第五章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物演示文稿當(dāng)前第1頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)優(yōu)選第五章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物當(dāng)前第2頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)主要內(nèi)容

重點(diǎn)

難點(diǎn)硫酸阿托品、腎上腺素、鹽酸麻黃堿的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)；影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)代謝。

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點(diǎn)難點(diǎn)

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)

學(xué)以致用外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物當(dāng)前第3頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)主要內(nèi)容

第一節(jié)

第二節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點(diǎn)難點(diǎn)

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)

學(xué)以致用擬膽堿藥物抗膽堿藥物擬腎上腺素藥腎上腺素受體拮抗劑外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物當(dāng)前第4頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)主要內(nèi)容

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點(diǎn)難點(diǎn)

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)

學(xué)以致用

第一節(jié)

第二節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥物抗膽堿藥物擬腎上腺素藥腎上腺素受體拮抗劑外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物當(dāng)前第5頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)主要內(nèi)容

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點(diǎn)難點(diǎn)

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)

學(xué)以致用

第一節(jié)

第二節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥物抗膽堿藥物擬腎上腺素藥腎上腺素受體拮抗劑外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物當(dāng)前第6頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)主要內(nèi)容

單選題

多選題

問答題

學(xué)習(xí)要求

授課內(nèi)容

重點(diǎn)難點(diǎn)

拓展鏈接

學(xué)習(xí)小結(jié)

學(xué)以致用

案例分析外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物當(dāng)前第7頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)神經(jīng)系統(tǒng)的分類中樞神經(jīng)系統(tǒng)

外周神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)腎上腺能神經(jīng)遞質(zhì)解剖當(dāng)前第8頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)傳出神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)傳入神經(jīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥組胺H1受體拮抗劑當(dāng)前第9頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)思考題毒蘑菇為何有毒？豆類為何熟后再食用？有機(jī)磷殺蟲劑和沙林毒氣作用機(jī)制？當(dāng)前第10頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)膽堿的生理作用神經(jīng)遞質(zhì)交感神經(jīng)節(jié)前纖維副交感神經(jīng)節(jié)前節(jié)后纖維運(yùn)動神經(jīng)纖維乙酰膽堿第一節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物當(dāng)前第11頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)M受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上的膽堿受體，對毒蕈堿較為敏感，稱為毒蕈堿型膽堿受體（M受體）分為M1，M2，M3，M4，M5亞型N受體：位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的，對煙堿比較敏感的受體稱為煙堿型膽堿受體（N受體）分為N1，N2亞型毒蕈堿muscarine

煙堿nicotine一、擬膽堿藥當(dāng)前第12頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌當(dāng)前第13頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)臨床應(yīng)用M受體激動劑①手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；②降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；③緩解肌無力；治療阿爾茨海默癥及其他老年性癡呆；④大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛；具有N樣作用的擬膽堿藥還可緩解帕金森癥。（一）膽堿受體激動劑當(dāng)前第14頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)來源：蕓香科植物毛果蕓香葉子中分離出的一種生物堿別名：匹魯卡品結(jié)構(gòu)：叔胺類化合物但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式毛果蕓香堿

PilocarpineNitrate

毛果蕓香堿氯貝膽堿當(dāng)前第15頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)穩(wěn)定性：差向異構(gòu)化當(dāng)前第16頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)氯貝膽堿（BethanecholChloride）應(yīng)用：對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響——α-甲基的作用。氨基替代乙酰基的甲基，供電子效應(yīng)減緩水解。特點(diǎn)：S（+）＞R（-）當(dāng)前第17頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病

當(dāng)前第18頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)（二）乙酰膽堿酯酶抑制劑及膽堿酯酶復(fù)活劑膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。臨床：用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。當(dāng)前第19頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨臨床應(yīng)用：可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于治療重癥肌無力、術(shù)后腹氣漲，及尿潴留溴新斯的明（

NeostigmineBromide

）當(dāng)前第20頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成季銨堿陽離子部分芳香環(huán)部分氨基甲酸酯部分陰離子部分可以是Br-或CH3SO4-當(dāng)前第21頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)性質(zhì)（1）穩(wěn)定性：

