖維化、保肝對(duì)癥2002《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》：促使基因正常調(diào)控是肝纖維化的治療目的第28頁(yè)/共53頁(yè)公認(rèn)去除病因后，肝纖維化仍可繼續(xù)發(fā)展。

機(jī)理：活化的肝星狀細(xì)胞（HSC）通過(guò)自分泌或旁分泌再次激活HSC。故抗肝纖維化治療成為控制慢性肝病進(jìn)展不可缺少的環(huán)節(jié)。病因治療與抗肝纖維化治療

徹底治療原發(fā)病不能代替抗肝纖維化治療第29頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應(yīng)癥

--療效的考核第30頁(yè)/共53頁(yè)乙型、丙型肝炎病毒攜帶者乙肝、丙肝靜止期戒酒后酒精性肝纖維化脂肪性肝纖維化（治療原發(fā)病后）其他原因引起的慢性肝病患者肝活檢證實(shí)肝纖維化程度≥2期（S2）或血清肝纖維化指標(biāo)>正常2倍《中國(guó)消化病學(xué)雜志》2002年8月第3卷第四期抗肝纖維化治療的適應(yīng)癥(一）第31頁(yè)/共53頁(yè)抗肝纖維化治療的適應(yīng)癥(二）有專家提出抗病毒的同時(shí)進(jìn)行抗肝纖維治療：1）近期有研究發(fā)現(xiàn)活化的HSC具有抑制T細(xì)胞活化作用，不利于病毒清除。2）活化的NK細(xì)胞具有殺傷活化HSC的作用，臨床證實(shí)慢性肝病患者，特別是肝硬化者均有T細(xì)胞與NK細(xì)胞活性下降，數(shù)目減少，現(xiàn)也發(fā)現(xiàn)較多的抗肝纖維化藥也具有免疫增強(qiáng)作用。3）美國(guó)FDA希望開(kāi)始抗病毒藥與抗肝纖維化藥聯(lián)合治療，單一組分應(yīng)有生物學(xué)的合理性與安全性，但每一組分的自身有效并非需要?，F(xiàn)已開(kāi)始抗HCV與抗肝硬化治療的研究（Hepatology2008;47(2):605-612）

第32頁(yè)/共53頁(yè)總結(jié)2007年4篇文獻(xiàn)，HBV攜帶者，552例肝活檢：患者年齡>40歲（80.9%≥S2期）或脾長(zhǎng)度>10cm，厚度>4cm者（71.4%≥S2期）建議抗肝纖維化治療肝硬化伴明顯黃疸、腹水者，或伴其他嚴(yán)重器質(zhì)疾病，對(duì)這類病人不適用IFNγ抗肝纖維化治療，但可用安琺特。抗肝纖維化治療的適應(yīng)癥(三）第33頁(yè)/共53頁(yè)臨床醫(yī)生應(yīng)明確：

抗纖維化治療的目的是：

阻止或延緩慢性肝病患者發(fā)展成為肝硬化！第34頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化概述肝纖維化發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展肝纖維化診斷肝纖維化治療

--治療發(fā)展史

--適應(yīng)癥

--療效的考核第35頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化治療主要分兩類：

病因治療特異性抗肝纖維化治療(形成過(guò)程干預(yù)治療)ROCKEYCLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2005;3:95-107肝纖維化治療認(rèn)知進(jìn)展第36頁(yè)/共53頁(yè)第37頁(yè)/共53頁(yè)肝纖維化藥物治療三階段A.M.GressnerJ.Cell.Mol.Med.Vol10,No1,2006pp.76-99第38頁(yè)/共53頁(yè)已應(yīng)用于臨床的藥物西藥（1）干擾素：IFN-α與IFN-γ在體外及體內(nèi)均可抑制膠原合成，而IFN-γ更有效。經(jīng)多年臨床應(yīng)用，IFN-γ也有諸多不足之處，腹水、黃疸、ALT水平很高，白細(xì)胞與血小板明顯減少等病情嚴(yán)重者不適使用。摘自《中華肝臟病雜志》2008年3月第16卷第3期第39頁(yè)/共53頁(yè)IFN-γ治療前、后肝病理改變IFN-γ組（54例）前/后對(duì)照組（29例）前/后炎癥程度評(píng)分14.4±5.2/7.6±3.614.6±5.4/14.8±5.3肝纖維化程度評(píng)分13.8±5.8/10.1±5.113.2±6.8.12.6±4.8肝組織HBV-DNA（原位雜交）40(74.1%)21(72.4%)自ClinGastroentHepatol2005;3(8):819~828第40頁(yè)/共53頁(yè)（2）安琺特(復(fù)方牛胎肝提取物片）：2007年10月《中華肝臟病雜志》多中心臨床（上海華山／廣州中山三院／沈陽(yáng)傳院）研究報(bào)道。結(jié)果顯示：血清肝纖維化標(biāo)志物較治療前（0周）比較顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肝活體組織病理檢查顯示，治療后肝組織纖維化分期比治療前有明顯降低（P＜0.01)已應(yīng)用于臨床的藥物第41頁(yè)/共53頁(yè)血清纖維化指標(biāo)的變化

