立足療效，兼顧安全老年2型糖尿病患者個體化治療策略立足療效兼顧安全亞莫利第1頁老年T2DM患者血糖管理策略格列美脲臨床應(yīng)用解析立足療效兼顧安全亞莫利第2頁–2030全球糖尿病患病率推測DMasHurricaneKatrinabroughttoNewOrleans糖尿病風(fēng)暴席卷全球V.Fonseca.6ADA立足療效兼顧安全亞莫利第3頁IDF糖尿病地圖：預(yù)計至2030年，中低收入國家中60~79歲年紀(jì)段T2DM患者人數(shù)將呈大幅增加WhitingDR,etal.DiabetesResClinPract.Dec;94(3):311-21.LIC:低收入國家;LMIC:中低收入國家;UMIC:中高收入國家;HIC:高收入國家.成年（20-79歲）糖尿病患者數(shù)年紀(jì)（歲）4立足療效兼顧安全亞莫利第4頁當(dāng)前，中國T2DM患者群年紀(jì)分布已逐步趨向老齡化XuY,etal.JAMA.Sep4;310(9):948-59.

年紀(jì)(歲)在年中國展開一項針對全國代表性樣本調(diào)查，共包括98,658名成年人，意在評定普通中國人群中糖尿病患病率與控制率。5立足療效兼顧安全亞莫利第5頁在中國城市地域，逾30%T2DM患者

同時罹患心血管慢性并發(fā)癥LiuZ,etal.HealthQualLifeOutcomes.Jun26;8:62.T2DM患者心血管慢性并發(fā)癥患病率（%）一項自年3月至年7月開展覆蓋中國4大城市（上海、廣州、北京、成都）共計15家綜合醫(yī)院1,524名2型糖尿?。═2DM）患者橫斷面研究，意在搜集T2DM疾病人口學(xué)特征、疾病表現(xiàn)與并發(fā)癥情況?？傮w僅有1項心血管事件同時存在2項心血管事件同時存在3項心血管事件6立足療效兼顧安全亞莫利第6頁各種原因促使糖尿病患者低血糖風(fēng)險發(fā)生增加1老年或合并CVDT2DM患者其低血糖發(fā)生風(fēng)險增加1.KalraS,etal.IndianJEndocrinolMetab.Sep;17(5):819-34.2.中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國糖尿病患者低血糖管理教授共識.中國內(nèi)分泌發(fā)泄雜志.Aug;28(8):619-623.3.GravelingAJ,etal.DiabetesMetab.Oct;36Suppl3:S64-74.

*低血糖感知受損3（Impairedawarenessofhypoglycemia,IAH）：一個與糖尿病治療相關(guān)取得性并發(fā)癥，出現(xiàn)在1型糖尿病和經(jīng)胰島素治療2型糖尿病患者中，表現(xiàn)為患者對低血糖發(fā)生感知能力減弱或消失。生活習(xí)慣不規(guī)律/改變晚點/忘記吃飯、整晚空腹、鍛煉或體重下降、飲酒過量，等低血糖患者意識情況發(fā)生改變（如：睡眠狀態(tài)等）、一些不可預(yù)知突發(fā)情況（如：發(fā)生嘔吐、注射后需要暫時外出等）老年人（＞65歲）有嚴(yán)重合并癥者合并心血管疾病（CVD）、嚴(yán)重肝腎功效不全，等曾經(jīng)發(fā)生過嚴(yán)重低血糖低血糖感知受損*其它長病程（＞15年）7立足療效兼顧安全亞莫利第7頁降糖策略需要個體化治療方案個體化治療方案平衡降糖獲益與風(fēng)險怎樣制訂個體化治療？1.JAYS.SKYLER,et,al,DiabetesCare.,32:187-192.