性質(zhì)較穩(wěn)定，不易水解。但其與氫氧化鈉溶液共熱，酯鍵可水解產(chǎn)生間二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可進(jìn)一步水解成具有胺臭的二甲胺當(dāng)前第22頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)（2）鑒別：本品NaOH酚鈉鹽重氮苯磺酸偶氮化合物當(dāng)前第23頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)乙酰膽堿酯酶抑制劑當(dāng)前第24頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的機(jī)理乙酰膽堿酯酶催化亞基為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷，深達(dá)2nm，幾乎是酶分子的一半，近谷底部逐漸拓寬。AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：①酯解部位：含絲氨酸、組氨酸，能與ACh的羰基碳原子結(jié)合；②陰離子部位：至少含一個羧基，可能來自谷氨酸，能以靜電吸引ACh的季銨陽離子基團(tuán)；③疏水性區(qū)域：與酯解或季銨基團(tuán)結(jié)合部位連接或在其附近，由色氨酸或酪氨酸等芳香族氨基酸組成，在與芳香底物結(jié)合中起重要作用。近期研究顯示在酶活性中心部位，過去認(rèn)為靜電吸引底物中正電荷（氮）部分的帶6～9個負(fù)電荷的陰離子部位可能并不存在，因其僅有一個帶負(fù)電荷的Glu199殘基。ACh的季銨陽離子基團(tuán)可能通過與AChE峽谷的芳香氨基酸殘基Trp-84的電子發(fā)生相互作用而結(jié)合。當(dāng)前第25頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)乙酰膽堿酯酶的復(fù)活由Glu327、His440和Ser200構(gòu)成的催化三聯(lián)體負(fù)責(zé)底物乙酰膽堿的水解。首先His440的咪唑環(huán)上質(zhì)子與乙酰膽堿的酯羰基氧形成氫鍵而使后者發(fā)生部分質(zhì)子化，從而使具有部分正電荷的羰基碳受到Ser200的羥基的親核進(jìn)攻，形成過渡態(tài)。此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙酰化酶。AChE一旦處于?；癄顟B(tài)，就不能再與其它乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的。乙?；缚裳杆俳?jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對開發(fā)抗膽堿酯酶藥有重要意義。當(dāng)前第26頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑當(dāng)前第27頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)不可逆性膽堿酯酶抑制劑基解毒劑一些有機(jī)磷酸酯類衍生物是有效的AChE抑制劑，這是利用磷酸酯對水解極為穩(wěn)定的性質(zhì)設(shè)計的。它們的作用機(jī)理與氨基甲酸酯類可逆性酶抑制劑相同，但是生成的磷?；傅乃馑俾史浅Ｂ?，以致很難經(jīng)水解重新釋放出活性的AChE，所以稱為不可（難）逆性AChE抑制劑。其結(jié)果導(dǎo)致ACh在體內(nèi)堆積，發(fā)生一系列中毒癥狀，需及時用膽堿酯酶復(fù)活藥救治。磷?；阴Ｄ憠A酯酶難水解的原因是它可以發(fā)生一種稱為“老化”（Aging）的過程，即磷?；傅牧姿狨ユI水解開裂，生成磷酸酯陰離子，使磷原子親電性減小，比原來的磷酰化酶更難發(fā)生進(jìn)一步水解，因此，老化的磷?；覆荒鼙荒憠A酯酶復(fù)活藥通過對酶的親核性進(jìn)攻，重新釋放出活性的AChE。所以當(dāng)發(fā)生中毒時，應(yīng)立即及時用解毒藥（膽堿酯酶復(fù)活藥）救治，否則在數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)一旦磷?；赴l(fā)生老化，再用解毒藥也難恢復(fù)酶活性。當(dāng)前第28頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑

膽堿酯酶復(fù)活劑（Cholinesterasereactivator）解磷定（Pralidoxime）是為數(shù)不多的應(yīng)用化學(xué)作用原理設(shè)計新藥并取得成功的實(shí)例之一。磷酸酯類不可逆膽堿酯酶抑制劑中毒，是由于磷?；杆馑俣确浅Ｂ?，比羧酸酯類要慢得多，因此，需要比水更強(qiáng)的親核性試劑水解磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。羥胺是強(qiáng)的親核性化合物，能顯著提高磷酰化酶的水解速率，但羥胺有一定的毒性，它的類似物可能減小毒性。理想的解毒劑應(yīng)該對AChE有高的選擇性和結(jié)合能力，并在結(jié)構(gòu)中帶有羥胺類似的親核基團(tuán)，此基團(tuán)的位置應(yīng)與酶中磷酰化絲氨酸殘基位置接近。Wilson等設(shè)計吡啶甲醛肟季銨鹽，設(shè)想分子中季銨正離子可以增加對磷?；戈庪x子部位的親和性，分子中的肟基中親核性的氧原子與磷?；傅牧自犹幱谶m宜的距離，通過親核性反應(yīng)斷裂絲氨酸氧原子與磷原子間的酯鍵，重新釋放出活性的乙酰膽堿酯酶。吡啶甲醛肟有三種異構(gòu)體，其中2–吡啶甲醛肟季銨鹽最有效。當(dāng)前第29頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑碘解磷定（氯解磷定）NCH3NOHCl使用時避免與堿性藥物合用否則會形成劇毒氫氰酸當(dāng)前第30頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)二、抗膽堿藥1.M膽堿受體阻斷劑： 莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿， 丁溴東莨菪堿 合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗 外周：去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨當(dāng)前第31頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)（一）M受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（擴(kuò)瞳），加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。分類：天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑當(dāng)前第32頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)1.茄科生物堿類顛茄曼陀羅莨菪阿托品[(+)莨菪堿]（-）東莨菪堿（天仙子堿）茄科植物分離

屬于二環(huán)氨基醇結(jié)構(gòu)的莨菪醇的不同有機(jī)酸所形成的酯阿托品東莨菪堿當(dāng)前第33頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品東莨菪堿樟柳堿

山莨菪堿當(dāng)前第34頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的抑制作用對中樞作用的活性順序(與氧橋和羥基有關(guān)):氧橋，使分子親脂性增加，中樞作用加強(qiáng)羥基，使分子極性增加，中樞作用減弱東莨菪堿（有氧橋）樟柳堿（有氧橋有羥基）阿托品（無氧橋無羥基)山莨菪堿（無氧橋,僅有羥基）鎮(zhèn)靜藥僅有興奮呼吸中樞的作用中樞作用最弱>>>當(dāng)前第35頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)硫酸阿托品（AtropineSulfate

）臨床應(yīng)用：治療各種內(nèi)臟絞痛，麻醉前給藥，盜汗，心動過緩及多種感染，中毒性休克。用于眼科治療睫狀肌炎癥及散瞳，還用于有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶藥中毒的解救。當(dāng)前第36頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)托品酸的立體化學(xué)天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8—50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的

外消旋體

托品酸當(dāng)前第37頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)莨菪醇

消旋莨菪酸pH3.5～4.0最穩(wěn)定故制備硫酸阿托品注射液時通常以鹽酸液(0.1mol/L)調(diào)節(jié)溶液pH,并加入1%氯化鈉作穩(wěn)定劑溫度升高也促進(jìn)水解,滅菌采用流通蒸汽100℃,30min①穩(wěn)定性酯鍵：水解當(dāng)前第38頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)②堿性叔胺氮原子具有較強(qiáng)的堿性,可與酸形成穩(wěn)定的鹽，臨床上用其硫酸鹽③旋光性有3個手性碳原子但是由于經(jīng)一氮橋相連,引起分子內(nèi)消旋,所以無旋光性，為外消旋體***當(dāng)前第39頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)④鑒別反應(yīng)：Vitali反應(yīng)阿托品山莨菪堿東莨菪堿莨菪酸當(dāng)前第40頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)⑤氧化反應(yīng)阿托品與硫酸及重鉻酸鉀加熱時,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，發(fā)出苦杏仁味。⑥沉淀反應(yīng)阿托品能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)。苦杏仁味當(dāng)前第41頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能

合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式阿托品2.合成的M膽堿受體拮抗劑

當(dāng)前第42頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)溴丙胺太林（

PropanthelineBromide

）

作用不易透過血腦屏障，中樞副作用小較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對胃腸道平滑肌有選擇性又名：普魯本辛結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：季銨化合物結(jié)構(gòu)上與乙酰膽堿的聯(lián)系？當(dāng)前第43頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)酯鍵：水解臨床：用于胃腸道痙攣、胃及十二指腸潰瘍的治療

呫噸酸：遇硫酸顯亮黃或橙黃色當(dāng)前第44頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)M1、M4受體亞型選擇性拮抗劑

胃及十二指腸潰瘍慢性阻塞性支氣管炎

其他藥物哌侖西平替侖西平奧騰折帕

喜巴辛

M2受體選擇性拮抗劑

竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯當(dāng)前第45頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)M3受體選擇性拮抗劑