項(xiàng)目

治療前（0周）

治療后（24周）

隨訪（36周）

HA279.17±81.39136.84±56.6786.88±40.70LN170.78±73.04112.51±39.4960.77±31.82Ⅳ-C153.72±60.08112.41±43.1096.31±44.11三項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)治療后（24周）與治療前（0周）P＜0.05三項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)治療后（36周）與治療前（0周）P＜0.05《中華肝臟病雜志》2007年10月第15卷第10期

肝纖維化指標(biāo)較治療前明顯降低且停藥三個(gè)月后依然維持降低效果第42頁(yè)/共53頁(yè)肝臟活組織病理的變化

S0S1S1-2S2S2-3S3S3-4S4治療前(0周)020829116治療后(24周)510180734治療前:S3-S4占74%治療后:S1-S2占50%，S0占13%n=38例《中華肝臟病雜志》2007年10月第15卷第10期

第43頁(yè)/共53頁(yè)

首都醫(yī)大附屬佑安醫(yī)院最新報(bào)道，安琺特對(duì)NASH大鼠的研究，結(jié)果顯示治療后ALT、AST、膽固醇、血糖水平明顯降低，肝脂肪變性程度、炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度、壞死程度減輕。中華肝臟病雜志2009年2月（17（2）：141-142）第44頁(yè)/共53頁(yè)（3）皮質(zhì)類固醇激素：目前僅在兩類慢性肝病時(shí)證實(shí)有效。一類是自身免疫性肝炎，另一類是重癥酒精性肝炎特別是對(duì)有腦病癥狀的患者。（4）秋水仙堿：從1986年開(kāi)始報(bào)道對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的許多生物化學(xué)指標(biāo)有改善，近有報(bào)道秋水仙堿對(duì)于纖維化和生存率均沒(méi)有明顯改善。（5）水飛薊素：有抗脂質(zhì)過(guò)氧化和纖維形成的作用，但是對(duì)抗纖維化的結(jié)果不一致。摘自《中華肝臟病雜志》2008年3月第16卷第3期已應(yīng)用于臨床的藥物第45頁(yè)/共53頁(yè)（6）熊去氧膽酸：用于原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療（7）多不飽和磷脂酰膽堿：對(duì)肝臟炎癥和纖維形成中的氧化應(yīng)激過(guò)程進(jìn)行有效的抗氧化作用。（8）白細(xì)胞介素（IL）-10：IL-10是抗炎和免疫抑制的細(xì)胞因子，可以減輕肝內(nèi)炎癥和纖維化（9）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以觀察到肝組織纖維化程度減輕（10）吡非尼酮（Pirfenidone）：在多種肝纖維化動(dòng)物模型中證實(shí)了吡非尼酮可阻斷纖維化（11）其它：已酮可可堿、過(guò)氧化物酶體增殖物受體γ激動(dòng)劑等摘自《中華肝臟病雜志》2008年3月第16卷第3期已應(yīng)用于臨床的藥物第46頁(yè)/共53頁(yè)中醫(yī)藥比較有代表性的抗肝纖維化中藥復(fù)方有：861合劑

319方（扶正化瘀膠囊）復(fù)方鱉甲軟肝片等摘自《中國(guó)消化病學(xué)雜志》2002年8月第3卷第四期已應(yīng)用于臨床的藥物第47頁(yè)/共53頁(yè)抗肝纖維化療效評(píng)價(jià)療效評(píng)估的基本原則：1.分別按肝組織病理學(xué)和臨床評(píng)定系統(tǒng)評(píng)估其療效，不以“總有效率”作為判定療效標(biāo)準(zhǔn)；2.療效考核包括治療終止時(shí)效果及停藥3月或更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的持續(xù)效果；3.有效者應(yīng)在停藥后病情無(wú)反復(fù)或再次用藥仍有效。肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)《中華肝臟病雜志》2002年10月第48頁(yè)/共53頁(yè)非創(chuàng)