2.InzucchiSE,etal.Diabetologia.Jun;55(6):1577-96.指南指導(dǎo)下個體化治療包含：針對不一樣人群個體化地制訂降糖目標(biāo)個體化地制訂治療方案8立足療效兼顧安全亞莫利第8頁AACE指南指出：

降糖治療選擇需要基于患者類型與藥品本身屬性降糖治療選擇需要基于患者類型與藥品本身屬性影響藥品選擇屬性包含：低血糖風(fēng)險、體重增加風(fēng)險、方便性、價格以及對心臟、肝臟、腎臟疾病安全GarberAJ,etal.EndocrPract.Mar-Apr;19(2):327-36.9立足療效兼顧安全亞莫利第9頁年中國2型糖尿病治療指南推薦：

胰島素促分泌劑適合用于起始治療中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會.中華糖尿病雜志.,6(7):447-498.10立足療效兼顧安全亞莫利第10頁磺脲類藥品一直是指南推薦關(guān)鍵治療之一指南名稱對磺脲類藥品推薦ADA聯(lián)合首選之一AACE單藥/聯(lián)合首選之一IDF老年一線CDS一線IDF一線立足療效兼顧安全亞莫利第11頁IDF老年指南一樣推薦磺脲類藥品作為一線治療“對于能夠自主進(jìn)食而且有能力發(fā)覺并處理低血糖老年患者，磺脲類藥品是理想選擇……但應(yīng)選擇低血糖風(fēng)險較小磺脲并防止使用格列本脲?！?-IDF老年2型糖尿病指南生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)二甲雙胍磺脲類或DPP-4抑制劑一線治療二線治療假如HbA1c不達(dá)標(biāo),選擇下一步阿卡波糖或格列類或胰島素或SGLT2抑制劑或TZD磺脲類或DPP-4抑制劑二甲雙胍(假如不是一線選擇)阿卡波糖或格列類或GLP-IRA或SGLT2抑制劑或TZD三線治療DPP-4抑制劑或磺脲類基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素GLP-IRA阿卡波糖或格列類或SGLT2抑制劑或TZD后續(xù)選擇改變口服藥或基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素GLP-IRA基礎(chǔ)+餐時胰島素立足療效兼顧安全亞莫利第12頁新型磺脲--格列美脲獨特雙重作用機(jī)制格列美脲含有雙重作用機(jī)制:生理性促進(jìn)胰島素分泌、改進(jìn)胰島素抵抗；格列美脲可同時有效針對2型糖尿病兩個主要病理生理異?！葝u素分泌缺點和胰島素抵抗13立足療效兼顧安全亞莫利第13頁格列美脲獨特結(jié)合位點：快速結(jié)合，快速解離格列美脲與磺脲受體65kDa亞單位結(jié)合，與傳統(tǒng)磺脲類結(jié)合位點（140kDa亞單位）不一樣，從而做到與受體快速結(jié)合，快速解離KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.14立足療效兼顧安全亞莫利第14頁一項體外試驗，分析3H標(biāo)識磺脲類與體外培養(yǎng)大鼠胰島β細(xì)胞結(jié)合和解離速度，以明確格列美脲和格列苯脲與受體結(jié)合和解離不一樣快速解離、低血糖少快速結(jié)合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77.格列美脲與結(jié)合受體解離速度比格列苯脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲與受體結(jié)合速度比格列苯脲快2.5-3倍，更加快起效0102030405060708090分鐘格列美脲

格列苯脲10080604020結(jié)合3H磺脲類(%)3H磺脲類與β細(xì)胞解離動力學(xué)結(jié)合3H磺脲類(最大%)格列美脲格列苯脲051015202530354045分鐘806040201003H磺脲類與β細(xì)胞結(jié)合動力學(xué)格列美脲結(jié)合和解離速度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲15立足療效兼顧安全亞莫利第15頁格列美脲同時改進(jìn)第一時相和第二時相胰島素分泌一項評價格列美脲對2型糖尿病患者胰島素敏感性及分泌作用研究入選了11例肥胖2型糖尿病患者，在用格列美脲治療(2-16mg/天)前、治療中都進(jìn)行了正常葡萄糖及高糖鉗夾試驗KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.;25:1607-11180200220240260280300時間（min）5004003002001000血漿胰島素水平（pmol/L）正常對照組糖尿病患者給藥后糖尿病患者給藥前糖尿病患者使用格列美脲之后，顯著改進(jìn)了第一時相和第二時相胰島素分泌第一時相第二時相16立足療效兼顧安全亞莫利第16頁格列美脲生理性促胰島素分泌一項體外試驗，研究格列美脲對人體胰島細(xì)胞作用，將分離胰島細(xì)胞放入不一樣濃度格列美脲和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評定0、1、10、100μmol/L格列美脲對胰島素分泌影響，以確定胰島細(xì)胞對不一樣濃度葡萄糖和格列美脲反應(yīng)DelGuerra,etal.ActaDiabetol;37(3):139-41.葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲濃度(μmol/L)在生理情況下，胰島素分泌量伴隨葡萄糖濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時，胰島素分泌量并沒有伴隨格列美脲濃度增加而顯著增加格列美脲血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺在相同劑量下，格列美脲促泌作用伴隨葡萄糖濃度升高而增加同時，格列美脲促泌作用也與藥品劑量相關(guān)在低葡萄糖濃度下，增加格列美脲劑量，促泌作用卻沒有顯著增加，從而降低了低血糖風(fēng)險17立足療效兼顧安全亞莫利第17頁格列美脲經(jīng)過擬胰島素作用改進(jìn)胰島素抵抗MüellerＧ,etal.MolecularMedicine;6(11):907-33格列美脲經(jīng)過旁路激活胰島素受體后路徑,發(fā)揮胰外作用,改進(jìn)胰島素抵抗18立足療效兼顧安全亞莫利第18頁格列美脲在相同降糖強(qiáng)度下，較格列苯脲