治療尿頻、尿失禁索利那新

達(dá)非那新咪達(dá)那新當(dāng)前第46頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)N1受體拮抗劑：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代(二）N受體拮抗劑N2受體拮抗劑：神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥分為：去極化型：氯琥珀膽堿非去極化型：苯磺阿曲庫銨當(dāng)前第47頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)苯磺阿曲庫銨（AtracuriumBesylate）

對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物雙季胺結(jié)構(gòu)4手性碳，異構(gòu)體混合物當(dāng)前第48頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)⑴主要代謝方式a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)當(dāng)前第49頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)（2）穩(wěn)定性苯磺阿曲庫銨避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了蓄積中毒問題苯磺阿曲庫銨的非去極化型肌松作用強(qiáng)，起效快（1～2min），維持時間短（約0.5h），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，比較安全Hofmann消除和酯水解均被堿催化，而酯水解也被酸催化，因此pH3.5時最穩(wěn)定。溫度低時反應(yīng)速度降低制備注射液時應(yīng)控制pH＝3.5并在2－8℃貯存（3）臨床用途50當(dāng)前第50頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類拓展鏈接當(dāng)前第51頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)當(dāng)前第52頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)當(dāng)前第53頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙?；?/p>

廣義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶

當(dāng)前第54頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基抗膽堿“五原子規(guī)則”：即在季銨氮和乙?；┒藲渲g，以不超過五個原子的距離（H－C－C－O－C－C－N）易于水解－增加位阻，活性增加氨甲?；?，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低當(dāng)前第55頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)N受體5個亞基及跨膜結(jié)構(gòu)當(dāng)前第56頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

當(dāng)前第57頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)M-R激動劑開發(fā)前景AD(Alzheimerdisease)阿爾茨海默病認(rèn)知障礙疾病老年性癡呆:大腦膽堿能神經(jīng)元變性→中樞乙酰膽堿釋放減少→M1受體刺激不足→認(rèn)知減退選擇性中樞擬膽堿藥是較有前途的藥物之一

當(dāng)前第58頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)阿爾茨海默病阿爾茨海默病(AD),亦即老年性癡呆是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙β淀粉樣蛋白(Aβ)肽的生成和蓄積是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)當(dāng)前第59頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林多奈哌齊卡巴拉汀

肝毒性較大當(dāng)前第60頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)

阿爾茨海默?。ˋD）藥物的研發(fā)現(xiàn)狀：他克林，1993年美國FDA批準(zhǔn)的第一個藥物；多萘培齊，1997年，第二個臨床藥物；雷沃斯的明，1997年瑞士上市；加蘭他敏，2000年在英國上市；美曲磷脂，正在申報，每周服藥一次，轉(zhuǎn)化為DDVP（敵敵畏）發(fā)揮作用。當(dāng)前第61頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)毒扁豆是非洲西部產(chǎn)的一種豆料植物，一年生草本植物，莖蔓生，小葉披針形，花白色或紫色，莢果長橢圓形，扁平，微彎。種子白色或紫黑色。嫩莢是普通蔬菜，種子可入藥毒扁豆堿1864年J.約布斯特和O.黑塞從毒扁豆中獲得毒扁豆堿中文別名：毒扁豆堿、水楊酸毒扁豆堿、依色林、卡拉巴豆堿。毒扁豆與毒扁豆堿當(dāng)前第62頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)學(xué)習(xí)小結(jié)擬膽堿藥物抗膽堿藥物影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物硝酸毛果蕓香堿結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)穩(wěn)定性應(yīng)用特點(diǎn)溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點(diǎn)穩(wěn)定性應(yīng)用特點(diǎn)山莨菪堿東莨宕堿苯海索溴丙胺太林結(jié)構(gòu)特點(diǎn)應(yīng)用特點(diǎn)氯化琥珀膽堿阿曲庫銨結(jié)構(gòu)特點(diǎn)應(yīng)用特點(diǎn)乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿受體激動劑M受體拮抗劑N受體拮抗劑硫酸阿托品結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)性質(zhì)：水解維他立反應(yīng)沉淀反應(yīng)應(yīng)用特點(diǎn)當(dāng)前第63頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)1895Oliver證明腎上腺提取物有升壓作用1899Abel,Stolz將活性成分命名為腎上腺素，并合成成功第二節(jié)影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物當(dāng)前第64頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)腎上腺素能受體可分為：α受體β受體α1α2心臟效應(yīng)細(xì)胞血管平滑肌擴(kuò)瞳肌毛發(fā)運(yùn)動平滑肌激動劑升壓抗休克拮抗劑降壓改善微循環(huán)突觸前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪細(xì)胞降血壓β1心臟、腎臟、腦干強(qiáng)心和抗休克心率失常高血壓，心絞痛β2子宮肌、氣管胃腸道、血管璧平喘和改善微循環(huán)，可抑制組胺和慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放，防止早產(chǎn)β3脂肪組織激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病當(dāng)前第65頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)