節(jié)約41%內(nèi)源性胰島素分泌DraegerKE,etal.HormMetabRes1996;28(9):419-2514.2%前瞻性、雙盲、對照研究，比較格列美脲和格列苯脲在降糖同時胰島素水平納入1044例既往用格列苯脲治療2型糖尿病患者，隨機(jī)接收格列美脲1mg/天或格列苯脲2.5mg/天治療，并逐步加大劑量，共治療1年03６９12

1514.2%格列美脲（n=524）格列本脲（n=520）8.3%(%)到達(dá)相同降糖作用下，血清胰島素水平增加P<0.05

節(jié)約41%

胰島素分泌立足療效兼顧安全亞莫利第19頁格列美脲優(yōu)化劑量4mg/天，療效與安全統(tǒng)一MATTHEWC.RIDDLE.DiabetesCare.;31(2):S125-130.到達(dá)療效與安全統(tǒng)一100500248HbA1C降低最大效應(yīng)百分比（%）低血糖劑量（mg/天）20立足療效兼顧安全亞莫利第20頁格列美脲較格列苯脲低血糖更少DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.;17(6):467-73.隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心研究納入577例既往接收磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳２型糖尿病患者隨機(jī)接收格列美脲或格列苯脲治療１年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲低血糖發(fā)生率較低在德國進(jìn)行一項為期4年前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大型3級醫(yī)院30768例2型糖尿病患者結(jié)果顯示，在長久治療中，格列美脲治療所致嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率低于格列苯脲癥狀性低血糖發(fā)生率

(％)(治療一個月)格列美脲1~16mg/天*(n=289)格列苯脲1.25~20mg/天(n=288)短期治療，格列美脲低血糖風(fēng)險僅為格列苯脲1/31.75.0P=0.0140123456長久治療，格列美脲低血糖風(fēng)險僅為格列苯脲1/7嚴(yán)重低血糖發(fā)生率(次/1000人年)(治療4年)0.865.60123456格列苯脲(n=1721)格列美脲(n=1768)21立足療效兼顧安全亞莫利第21頁格列美脲正確體重影響為中性與基線相比，格列美脲治療使患者在各個時間點體重均取得顯著降低格列美脲即使提升BMI<25kg/m2患者體重，但卻顯著降低了BMI>25kg/m2者體重***與基線相比：*P<0.0001，**P<0.05,#P<0.005，?P=0.0001#<25kg/m225-30kg/m2>30kg/m2-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14個月12個月18個月WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice

;61:13-9???體重改變均值(kg)體重改變(%)研究發(fā)覺格列美脲長久治療，能夠降低部分患者體重，對不一樣BMI患者體重影響也不一樣，提醒格列美脲對體重影響成中性。22立足療效兼顧安全亞莫利第22頁不一樣磺脲類藥品對心血管影響不一樣研究結(jié)論：在同等降糖情況下，與傳統(tǒng)磺脲類藥品相比，格列美脲降低對心血管活性影響Horm.Metab.Res.1996(28)496—507-40-32舒張時冠脈血流量改變(%)舒張時冠脈阻力改變(%)+Dp/dtmax改變(%)100格列齊特格列苯脲格列美脲

0格列齊特格列苯脲格列美脲020406080-10-20-30-50格列齊特格列苯脲格列美脲-8-16-240-40舒張終末期長度改變(%)格列齊特格列苯脲格列美脲