R1R2R3R4R5

-OH-OH-OH-H-CH3

腎上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲腎上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2

異丙腎上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黃堿

β-苯乙胺衍生物

一、擬腎上腺素藥物當(dāng)前第66頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)按作用的受體分類：α腎上腺素能激動劑β腎上腺素能激動劑

α、β腎上腺素能激動劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：苯乙胺類 苯異丙胺類分類當(dāng)前第67頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)穩(wěn)定性⑴易被氧化：兒茶酚結(jié)構(gòu)，自動氧化而變色（從紅色逐漸變?yōu)樽厣木酆衔铮?/p>

影響因素：pH升高、光照、溫度升高、微量金屬離子、空氣、氧化劑pH3.0－4.0時較穩(wěn)定應(yīng)避光、密閉、陰涼處保存

（2）異構(gòu)化：含有一個手性碳原子的藥物，室溫放置或加熱時，會發(fā)生左旋體轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚w的消旋化現(xiàn)象，效價降低。pH<4時，消旋化速度較快。*當(dāng)前第68頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)體內(nèi)代謝

單胺氧化酶（MAO）催化氧化脫氨

兒茶酚—O—甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）催化3位酚羥基的甲基化

當(dāng)前第69頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)以兩個碳原子長度為最佳，碳鏈延長或縮短，作用強(qiáng)度下降α碳上有一個甲基，外周作用減弱，而中樞興奮作用增強(qiáng)，作用時間延長N上取代基對α和β受體效應(yīng)的強(qiáng)弱有顯著影響，取代基由甲基到叔丁基，

α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)增強(qiáng)，且對β2受體的選擇性提高β碳上通常有羥基，其絕對構(gòu)型以R構(gòu)型為活性體β－苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)上酚羥基使作用增強(qiáng)尤以3，4－位羥基最明顯以其他環(huán)狀結(jié)構(gòu)代替苯環(huán)，外周作用仍保留但中樞興奮作用降低苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第70頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)腎上腺素

adrenaline化學(xué)名：(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羥基乙基］-1，2-苯二酚β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對活性有顯著影響R構(gòu)型是S構(gòu)型的12倍結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯乙胺類、兒茶酚*當(dāng)前第71頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)合成當(dāng)前第72頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)性質(zhì)分子中的酚羥基顯弱酸性，溶于氫氧化鈉溶液，但不溶碳酸鈉及氨溶液；側(cè)鏈的脂肪族仲胺結(jié)構(gòu)顯弱堿性，臨床上使用其鹽酸鹽

①酸堿兩性②還原性當(dāng)前第73頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)注射液pH2.5～5.0加金屬離子配合劑（EDTA-2Na）加抗氧劑焦亞硫酸鈉注射用水經(jīng)惰性氣體二氧化碳或氮?dú)怙柡桶碴硟?nèi)同時充入惰性氣體二氧化碳或氮?dú)?00℃流通蒸氣滅菌15分鐘并且遮光，減壓嚴(yán)封，置陰涼處存放

注意當(dāng)前第74頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)③消旋化：水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化消旋化影響因素速度與pH有關(guān)在pH4以下，速度較快消旋后活性降低，左旋體比右旋體強(qiáng)12倍藥典控制旋光度當(dāng)前第75頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)臨床應(yīng)用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用腎上腺素可以興奮α和β-體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救制止鼻黏膜和牙齦出血當(dāng)前第76頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)麻黃堿

Ephedrine化學(xué)名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙胺-1-醇鹽酸鹽又名：麻黃素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：**活性最強(qiáng)

2個手性中心4個異構(gòu)體復(fù)方感冒藥成分之一當(dāng)前第77頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)作用特點(diǎn)：活性較低作用時間長、可口服中樞興奮作用強(qiáng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

苯環(huán)上無酚羥基

α－碳上有甲基取代？腎上腺素當(dāng)前第78頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)從麻黃中分離提取得到；對α-和β-受體都有激動作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進(jìn)入CNS，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻塞及低血壓等。臨床應(yīng)用當(dāng)前第79頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)麻黃素特殊管理當(dāng)前第80頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)去甲腎上腺素

Norepinephrine作用于α-受體，對β-受體作用很弱；強(qiáng)烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。腎上腺素當(dāng)前第81頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)作用于β(β1,β2）受體，擴(kuò)張支氣管，加快心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會產(chǎn)生心臟興奮的副作用。異丙腎上腺素

Isoproterenol當(dāng)前第82頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)多巴胺

Dopamine體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于α-和β-受體，對心臟的β1-受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。當(dāng)前第83頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)沙丁胺醇

Salbutamol選擇性β2受體激動劑。對心臟β1受體激動作用弱?？诜行?，作用時間較長。臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。當(dāng)前第84頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)N-取代基對α，β受體的選擇性有顯著影響，若無取代基主要是α受體樣作用，取代基逐漸增大，β受體效應(yīng)變強(qiáng)。β2起平喘作用，β1有心臟毒性。不同的取代基對β受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對β2受體有作用，而異丙基對一般的β受體都有作用，如異丙腎上腺素。沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中的叔丁氨基對其作用的選擇性至關(guān)重要。

取代基逐漸增大↑，α受體效應(yīng)減弱↓，β受體效應(yīng)則增強(qiáng)↑

當(dāng)前第85頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)其他β2-受體激動劑福莫特羅克倫特羅特布他林瘦肉精？當(dāng)前第86頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)

二、腎上腺素受體拮抗劑

（一）α受體拮抗劑非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明妥拉唑啉酚芐明當(dāng)前第87頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時不引起反射性心動過速選擇性1-受體拮抗劑多沙唑嗪哌唑嗪特拉唑嗪當(dāng)前第88頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)

（二）β受體拮抗劑①非選擇性β受體拮抗劑，如普萘洛爾

②選擇性β1受體拮抗劑，如阿替洛爾③非典型的β受體拮抗劑，兼有α1和β受體拮抗作用如拉貝洛爾

按受體選擇性分為

按化學(xué)結(jié)構(gòu)芳基乙醇胺類芳氧丙醇胺類大多數(shù)β受體拮抗劑為芳氧丙醇胺當(dāng)前第89頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)1.非選擇性β-受體拮抗劑

對β1、β2-受體無選擇性在治療心血管疾病時（心律失常，緩解心絞痛，降低血壓等）同時阻斷β2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用

芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)當(dāng)前第90頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)普萘洛爾噻嗎洛爾美替洛爾非選擇性β-受體拮抗劑當(dāng)前第91頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)鹽酸普萘洛爾Propranololhydrochloride

化學(xué)名：1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽又名：心得安、萘心安穩(wěn)定性：在堿性條件下較穩(wěn)定，在稀酸中易分解，遇光易變質(zhì)臨床應(yīng)用：用于心絞痛、竇性心動過速、心房撲動及顫動等室上性心動過速，也可用于早搏和高血壓的治療等哮喘病人慎用

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C*S構(gòu)型左旋體活性強(qiáng),藥用品為其外消旋體*諾貝爾獎？當(dāng)前第92頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)2.選擇性β1-受體拮抗劑美托洛爾阿替洛爾比索洛爾苯環(huán)4位取代，N上異丙基3.非典型β-受體拮抗劑拉貝洛爾當(dāng)前第93頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)β-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子中都有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)芳香環(huán)側(cè)鏈為乙醇胺或丙醇胺N原子上有較大體積的取代基，多數(shù)為異丙基或叔丁基當(dāng)前第94頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)β-受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第95頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)光學(xué)異構(gòu)體與受體結(jié)合R構(gòu)型腎上腺素為左旋體，活性是比右旋體的12倍，消旋體活性為左旋體的1/2。拓展鏈接當(dāng)前第96頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)腎上腺素生物合成

（內(nèi)源性的活性物質(zhì)）當(dāng)前第97頁\共有102頁\編于星期三\10點(diǎn)鹽酸偽麻黃堿

(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽(+)Pseodoepherine(1S,2S)沒有直接作