0格列齊特格列苯脲格列美脲06121824246810格列齊特格列苯脲格列美脲0-20-40-60-80節(jié)段收縮改變(%)收縮終末期長度改變(%)30其它組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異代表局部冠脈循環(huán)指標(biāo)：舒張時冠脈血流量、舒張時冠脈阻力和左心室內(nèi)壓最大上升速率（+Dp/dtmax）改變，表示，格列苯脲與格列美脲相比顯著增加冠脈阻力，降低冠脈血流量；代表心肌收縮功效指標(biāo)：舒張終末期長度、收縮終末期長度和節(jié)段收縮改變，表示，格列苯脲與格列美脲相比顯著影響心肌收縮功效*******P<0.05vs.格列苯脲、格列齊特立足療效兼顧安全亞莫利第23頁：格列美脲不影響心肌肉缺血預(yù)適應(yīng)動物試驗，比較不一樣磺脲類對缺血預(yù)適應(yīng)心肌保護(hù)效應(yīng)影響離體心臟灌流鼠心臟模型分為5組：(1)對照組；(2)IPC組；(3)IPC+格列苯脲(10μmol/L)組；(4)IPC+格列美脲(10μmol/L)組；(5)IPC+格列齊特(50μmol/L)組CHINESEMEDICALSCⅡNCESJOURNAL.;23(3):162-16850403020100缺血對照組IPCIPC+格列美脲

IPC+格列苯脲IPC+格列齊特梗死面積(%)**與對照組比較：P<0.0143.3%23.7%24.6%40.4%*33.1%*IPC：缺血處理立足療效兼顧安全亞莫利第24頁針對CHD患者缺血預(yù)適應(yīng)研究設(shè)計KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.患者人群選取行簡單冠狀動脈血管成形術(shù)穩(wěn)定性冠心病患者隨機(jī)分組撫慰劑(n=15)生理鹽水，藥丸3min,隨即一個9min進(jìn)行短暫注射1mg在3min內(nèi)靜脈注射完成，隨即9min給予18μg·min-1融入水注射(目標(biāo)濃度為300ng·ml-1)亞莫利?(n=15)格列苯脲(n=15)2mg靜脈注射要超出3min完成，隨即9min給予60μg·min-1融入水注射(目標(biāo)濃度為400ng·ml-1)評定格列美脲與格列苯脲對心肌缺血預(yù)處理情況一項多中心，平行性，雙盲，撫慰劑對照研究立足療效兼顧安全亞莫利第25頁KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.p=0.01p=0.049p=NS研格列美脲不抑制心肌缺血預(yù)適應(yīng)，優(yōu)于格列本脲立足療效兼顧安全亞莫利第26頁不影響線粒體K通道,不減弱對其保護(hù)作用DavisSN.JDiabetesComplications.;18(6):367-76.格列美脲格列苯脲激活KATP通道缺血再灌注格列苯脲主要循環(huán)心肌細(xì)胞深入缺血不減弱對線粒體/細(xì)胞膜保護(hù)作用細(xì)胞死亡格列美脲選擇性作用于細(xì)胞膜KATP通道傳統(tǒng)SU同時激活細(xì)胞膜和線粒體KATP通道立足療效兼顧安全亞莫利第27頁老年T2DM患者血糖管理策略格列美脲臨床應(yīng)用解析立足療效兼顧安全亞莫利第28頁病例李某，男性，63歲，退休職員年3月主因“口渴、多飲多尿六個月”就診某醫(yī)院門診，確診為2型糖尿病。給予生活方式干預(yù)及二甲雙胍，500mgTID治療。既往無高血壓、無心血管疾病史年9月復(fù)診時體格檢驗：

BP

130/75mmHg，身高175cm，體重80kg，BMI26.1kg/m2，腰圍88cm臀圍101cm

試驗室檢驗：

FPG8.4mmol/L，PG2h11.7mmol/L，HbA1c8.6%尿常規(guī)Glu（+）、尿酮體（-）肝腎功效和血脂正常范圍診療：

2型糖尿病29立足療效兼顧安全亞莫利第29頁血糖控制目標(biāo)必須個體化

基于《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)教授共識》推薦HbA1c水平適用人群＜6.0%新診療、年輕、無并發(fā)癥及伴發(fā)疾病，降糖治療無低血糖和體重增加等副作用；無須降糖藥干預(yù)者；糖尿病合并妊娠；妊娠期新發(fā)覺糖尿?。?.5%＜65歲無糖尿病并發(fā)癥和嚴(yán)重伴發(fā)疾病；計劃妊娠糖尿病患者＜7.0%＜65歲口服藥不能達(dá)標(biāo)而適用或改用胰島素治療；≧65歲，無低血糖風(fēng)險，臟器功效良好，預(yù)期生存期＞；接收胰島素治療計劃妊娠糖尿病患者≦7.5%已經(jīng)有心血管疾病或心血管疾病極高危＜8.0%≧65歲，預(yù)期生存期5~＜9.0%≧65歲或惡性腫瘤預(yù)期生存期＜5年；低血糖高危人群；執(zhí)行治療方案困難者，如精神、智力或視力障礙等；醫(yī)療等條件過差30立足療效兼顧安全亞莫利第30頁下一步治療方案選擇1調(diào)整二甲雙胍劑量？當(dāng)前已經(jīng)1500mg/D,而二甲雙胍最大日治療劑量為

mg，且基于當(dāng)前血糖水平，單藥已經(jīng)極難有效控制血糖

2聯(lián)合其它口服降糖藥？

考慮聯(lián)合其它口服降糖藥符合指南推薦3聯(lián)合胰島素？

往往需要先聯(lián)合口服藥，無效后再考慮加用胰島素病例2

31立足療效兼顧安全亞莫利第31頁磺脲類是年ADA/EASD指南推薦聯(lián)適用藥首選降糖藥32立足療效兼顧安全亞莫利第32頁MET聯(lián)合格列美脲，全方面降糖效果更顯著CharpentierG,etal.DiabeticMedicine;18(10):828-34.一項多中心、隨機(jī)、雙盲研究372例MET單藥治療控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)T2DM患者隨機(jī)接收MET＋撫慰劑、格列美脲

＋撫慰劑或格列美脲

＋MET治療，共20周格列美脲聯(lián)合MET：全方面降糖效果更顯著33立足療效兼顧安全亞莫利第33頁格列美脲聯(lián)合MET：

低血糖發(fā)生少González-OrtizM,etal.JDiabetesComplications.;23(6):376-9.楊敏等.實用醫(yī)學(xué)雜志.;25(13):2153-4.一項隨機(jī)、雙盲、多中心12個月臨床試驗152名入組前3個月接收MET，或格列苯脲單藥治療或ADA推薦營養(yǎng)治療，但血糖控制不佳T2DM患者，隨機(jī)分為兩組：MET1000mg+格列美脲?2mg或+格列苯脲10mg治療輕/中度低血糖事件發(fā)生率（%）28.917.1格列苯脲+MET格列美脲?+MET一項隨機(jī)、雙盲、對照12周臨床試驗104例60歲以上新診療T2DM患者，隨機(jī)接收MET1000mg+格列美脲1-6mg或MET1000mg+格列齊特80-240mg治療與格列齊特+MET相比：p<0.01低血糖事件發(fā)生例數(shù)與格列苯脲+MET相比：p<0.05**立足療效兼顧安全亞莫利第34頁格列美脲較格列苯脲低血糖更少DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.;17(6):467-73.隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心研究納入577例既往接收磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳２型糖尿病患者隨機(jī)接收格列美脲或格列苯脲治療１年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲低血糖發(fā)生率較低在德國進(jìn)行一項為期4年前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大型3級醫(yī)院30768例2型糖尿病患者結(jié)果顯示，在長久治療中，格列美脲治療所致嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率低于格列苯脲癥狀性低血糖發(fā)生率

(％)(治療一個月)格列美脲1~16mg/天*(n=289)格列苯脲1.25~20mg/天(n=288)短期治療，格列美脲低血糖風(fēng)險僅為格列苯脲1/31.75.0P=0.0140123456長久治療，格列美脲低血糖風(fēng)險僅為格列苯脲1/7嚴(yán)重低血糖發(fā)生率(次/1000人年)(治療4年)0.865.60123456格列苯脲(n=1721)格列美脲(n=1768)立足療效兼顧安全亞莫利第35頁治療方案及檢驗結(jié)果

治療周FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)HbA1c(%)治療方案低血糖08.4